Количество пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа неуклонно растет и практически достигло масштабов эпидемии, и заболеваемость во всем мире продолжает расти. Микро- и макрососудистые осложнения СД 2 типа оказывают неблагоприятное воздействие на качество и продолжительность жизни пациентов и сопряжены со значительными затратами на здравоохранение.

В настоящее время, помимо модификации образа жизни, для снижения уровня глюкозы в крови используются различные классы сахароснижающих препаратов. В США и странах Европы в качестве препарата первой линии для лечения пациентов с СД 2 типа рекомендован метформин, что обусловлено его эффективностью и низкой стоимостью. Однако сахарный диабет – это прогрессирующее заболевание, и со временем большинству пациентов для достижения адекватного гликемического котроля потребуется назначение нескольких препаратов. Среди них в недавнем совместном постановлении Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета предложены следующие средства: препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), агонисты рецепторов глюкогоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и инсулин. Возможно использование разных комбинаций сахароснижающих средств, при этом рекомендован индивидуальный подбор схемы терапии и выбор в значительной степени будет определяться такими факторами, как предпочтения пациента, переносимость, кратность приема и стоимость препаратов [5]. Так, применение ряда сахароснижающих средств сопряжено с риском развития нежелательных явлений, в частности гипогликемии, прибавки веса, дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта и задержки жидкости, что может ограничить их использование в долгосрочной перспективе [5]. Следует отметить, что применение ряда сахароснижающих препаратов ограничено при снижении функции почек.

Кроме того, патофизиологический процесс, лежащий в основе развития сахарного диабета, не ограничивается нарушением секреции инсулина и инсулинорезистентностью. Согласно DeFronzo R.D. (2009), помимо мышечной ткани, печени и β-клеток («правящий триумвират»), в патогенезе СД 2 типа не менее важную роль играют адипоциты (активация липолиза), желудочно-кишечный тракт (дефицит инкретинов либо резистентность к их действию), α-клетки поджелудочной железы (гиперпродукция глюкагона), почки (усиление реабсорбции глюкозы) и головной мозг (повышение аппетита вследствие дисбаланса нейротрансмиттеров на фоне инсулинорезистентности). В целом все эти ткани и органы образуют «зловещий октет», предопределяющий более жесткие требования к тактике лечения СД 2 типа:

1) для коррекции множественных патофизиологических нарушений необходимо применение комбинированной медикаментозной терапии;

2) терапия должна быть направлена не просто на снижение гликированного гемоглобина (HbА1c), но и на все известные патогенетические факторы СД 2 типа;

3) лечение следует начинать как можно раньше с целью профилактики либо замедления прогрессии недостаточности β-клеток, наблюдающейся уже на стадии НТГ [8].

Классическим нарушением функции поджелудочной железы при СД 2 типа является отсутствие первой фазы секреции инсулина при внутривенном либо пероральном введении глюкозы. Кроме того, у больных СД 2 типа наблюдается снижение реакции β-клеток в ответ на другие секретогоги (аргинин, секретин и т.д.), подавление пульсирующего характера секреции инсулина, уменьшение максимальных секреторных резервов, гиперпродукция проинсулина. На сегодняшний день уточнены далеко не все механизмы указанных нарушений. Предположительно, главенствующую роль в развитии функциональных и структурных изменений β-клеток играют возрастные факторы, наследственная предрасположенность, инсулинорезистентность, липо-, глюкозотоксичность, накопление амилоида, влияние про- воспалительных цитокинов, нарушение эффектов инкретинов.

С учетом всего этого большие надежды клиницисты возлагают на разработанные в последние годы принципиально новые сахароснижающие средства, механизм действия которых тесно связан с эффектами инкретинов.

