Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "Ингибиторы ДПП-4 и риски при СД 2 типа"

Автор: Фадеев В.В. – доктор мед. наук, заведующий кафедрой и директор клиники эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Семейная медицина/Терапия, Эндокринология

Просмотров: 1 667

Дата проведения: с 25.06.2015 по 25.06.2016


trajentaИнгибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) – чрезвычайно перспективный, активно развивающийся класс сахароснижающих препаратов. Первый препарат этой группы вошел в клиническую практику лечения сахарного диабета 2 типа в 2006 году. ДПП-4 – мембранная сериновая протеаза (трансмембранный гликопротеин), расположенная на поверхности большинства клеток (обнаруживается в высоких концентрациях в костном мозге, кишечнике, почках, печени, поджелудочной железе, плаценте, тимусе, селезенке, эпителиальных клетках, эндотелии сосудов, лимфоидных и миелоидных клетках), чье плейотропное действие может быть ассоциировано с иммунной регуляцией, апоптозом клеток и сигнальной трансдукцией [29]. Преобладающим и клинически применимым эффектом ДПП-4 является деградация эндогенного глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). За счет прерывания этого эффекта, ингибиторы ДПП-4 повышают секрецию инсулина глюкозо-зависимым образом [47]. Первый в свой группе ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, был одобрен для клинического использования в 2006 году в США (FDA) и в 2007 году в Европе (EMA) в дозе 100 мг один раз в сутки; за ним последовали вилдаглиптин 50 мг 2 раза в сутки (во многих странах с 2007 г), саксаглиптин (в 2009 г) и линаглиптин (в 2011 г), оба в дозе 5 мг один раз в сутки, а затем, наконец, алоглиптин (в 2010 г только в Японии, с 2013 г – по всему миру). Эффективность в отношении гликемического контроля и нейтральное влияние на массу тела ингибиторов ДПП-4 была неоднократно отмечена в систематических обзорах по сравнению как с плацебо, так и с другими сахароснижающими препаратами [23; 3; 14; 36]. Тем не менее, данные об их долгосрочной безопасности остаются неубедительными, а опыт постмаркетингового применения вызывает обеспокоенность в отношении ряда неблагоприятных событий, в том числе панкреатита и реакций гиперчувствительности. Ниже представлены данные, касающиеся профиля безопасности пяти имеющихся на рынке ингибиторов ДПП-4.

Гипогликемия

Ингибиторы ДПП-4 улучшают секрецию инсулина глюкозо-зависимым способом, таким образом, предотвращая гипогликемии, при использовании в качестве монотерапии или в комбинации с сахароснижающими средствами, которые не повышают риск гипогликемии [47]. Риск возникновения гипогликемий был сходен с таковым для плацебо при монотерапии, а также в комбинированной терапии с метформином или тиазолидиндионами [27; 30]. Тем не менее, частота гипогликемий повышалась у пациентов, получавших инсулинотерапию или препараты сильфонилмочевины, при добавлении к схеме ситаглиптина, саксаглиптина и линаглиптина [6; 30; 61]. Следует отметить, что риск гипогликемических состояний был сходен с плацебо у пациентов, получавших вилдаглиптин [30; 44] или алоглиптин [13], даже при условии предшествующей терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины. В целом, применение ингибиторов ДПП-4 не ассоциировано с более высоким риском гипогликемий по сравнению с монотерапией метформином или с пиоглитазоном в качестве терапии второй линии [36]. При непосредственном сравнении гипогликемической риск для вилдаглиптина был ниже, чем у препаратов сульфонилмочевины [относительный риск (ОР) 0,25; 95% доверительный интервал (ДИ) 0.10-0.64], и сходен с таковым у метформина, тиазолидиндионов и ингибиторов α-глюкозидазы [11].

djentaduetoПри добавлении линаглиптина к схеме терапии «метформин производное сульфонилмочевины» значительно возрастает риск гипогликемии в сравнении с плацебо (ОШ=1,64, 95% ДИ 1,14 – 2,38, р=0,0083)[47], однако меньше пациентов сообщало о гипогликемиях при сравнении линаглиптина с глимепиридом в качестве дополнительной терапии к метформину в течение 104-недельного периода (7,5% против 36,1 %, р<0,001)[25]. Частота гипогликемических эпизодов на фоне терапии линаглиптином у пациентов, не получавших производные сульфонилмочевины, была менее 1%, в том числе и у склонных к гипогликемии пациентов (пожилого возраста, страдающих ожирением и нарушением функции почек)[60].

 

Инфекции

Роль ДПП-4 в иммунных функциях [49], клеточном росте и апоптозе [59] вызывает обеспокоенность в связи с возможным риском инфекций. Ранние мета-анализы предполагали повышенный риск всех видов инфекций у пациентов, получавших ситаглиптин [1; 50], но не у тех, кто принимал вилдаглиптин [44; 50]. Тем не менее, в более поздних анализах ситаглиптин не был ассоциирован с инфекциями верхних дыхательных путей или мочевыводящих путей [27; 30]. Точно так же, частота инфекций верхних дыхательных или мочевых путей была сходной с плацебо у пациентов, получавших вилдаглиптин [30; 37], саксаглиптин [27], линаглиптин [54] или алоглиптин [4]. Что касается назофарингита, минимально повышенный риск был отмечен для ситаглиптина (ОР 1,35; 95% ДИ 1.03-1.77) [30], а также небольшое недостоверное повышение было зафиксировано у пациентов, получавших линаглиптин, при сравнении с теми, кто получал плацебо [30; 54]. Назофарингит был описан у 257 и 89 пациентов, рандомизированных для приема алоглиптина 25 мг (n = 5902) и плацебо (n = 2926) соответственно [13].

 

Желудочно-кишечные нежелательные явления

Прием ситаглиптина не был ассоциирован с повышенным риском диареи, тошноты или рвоты [64]. Аналогичным образом не наблюдалось роста частоты желудочно-кишечных расстройств у пациентов, получавших вилдаглиптин [11; 44] или линаглиптин. При сравнении с другими сахароснижающими препаратами желудочно-кишечные побочные эффекты чаще встречались у пациентов, получающих метформин или агонист ГПП-1, чем ингибиторы ДПП-4 [35].

 

Гиперчувствительность и кожные реакции

djentadueto1000Есть сообщения о том, что вилдаглиптин и саксаглиптин, но не другие ингибиторы ДПП-4, ассоциированы с нежелательным токсическим поражением кожи у обезьян. Тем не менее, эта находка может оказаться специфичной для обезьян, поскольку этот побочный эффект не наблюдался у других видов животных в преклинических испытаниях. Также важно, что нет сообщений о поражении кожи в клинических исследованиях для всех ингибиторов ДПП-4 [14]. Постмаркетинговые случаи реакций гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек, описаны в инструкции по применению большинства ингибиторов ДПП-4.

Применение вилдаглиптина было ассоциировано с повышенной частотой развития отека Квинке (n=14/2754) среди пациентов, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) по сравнению с контрольной группой (n=1/1819) (отношение шансов (ОШ) 4,57; 95% ДИ 1.57-13.28) [7]. Неясно, является ли это осложнение специфичным для вилдаглиптина или оно также характерно и для других ингибиторов ДПП-4. Вполне вероятно, что двойное ингибирование ферментов ДПП-4 и АПФ может удлинять период полураспада брадикинина и субстанции Р в большей степени нежели использование только ингибитора АПФ [10]. В исследованиях на животных брадикинин и субстанция Р вызывали отек трахеи путем увеличения сосудистой проницаемости [18].

В обобщенном анализе 3749 пациентов наблюдалась более высокая частота кожных и подкожных нарушений в группе линаглиптина (4%) по сравнению с группой плацебо (2,6%), в то время как шелушение кожи и эксфолиативный дерматит были зарегистрированы у пяти и одного пациента, получавшего линаглиптин, соответственно. Тем не менее, в обобщенном анализе около 10200 пациентов частота развития отека Квинке не отличалась между ситаглиптином и плацебо, а также другими противодиабетическими препаратами [64].

Гиперчувствительность или кожные реакции были сходными для саксаглиптина и плацебо у примерно 16500 пациентов со средним сроком наблюдения 2,1 года [56]. Аналогичным образом, в долгосрочном рандомизированном контролируемом исследовании частота развития отека Квинке была низкой и существенно не отличалась между алоглиптином и плацебо [62]. Постмаркетинговая безопасность саксаглиптина изучалась в серии продолжающихся ретроспективных когортных исследований, которые, как ожидается, предоставят важную информацию о возможных связанных с препаратом нежелательных явлениях, в том числе реакциях гиперчувствительности [38]. Кроме того, Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) запросил исследование фармаконадзора для контроля за случаями тяжелых реакций гиперчувствительности, связанных с алоглиптином.

 

Панкреатит

Сообщения о нежелательных явлениях, связанных с поджелудочной железой, после введения ингибиторов ДПП-4 в клиническую практику привели к росту опасений в отношении их возможной связи с развитием панкреатита. Постмаркетинговые случаи острого панкреатита, включая фатальный геморрагический или некротический панкреатиты, были отмечены у пациентов, получающих ситаглиптин [41], вилдаглиптин [28; 36; 45; 52], и саксаглиптин [6]. При анализе данных, полученных из системы отчётов о нежелательных явлениях Комитета по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (FAERS, ранее AERS) и охватывающих период с первого квартала 2004 по третий квартал 2009 г, применение ситаглиптина увеличивало отношение рисков (ОР) развития панкреатита более чем в шесть раз по сравнению с другими методами лечения (6,74; 95% ДИ 4.61-10.0) [17]. Кроме того, в исследовании случай-контроль было высказано предположение об ассоциации ситаглиптина с повышением риска госпитализации по поводу острого панкреатита [57]. Тем не менее, эти данные следует интерпретировать с осторожностью в свете результатов, полученных в рандомизированных контролируемых исследованиях, которые не подтвердили связь ситаглиптина с острым панкреатитом (n=1 событие на 4709 пациенто-лет воздействия) по сравнению с группой контроля (n=4/3942) [21]. Более того, ретроспективный анализ наблюдений, полученных из крупных баз данных, не продемонстрировал роста заболеваемости острым панкреатитом у пациентов, принимавших ситаглиптин, по сравнению с теми, кто получал другие сахароснижающие препараты [15; 26]. Также при обобщенном анализе частота нежелательных явлений, связанных с панкреатитом, не различалась между пациентами, получавшими вилдаглиптин и группой контроля (ОР 0,70; 95 % ДИ 0,26–1,88) [37], в то время как частота развития острого и хронического панкреатитов была сходной между пациентами, принимавшими алоглиптин и плацебо в 18-недельном рандомизированном контролируемом исследовании [62].

Применение линаглиптина было связано с увеличением числа случаев панкреатита по сравнению с плацебо [40]. В программах клинических исследований линаглиптина у 8 из 4687 участников (4311 пациенто-лет воздействия), получавших линаглиптин, сообщалось о развитии панкреатита во время лечения по сравнению с отсутствием таких событий у 1183 участников (433 пациенто-лет воздействия), получавших плацебо. Кроме того, 3 случая панкреатита были зарегистрированы после приема последней дозы линаглиптина). На основании данных, представленных производителем, суммарно было зарегистрировано 15,2 случаев панкреатита на 10000 пациенто-лет воздействия при терапии линаглиптином в отличие от 3,7 случаев на 10000 пациенто-лет воздействия в случае пациентов, получавших плацебо или активный препарат сравнения [60]. Кроме того, сообщалось о развитии панкреатита у 11 из 5902 пациентов, принимавших алоглиптин 25 мг и у 5 из 5183 пациентов в контрольной группе во время клинических исследований препаратов [13].