Синтез, секреция и биологические эффекты инкретинов

Давно высказывались предположения, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) синтезируются вещества, способные снижать уровень глюкозы крови. В 1906 г. B.Moore продемонстрировал, что вещества, выделяемые из двенадцатиперстной кишки, могут снижать концентрацию глюкозы в моче. Эти вещества были названы «инкретинами» (incretin – INtestinal seCRETion of INsulin). Разработка радиоиммунологических методов исследований подтвердила гипотезу о существовании энтероинсулярной взаимосвязи. Как оказалось, уровень инсулина значительно выше при пероральном введении глюкозы, чем при внутривенном («эффект инкретинов»). До 70% инсулина, вырабатывающегося в ответ на пероральную нагрузку глюкозой, обусловлены влиянием инкретинов – гормонов, вырабатывающихся в желудочно-кишечном тракте в процессе переваривания пищи. Первый идентифицированный инкретин подавлял секрецию соляной кислоты в желудке у собак, что легло в основу его названия – желудочный ингибирующий полипептид (ЖИП). Позже было установлено, что ЖИП способен повышать секрецию инсулина как у животных, так и у человека. Поскольку блокада выработки соляной кислоты наблюдалась лишь на фоне фармакологических доз гормона, а эффект инкретинов – на фоне физиологических, ЖИП был переименован в глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). В настоящее время оба термина используются как синонимы.

В процессе экспериментов с иммунонейтрализацией ГИП было замечено, что инкретиновый эффект хотя и несколько снижается, но полностью не исчезает. Кроме того, несмотря на нормальное содержание ГИП, после резекции подвздошной кишки у человека наблюдается уменьшение реакции инсулина на пероральное введение глюкозы [4].

Открытие второго инкретина – глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), являющегося продуктом гена проглюкагона, позволило получить более полное представление о механизмах регуляции постпрандиальной секреции инсулина [16].

Глюкагоноподобный пептид-1

Ген проглюкагона экспрессируется α-клетками поджелудочной железы, L-клетками тонкого кишечника, а также нейронами ствола головного мозга и гипоталамуса. Основной продукт данного гена – проглюкагон, включающий 160 аминокислот, – под влиянием проконвертазы 2 и проконвертазы 1/3 подвергается посттрансляционному тканеспецифическому процессингу (рис. 1). В результате расщепления проглюкагона в поджелудочной железе образуются глюкагон, глицентин-связанный панкреатический пептид (ГСПП), промежуточный пептид-1 и главный фрагмент проглюкагона. Процессинг проглюкагона в L-клетках кишечника и головном мозге приводит к образованию глюкагоноподобных пептидов-1 и -2, глицентина, промежуточного пептида и оксинтомодулина [13].

Рис. 1. Посттрансляционный процессинг проглюкагона в поджелудочной железе, кишечнике и головном мозге [J.J. Holst, 2007]

Глюкагон является важнейшим контринсулярным гормоном, регулирующим продукцию глюкозы печенью путем активации гликогенолиза и глюконеогенеза, подавления гликолиза. Физиологическая роль глюкагона заключается в обеспечении нормального гомеостаза глюкозы натощак и наиболее очевидна в условиях гипогликемии. У больных СД 2 типа уровень гормона как правило стабильно повышен.

Оксинтомодулин и глюкагоноподобный пепид-2 (ГПП-2) подавляют секрецию соляной кислоты в желудке и замедляют его моторику, повышают утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливают чувство насыщения. Кроме того, оксинтомодулин повышает активность ферментов поджелудочной железы, участвует в регуляции частоты сердечных сокращений. ГПП-2 стимулирует пролиферацию клеток кишечника и нейронов головного мозга, подавляет их апоптоз, а также уменьшает костную резорбцию.

Физиологическая значимость глицентина окончательно не определена; согласно данным экспериментальных исследований, он способен оказывать положительное влияние на трофику тонкого кишечника у грызунов. На настоящий момент не уточнены также биологические эффекты промежуточных пептидов-1, -2, глицентин-связанного панкреатического пептида и главного фрагмента проглюкагона.

Глюкагоноподобный пептид-1, секретируемый L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника, осуществляет множество функций в организме, важнейшей из которых является усиление и обеспечение сохранности секреторной функции поджелудочной железы. Уровень гормона у больных СД 2 снижен, причем обнаружен дефект секреции ГПП-1 у пациентов с начальными проявлениями СД 2 типа и даже у