Механизм, по которому ингибиторы ДПП-4 могут способствовать развитию панкреатита, а также временные рамки, в которых это редкое нежелательное явление может развиваться, остаются неизвестными. Сложность анализа взаимосвязи применения ингибиторов ДПП-4 и развития панкреатита заключается в наличии прочих факторов риска воз­никновения данной патологии, вклю­чающих гиперхолестеринемию, гипер­триглицеридемию, ожирение и соб­ственно СД. Сходно с данными, полученными для других ингибиторов ДПП-4, это нежелательное явление является достаточно редким, однако пациенты и врачи должны быть осведомлены о потенциальных рисках развития острого панкреатита, кроме того, пациенты должны быть проинформированы относительно признаков и симптомов (например, постоянная тошнота и рвота, боль в животе). В сентябре 2012 года Агентство по регулированию лекарственных препаратов и продукции в сфере здравоохранения (MHRA) Великобритании рекомендовало медицинским работникам информировать пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4 о симптомах острого панкреатита [40]. В марте 2013 г и Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США, и Европейское агентство лекарственных средств вновь высказали опасения в связи с выводами независимой академической группы, предположившей повышенный риск не только панкреатита, но и предраковых изменений клеток поджелудочной железы у семи пациентов, получавших лечение ситаглиптином, и у одного, получавшего аналог ГПП-1 эксенатид [9]. Тем не менее, следует отметить, что эти результаты были основаны на малом числе образцов ткани поджелудочной железы, полученных от доноров органов с и без сахарного диабета 2 типа (n=20 и n=14, соответственно), которые умерли из-за причин, не связанных с диабетом. Возможность сделать значимые выводы из этого исследования также уменьшается в силу ряда методологических ограничений, преимущественно несогласованности случаев контролю и использования недостаточно валидизированных реагентов [16; 19; 34]. Таким образом, медицинским работникам рекомендовано продолжать следовать инструкции по применению ингибиторов ДПП-4, однако Комитет по применению лекарственных препаратов у человека рассматривает вопрос о пересмотре формулировок относительно панкреатита в информации о препарате для всей группы инкретиновых лекарственных средств.

 

Сердечно-сосудистая безопасность

Влияние противодиабетических средств на сердечно-сосудистые исходы оставалось неизвестным в течение последних четырех десятилетий [39]. В связи с этим в 2008 году FDA выпустило руководство, призывающее к оценке сердечно-сосудистой безопасности у всех новых сахароснижающих препаратов. Ингибиторы ДПП-4 в целом не оказывают серьезного негативного воздействия на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Заслуживают внимания опубликованные недавно сообщения о благоприятном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы гормона обнаружены в миокарде. У животных под действием ГПП-1 отмечается улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшается зона экспериментально индуцированной ишемии. Внутривенное введение гормона у больных СД 2 типа приводит к нормализации эндотелиальной функции; у больных с инфарктом миокарда – к восстановлению функции левого желудочка, сокращению периода госпитализации и внутрибольничной смертности. Доклинические данные указывают на потенциальное кардиопротекторное влияние ингибиторов ДПП-4 за счет повышения концентрации не только ГПП-1, но также и других вазоактивных пептидов [53].

Тем не менее, данные исследований, изучавших сердечно-сосудистую безопасность, говорят о том, что ингибиторы ДПП-4 не уменьшают и не увеличивают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у пациентов с сахарным диабетом 2 типа [56; 62].

В исследовании, посвященном сердечно-сосудистой безопасности, с участием около 5400 пациентов, недавно перенесших острый коронарный синдром, частота развития основных сердечно-сосудистых событий (основные неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения, включая смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) была сходной между алоглиптином и плацебо [62]. Кроме того, в плацебо-контролируемых исследованиях, посвященных сердечно-сосудистой безопасности, с участием примерно 16500 пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска в течение периода наблюдения, составлявшего в среднем 2,1 года, саксаглиптин не влиял на частоту случаев ишемии; тем не менее, его использование было связано с учащением случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности [56]. Эти результаты требуют дальнейшего изучения и подтверждения. В настоящее время проводятся долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования для ситаглиптина [5] и линаглиптина [51], которые позволят обеспечить убедительные доказательства относительно их сердечно-сосудистой безопасности.

Существуют также дополнительные данные, основанные на ретроспективных когортных исследованиях или обобщенных анализах рандомизированных контролируемых исследований, касающихся влияния отдельных препаратов на сердечно-сосудистые исходы. Применение ситаглиптина не было связано с повышенным риском госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых причин или смерти по сравнению с другими сахароснижающими препаратами в ретроспективном популяционном когортном исследовании с участием 72740 пациентов с первично назначенной терапией при сахарном диабете 2 типа [22]. Сердечно-сосудистая безопасность ситаглиптина также была оценена при ретроспективном анализе с использованием объединенной популяции 14611 пациентов, включенных в 25 исследований до декабря 2011 года [20]. Для основных сердечно-сосудистых исходов скорректированная по длительности воздействия частота на 100 пациенто-лет была сходной в группе терапии ситаглиптином и контрольной группе (скорректированный коэффициент частоты развития 0,83; 95% ДИ 0.53-1.30). При анализе подгрупп в плацебо-контролируемых исследованиях были получены аналогичные результаты (1.01; 95% ДИ 0.55-1.86). Точно так же, частота смерти от сердечно-сосудистых причин не различалась между пациентами, получавшими ситаглиптин и контрольной группой (0,95; 95% ДИ 0.40-2.30).

Аналогичные результаты были получены для вилдаглиптина на основе мета-анализа 25 исследований, проведенных производителем [55]. Объединенный риск для острого коронарного синдрома, транзиторной ишемической атаки, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин был сходным между вилдаглиптином (n = 6116) и всеми препаратами сравнения (n = 6061) (ОР 0,84; 95% ДИ 0.62-1.14). Результаты были соответствующими и при проведении анализа отдельно для каждого из компонентов комбинированной конечной точки, а также в анализе подгрупп, включавшем только пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

В обобщенном анализе восьми исследований частота объединенного сердечно-сосудистого события (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) была ниже у пациентов, рандомизированных в группу саксаглиптина (n = 3356), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо или активный препарат сравнения (n = 1251) [отношение рисков (ОР) 0,44; 95% ДИ 0.2-0.82) [24].

Сердечно-сосудистая безопасность алоглиптина была оценена в обобщенном анализе примерно 6000 пациентов, рандомизированных в группы алоглиптина, плацебо или активного препарата сравнения [63]. Суммарно было зарегистрировано 13 и 10 основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне алоглиптина (2023 пациенто-лет) и препарата контроля (966 пациенто-лет) соответственно, указывая на сходный сердечно-сосудистый риск (ОР 0,63; 95% ДИ 0.0-1.41). Точно так же, не было выявлено никакой разницы во возникновении других сердечно-сосудистых событий, включая стенокардию, аритмии и сердечную недостаточность, между алогплиптином и препаратами сравнения [63].

При анализе данных III фазы клинических исследований линаглиптина были оценены сердечно-сосудистые риски терапии у пациентов с СД 2 типа (n=5239) [33]. Анализ сердечно-сосудистой безопасности (влияние линаглиптина в отношении сердечно-сосудистой смерти, нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда и госпитализации по поводу нестабильной стенокардии как первичных конечных точек анализа) проводился как мета-анализ всех сердечно-сосудистых событий в 8 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых исследованиях III фазы продолжительностью ≥ 12 недель, включавших 3319 пациентов, рандомизированных в группу линаглиптина, и 1920 рандомизированных на прием препарата сравнения (плацебо, n = 977; глимепирид, n = 781; воглибоза, n = 162) [33]. В целом, кумулятивная экспозиция линаглиптина составила 2060 человеко-лет и 1372 человеко-лет для препарата сравнения. Первичные сердечно-сосудистые события произошли у 11 (0,3 %) и 23 (1,2 %) пациентов, получавших линаглиптин и препарат сравнения соответственно, причем терапия линаглиптином имела более низкое отношение рисков для комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки в сравнении с препаратом контроля, указывая на значимо более низкий сердечно-сосудистый риск на фоне приема линаглиптина (ОР 0,34; 95% ДИ 0.16-0.70). Примечательно, что 20 из 23 событий, зарегистрированных в группе сравнения, наблюдались на фоне приема глимепирида. Анализ в подгруппах с использованием только плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал нейтральный эффект линаглиптина на объединенную сердечно-сосудистую конечную точку [33].

Несмотря на результаты этого мета-анализа, наиболее широко сердечно-сосудистая безопасность линаглиптина будет изучена в исследованиях CARMELINA (плацебо-контролируемом исследовании, посвященном сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и CAROLINA (прямом сравнении линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов). Окончательные результаты этих исследований ожидаются к 2017- 2018 гг.

Тем не менее, к настоящему времени линаглиптин показал самую высокую в своем классе безопасность в отношении сердечно-сосудистых рисков (рис. 1) [24, 33, 55, 63, 64].

167-1

Рисунок 1 . Влияние линаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений (адаптировано по Johansen O.E. и соавт., 2012, Williams-Herman D. и соавт., 2010, Schweizer A. и соавт., 2010, Frederich R. и соавт., 2010)

Злокачественные новообразования

Существовало опасение по поводу потенциальной связи ингибиторов ДПП-4 со злокачественными новообразованиями поджелудочной железы из-за их механизма действия. Важнейшим свойством ГПП-1, концентрацию которого повышают ингибиторы ДПП-4, является доказанная в экспериментальных условиях способность подавлять апоптоз β-клеток, усиливать их пролиферацию и неогенез из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников. Анализ наблюдений, полученных из базы данных системы отчётов о нежелательных явлениях Комитета по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), говорит о более чем в два раза большей частоте случаев рака поджелудочной железы на фоне приема ситаглиптина по сравнению с другими методами лечения [17]. Кроме того, по данным недавнего исследования in vitro предраковые клеточные изменения наблюдались в поджелудочной железе семи пациентов, которые получали ситаглиптин больше 1 года и умерли от несвязанных с сахарным диабетом причин [9]. Тем не менее, данные клинических исследований не указывают на повышенный риск развития рака на фоне приема ингибиторов ДПП-4. Мета-анализ продемонстрировал сходный риск рака между пациентами, рандомизированными для приема ситаглиптина, и пациентами, получавшими плацебо или другую сахароснижающую терапию [43; 64]. Кроме того, по данным долгосрочного плацебо-контролируемого исследования оказалось, что применение саксаглиптина не связано с повышенной заболеваемостью раком поджелудочной железы или другими злокачественными новообразованиямии [56]. Точно так же, не было никаких сообщений о раке поджелудочной железы в долгосрочном исследовании с участием 5380 пациентов, рандомизированных для приема алоглиптина или плацебо [62].

 

Влияние на костную ткань

Кость – один из органов-мишеней при СД. Повышение риска остеопоротических переломов установлено при обоих типах диабета. Повышенный риск определяется рядом факторов, включая падения, поздние осложнения диабета и сопутствующие заболевания. Более того, есть сообщения о том, что такие сахароснижающие препараты как тиазолидиндионы снижают костную плотность и повышают частоту возникновения переломов в долгосрочных и эпидемиологических исследованиях. Инсулинотерапия также ассоциирована с повышенным риском переломов несмотря на ее нейтральный эффект на костную массу. Увеличение риска падений, связанных с гипогликемиями, может приводить к более высокому риску переломов.

Согласно имеющимся данным, глюкогоно-подобный пептид (ГПП-1) индуцирует дифференциацию остеобластов и подавляет активность остеоклетов. Экспериментальные данные на животных моделях предполагают, что глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) также способен повышать костную плотность за счет ингибирующего влияния на костную резорбцию. Таким образом, ингибиторы ДПП-4, повышающие уровни инкретинов, могут иметь положительный эффект на костную ткань.

В небольшом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании, включавшем пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших сахароснижающей терапии, лечение вилдаглиптином 100 мг/сутки в течение 1 года не было связано с значимым изменением как маркеров костной резорбции, так и гомеостаза кальция по сравнению с плацебо [8].

Недавно опу­бликованы результаты мета-анализа 28 рандомизированных клинических исследований с длительностью наблю­дения пациентов с СД 2 типа не менее 24 недель, в которых проводилось срав­нение ингибиторов ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин; n=11880) с плацебо или активным препаратом (n=9175). В ходе этих исследований было зафиксировано 63 случая переломов. Прием ингибиторов ДПП-4 по срав­нению с плацебо и другими сахаро­снижающими средствами был ассоци­ирован со снижением риска костных переломов (Мантеля-Хензеля отношение шансов [MH-OR] 0,60, 95% ДИ 0,37 – 0,99, р=0,045), даже после исключения сравнения препаратами, снижающими плотность костной ткани (тиазолидиндионами) или повышающими гипогликемический риск (производными сульфонилмочевины) (MH-OR 0,56, 95% ДИ 0,33 – 0,93, р=0,026) [42].

Нефротоксичность и гепатотоксичность

Почечная экскреция является основным путем элиминации для большинства ингибиторов ДПП-4. Так, доля почечной экскреции в случае ситаглиптина составляет 87%, вилдаглиптина – 85%, саксаглиптина – 75%. Поэтому необходима коррекция дозы препаратов у пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями почечной функции. Линаглиптин – единственный ингибитор ДПП-4, применение которого не требует коррекции дозы и/или дополнительного мониторинга функции почек у пациентов с сопутствующим заболеванием почек [32]. Это обусловлено тем, что 95% принятого перорально линаглиптина экскретируется с желчью и фекалиями и лишь 5% – почками.

В клинических исследованиях было установлено, что ситаглиптин не является нефротоксичным и хорошо переносится в скорректированных дозах пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, в том числе при терминальной стадии хронической болезни почек на гемодиализе [2; 12]. Ретроспективный анализ больших медицинских и фармацевтических баз данных не выявил взаимосвязи между ситаглиптином и острой почечной недостаточностью [48]. Тем не менее, поступали неподтвержденные постмаркетинговые сообщения об ухудшении функции почек у пациентов, получавших ситаглиптин [41]. Следует отметить, что ряд этих отчетов включал пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым были назначены неоправданно высокие дозы ситаглиптина. Хотя механизм этих почечных побочных эффектов и их возможная связь с ситаглиптином остаются неясными, рекомендуется контролировать функцию почек у всех пациентов, получающих ситаглиптин.

В исследованиях было изучено использование линаглиптина у пациентов с нарушенной функцией почек. В исследовании, проведенном Graefe-Mody и соавт., включались участники (с и без СД 2 типа) с различными степенями почечной недостаточности (n=51) для оценки влияния нарушения функции почек на экспозицию линаглиптина [32]. Возраст включенных участников был от 18 до 80 лет, и они были стратифицированы по степени нарушения почечной функции (нормальная [клиренс креатинина (КК) > 80 мл/мин], легкая почечная недостаточность [КК >50 – ≤ 80 мл/мин], умеренная почечная недостаточность [КК >30 – ≤ 50 мл/мин], тяжелая почечная недостаточность [КК ≤30 мл/мин] и конечная стадия ХПН [на гемодиализе]). При приеме одной дозы не было отмечено значимого влияния степени почечной недостаточности на плазменные профили концентрация-время, и почечная экскреция неизменного линаглиптина оставалась на уровне < 7 % во всех изучаемых группах. Несмотря на численно (20 – 60 %) большую плазменную концентрацию линаглиптина у участников с нарушением функции почек, ДИ отношений средних геометрических значений AUC и величин Сmax перекрывались между группами, предполагая, что плазменная концентрация линаглиптина не зависит от степени почечной недостаточности. За время этого исследования не было зарегистрировано никаких нежелательных явлений, приведших к прекращению участия в исследовании. У двух пациентов (4%) во время лечения были зарегистрированы нежелательные явления (1 случай головной боли и 1 случай диареи и тошноты). Хотя эти нежелательные явления указывают на хорошую переносимость препарата в этой популяции, это исследование было относительно коротким по продолжительности. В целом исследователи расценивают различия фармакокинетики как клинически незначимые и пришли к выводу, что в отличие от других ингибиторов ДПП-4 коррекция дозы в зависимости от функционального состояния почек не требуется.

Среди сопутствующих нарушений у пациентов с СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70 %). Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30 % пациентов с циррозом печени. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени. Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся пациентами с нарушениями функции печени, и печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов. Большинство исследований свидетельствует о том, что при применении у пациентов с нарушением функции печени не требуется коррекция доз ингибиторов ДПП-4.

Мета-анализ 38 исследований не выявил никакой разницы в частоте развития связанных с печенью нежелательных явлений между группами вилдаглиптина и контроля (ОР 0.87; 95% ДИ 0.64-1.19) [37]. Тем не менее, были зарегистрированы редкие случаи печеночной дисфункции (включая гепатит) у пациентов, получавших вилдаглиптин, о которых указано в инструкции по применению препарата. Хотя невозможно установить причинную связь с воздействием препарата, его использование не рекомендуется у пациентов со значениями аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в три раза превышающими верхнюю границу нормы. Кроме того, следует контролировать функцию печени до начала терапии вилдаглиптин и далее с 3-месячными интервалами в течение первого года лечения.

Аналогично, для алоглиптина во время его постмаркетингового применения за пределами США были описаны печеночные нежелательные явления, включая фатальную и нефатальную печеночную недостаточность. Хотя эти отчеты содержат недостаточно информации для установления причинной связи, рекомендовано определение панели печеночных тестов до начала терапии алоглиптином [13].

Поскольку происходит повышение плазменной концентрации саксаглиптина при нарушении функции печени, пациентам с умеренной печеночной недостаточностью саксаглиптин должен назначаться с осторожностью [14; 29].

Линаглиптин, как было упомянуто выше, подвергается преимущественно печеночной элиминации (~ 85 %). Несмотря на преимущественно печеночный путь выведения препарата, его основной метаболит (CD1790) является фармакологически неактивным, и в настоящее время в соответствии с инструкцией по применению не требуется коррекции доз препарата у пациентов с нарушением функции печени. В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись [31].

 

Выводы

В целом, оказалось, что гипогликемия не является основной проблемой у пациентов, получающих ингибиторы ДПП-4. Тем не менее, при наличии предшествующей терапии инсулином или препаратами сульфонилмочевины рекомендовано снижение дозы этих препаратов. Кроме того, следует мониторировать всех пациентов, начинающих терапию ингибитором ДПП-4 в отношении реакций гиперчувствительности и кожных заболеваний. Также рекомендован контроль почечной функции у пациентов, получающих ситаглиптин, в то время как функция печени должна быть исследована у принимающих вилдаглиптин. Исследования, посвященные сердечно-сосудистой безопасности, показали нейтральный эффект алоглиптина и саксаглиптина на сердечно-сосудистые исходы, в то время как профиль безопасности ситаглиптина и линаглиптина будет дополнительно уточнен после завершения соответствующих долгосрочных исследований. Наконец, в настоящее время недостаточно доказательств для установления причинной связи между применением ингибиторов ДПП-4 и панкреатитом, а также данные клинических исследований не говорят о повышенном риске рака поджелудочной железы. Тем не менее, Комитет по использованию пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейское агентство лекарственных средств расследуют все доступные данные фармаконадзора для уточнения профиля риска ингибиторов ДПП-4 по отношению к поджелудочной железе и решения вопроса о необходимости регуляторных действий.

В заключение следует сказать, что ингибиторы ДПП-4 оказались безопасным вариантом терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа как в качестве монотерапии, так и как дополнение к уже проводимому лечению. Тем не менее, невозможно сделать надежных выводов о преимуществах отдельных препаратов внутри группы ингибиторов ДПП-4 из-за отсутствия прямых сравнительных исследований. Кроме того, необходим дальнейший мониторинг со стороны фармаконадзора для устранения неопределенности в отношении нежелательных явлений, связанных с поджелудочной железой. Потенциальное влияние ингибиторов ДПП-4 будет уточнено в ближайшем будущем после завершения соответствующих долгосрочных исследований.

 

Список литературы:

1. Amori, R., Lau, J. and Pittas, A. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. // JAMA 2007; 298: 194–206.

2. Arjona Ferreira, J., Marre, M., Barzilai, N., Guo, H., Golm, G., Sisk, C. et al. Efficacy and safety of sitagliptin versus glipizide in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic renal insufficiency.// Diabetes Care 2013; 36: 1067–1073.

3. Aroda, V., Henry, R., Han, J., Huang, W., Deyoung, M., Darsow, T. et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review.// Clin Ther 2012; 34: 1247–1258.

4. Berhan, A. and Berhan, Y. Efficacy of alogliptin in type 2 diabetes treatment: a meta-analysis of randomized double-blind controlled studies.// BMC Endocr Disord 2013; 13: 9.

5. Bethel, M., Green, J., Califf, R. and Holman, R. Rationale and design of the Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS).// Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1): S480.

6. Bristol-Myers Squibb (2011) Saxagliptin prescribing information. Available from: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_onglyza. pdf

7. Brown, N., Byiers, S., Carr, D., Maldonado, M. and Warner, B. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitor use associated with increased risk of ACE inhibitor-associated angioedema.// Hypertension 2009; 54: 516–523.

8. Bunck MC, Poelma M, Eekhoff EM, et al. Vildagliptin effects on postprandial markers of bone resorption and calcium homeostasis in recently diagnosed, well-controlled, type 2 diabetes patients.// Journal of Diabetes. 2012; 4(2):181–185.

9. Butler, A., Campbell-Thompson, M., Gurlo, T., Dawson, D., Atkinson, M. and Butler, P. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors.// Diabetes 2013; 62: 2595–2604

10. Byrd, J., Minor, D., Elsayed, R. and Marshall, G. DPP-4 inhibitors and angioedema: a cause for concern?// Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 106: 436–438.

11. Cai, L., Cai, Y., Lu, Z., Zhang, Y. and Liu, P. The efficacy and safety of vildagliptin in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials.// J Clin Pharm Ther 2012; 37: 386–398.

12. Chan, J., Scott, R., Arjona Ferreira, J., Sheng, D., Gonzalez, E., Davies, M. et al. Safety and efficacy of sitagliptin in patients with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency.// Diabetes Obes Metab 2008; 10: 545–555.

13. Daily Med (2013) Alogliptin prescribing information. Available from: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm ?setid=a3768c7e-aa4c-44d3-bc53-43bb7346c0b0#nlm34089-3.

14. Deacon, C., Mannucci, E. and Ahren, B. Glycaemic efficacy of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as add-on therapy to metformin in subjects with type 2 diabetes – a review and meta analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 762–767.

15. Dore, D., Seeger, J. and Arnold Chan, K. Use of a claims-based active drug safety surveillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide.// Curr Med Res Opin 2009; 25: 1019–1027.

16. Drucker, D. Incretin action in the pancreas: potential promise, possible perils, and pathological pitfalls.// Diabetes 2013; 62: 3316–3323.

17. Elashoff, M., Matveyenko, A., Gier, B., Elashoff, R. and Butler, P. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies.// Gastroenterology 2011; 141: 150–156.

18. Emanueli, C., Grady, E., Madeddu, P., Figini, M., Bunnett, N., Parisi, D. et al. Acute ACE inhibition causes plasma extravasation in mice that is mediated by bradykinin and substance P.// Hypertension 1998; 31: 1299–1304.

19. Engel, S., Golm, G. and Lauring, B. Comment on: Butler et al. Marked expansion of exocrine and endocrine pancreas with incretin therapy in humans with increased exocrine pancreas dysplasia and the potential for glucagon-producing neuroendocrine tumors. Diabetes 2013;62:2595–2604.// Diabetes 2013; 62: e18.

20. Engel, S., Golm, G., Shapiro, D., Davies, M., Kaufman, K. and Goldstein, B. Cardiovascular safety of sitagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pooled analysis.// Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 3.

21. Engel, S., Williams-Herman, D., Golm, G., Clay, R., Machotka, S., Kaufman, K. et al. Sitagliptin: review of preclinical and clinical data regarding incidence of pancreatitis.// Int J Clin Pract 2010; 64: 984–990.

22. Eurich, D., Simpson, S., Senthilselvan, A., Asche, C., Sandhu-Minhas, J. and McAlister, F. Comparative safety and effectiveness of sitagliptin in patients with type 2 diabetes: retrospective population based cohort study.// BMJ 2013; 346: f2267.

23. Fakhoury, W., Lereun, C. and Wright, D. A meta-analysis of placebo-controlled clinical trials assessing the efficacy and safety of incretinbased medications in patients with type 2 diabetes.// Pharmacology 2010; 86: 44–57.

24. Frederich, R., Alexander, J., Fiedorek, F., Donovan, M., Berglind, N., Harris, S. et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes.// Postgrad Med 2010; 122: 16–27.

25. Gallwitz B, Uhlig-Laske B, Bhattacharaya B. Linagliptin has similar efficacy to glimepiride but improved cardiovascular safety over 2 years in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin. // Diabetes. 2011; 60 (Suppl1): 39–LB.

26. Garg, R., Chen, W. and Pendergrass, M. Acute pancreatitis in type 2 diabetes treated with exenatide or sitagliptin: a retrospective observational pharmacy claims analysis.// Diabetes Care 2010; 33: 2349–2354.

27. Gerrald, K., Van Scoyoc, E., Wines, R., Runge, T. and Jonas, D. Saxagliptin and sitagliptin in adult patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 481–492.

28. Girgis, C. and Champion, B. Vildagliptin induced acute pancreatitis.// Endocr Pract 2011; 17: e48–e50.

29. Golightly, L., Drayna, C. and McDermott, M. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors.// Clin Pharmacokinet 2012; 51: 501–514.

30. Goossen, K. and Graber, S. Longer term safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 1061–1072

31.Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

32. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

33. Johansen, O., Neubacher, D., Von Eynatten, M., Patel, S. and Woerle, H. Cardiovascular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mellitus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programme.// Cardiovasc Diabetol 2012; 11: 3.

34. Kahn, S. Incretin therapy and islet pathology: a time for caution.// Diabetes 2013; 62: 2178–2180.

35. Karagiannis, T., Paschos, P., Paletas, K., Matthews, D. and Tsapas, A. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and metaanalysis.// BMJ 2012; 344: e1369.

36. Kunjathaya, P., Ramaswami, P., Krishnamurthy, A. and Bhat, N. Acute necrotizing pancreatitis associated with vildagliptin.// JOP 2013; 14: 81–84.

37. Ligueros-Saylan, M., Foley, J., Schweizer, A., Couturier, A. and Kothny, W. An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system, the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of phase II and III clinical trials.// Diabetes Obes Metab 2010; 12: 495–509.

38. Lo Re, V., 3rd, Haynes, K., Ming, E., Wood Ives, J., Horne, L., Fortier, K. et al. Safety of saxagliptin: rationale for and design of a series of postmarketing observational studies.// Pharmacoepidemiol Drug Saf 2012; 21: 1202–1215.

39. Matthews, D. and Tsapas, A. Four decades of uncertainty: landmark trials in glycaemic control and cardiovascular outcome in type 2 diabetes.// Diab Vasc Dis Res 2008; 5: 216–218.

40. MHRA (2012) Drug safety update. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. Available from: http://www.mhra.gov.uk/Safetyinformation/DrugSafetyUpdate/CON185628.

41. Merck Sharp & Dohme Corp. (2012) Sitagliptin prescribing information. Available from: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/021995s025lbl.pdf.

42. Monami M, Dicembrini I, Antenore A, Mannucci E. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Bone Fractures. A meta-analysis of randomized clinical trials.// Diabetes Care 2011; 34(11): 2474–76.

43. Monami, M., Dicembrini, I., Martelli, D. and Mannucci, E. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials.// Curr Med Res Opin 2011; 27(Suppl. 3): 57–64.

44. Monami, M., Iacomelli, I., Marchionni, N. and Mannucci, E. Dipeptydil peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials.// Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 20: 224–235.

45. Nakata, H., Sugitani, S., Yamaji, S., Otsu, S., Higashi, Y., Ohtomo, Y. et al. Pancreatitis with pancreatic tail swelling associated with incretinbased therapies detected radiologically in two cases of diabetic patients with end-stage renal disease.// Intern Med 2012; 51: 3045–3049.

46. Nauck, M., Vilsboll, T., Gallwitz, B., Garber, A. and Madsbad, S. Incretin-based therapies: viewpoints on the way to consensus.// Diabetes Care 2009; 32(Suppl. 2): S223–S231.

47. Owens DR, Swallow R, Dugi KA, Woerle HJ. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulfonylurea: a 24-week randomized study // Diabet Med. 2011; 28: 1352–1361

48. Pendergrass, M., Fenton, C., Haffner, S. and Chen, W. Exenatide and sitagliptin are not associated with increased risk of acute renal failure: a retrospective claims analysis.// Diabetes Obes Metab 2012; 14: 596–600.

49. Reinhold, D., Biton, A., Goihl, A., Pieper, S., Lendeckel, U., Faust, J. et al. Dual inhibition of dipeptidyl peptidase iv and aminopeptidase n suppresses inflammatory immune responses.// Ann N Y Acad Sci 2007; 1110: 402–409.

50. Richter, B., Bandeira-Echtler, E., Bergerhoff, K. and Lerch, C. Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus.// Cochrane Database Syst Rev 2008: CD006739.

51. Rosenstock, J., Marx, N., Kahn, S., Zinman, B., Kastelein, J., Lachin, J. et al. Cardiovascular outcome trials in type 2 diabetes and the sulphonylurea controversy: rationale for the Active-Comparator Carolina Trial.// Diab Vasc Dis Res 2013; 10: 289–301.

52. Saraogi, R., Mallik, R. and Ghosh, S. Mild acute pancreatitis with vildagliptin use.// Indian J Endocrinol Metab 2012; 16: S480–S482.

53. Scheen, A. Cardiovascular effects of gliptins.// Nat Rev Cardiol 2013; 10: 73–84.

54. Schernthaner, G., Barnett, A., Emser, A., Patel, S., Troost, J., Woerle, H. et al. Safety and tolerability of linagliptin: a pooled analysis of data from randomized controlled trials in 3572 patients with type 2 diabetes mellitus.// Diabetes Obes Metab2012; 14: 470–478.

55. Schweizer, A., Dejager, S., Foley, J., Couturier, A., Ligueros-Saylan, M. and Kothny, W. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large phase III type 2 diabetes population.// Diabetes Obes Metab 2010; 12: 485–494.

56. Scirica, B., Bhatt, D., Braunwald, E., Steg, P., Davidson, J., Hirshberg, B. et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus.// N Engl J Med 2013; 369: 1317–1326.

57. Singh, S., Chang, H., Richards, T., Weiner, J., Clark, J. and Segal, J. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population based matched case-control study.// JAMA Intern Med 2013; 173: 534–539.

58. Schweizer A., Dejager S., Foley J.E. et al. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population // Diabetes Obes. Metab. 2010; 12 (6): 485–494.

59. Thompson, M., Ohnuma, K., Abe, M., Morimoto, C. and Dang, N. CD26/dipeptidyl peptidase IV as a novel therapeutic target for cancer and immune disorders.// Mini Rev Med Chem 2007; 7: 253–273.

60. Tradjenta (linagliptin) [package insert]. Ridgefield, Conn: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2011. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Тражента. Регистрационное удостоверение ЛП-001430

61. Von Eynatten, M., Gong, Y., Emser, A. and Woerle, H. Efficacy and safety of linagliptin in type 2 diabetes subjects at high risk for renal and cardiovascular disease: a pooled analysis of six phase III clinical trials.// Cardiovasc Diabetol 2013; 12: 60.

62. White, W., Cannon, C., Heller, S., Nissen, S., Bergenstal, R., Bakris, G. et al. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes.// N Engl J Med 2013; 369: 1327–1335.

63. White, W., Pratley, R., Fleck, P., Munsaka, M., Hisada, M., Wilson, C. et al. Cardiovascular safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in type 2 diabetes mellitus.// Diabetes Obes Metab 2013; 15: 668–673.

64. Williams-Herman, D., Engel, S., Round, E., Johnson, J., Golm, G., Guo, H. et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes.// BMC Endocr Disord 2010; 10: 7.

Тестовый контроль

Вопрос 1: Первым препаратом из группы ингибиторов ДПП-4, введенным в клиническую практику был

Вопрос 2: Частота гипогликемий повышается при совместном приеме линаглиптина с:

Вопрос 3: При непосредственном сравнении гипогликемический риск выше у:

Вопрос 4: Частота гипогликемических эпизодов на фоне терапии линаглиптином у пациентов, не получавших производные сульфонил-мочевины, была:

Вопрос 5: Риск развития инфекций на фоне приема ингибиторов ДПП-4 связан с ролью ДПП-4 в:

Вопрос 6: Желудочно-кишечные побочные эффекты чаще встречались у пациентов, получающих: метформин или агонист ГПП-1, чем ингибиторы ДПП-4:

Вопрос 7: Применение вилдаглиптина приводило к повышенной частоте отека Квинке при совместном приеме с:

Вопрос 8: К факторам риска развития панкреатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа относят:

Вопрос 9: В случае возникновения каких симптомов при приеме ингибитора ДПП-4 следует заподозрить развитие панкреатита:

Вопрос 10: Благоприятное влияние ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему состоит в:

Вопрос 11: Первичными конечными точками при анализе сердечно-сосудистой безопасности препарата являются все, кроме:

Вопрос 12: Cамую высокую в своем классе безопасность в отношении сердечно-сосудистых рисков показал:

Вопрос 13: К рискам применения ДПП-4 в клинической практике относят все, кроме:

Вопрос 14: Увеличение риска переломов при сахарном диабете связано с применением:

Вопрос 15: Все утверждения верны, кроме: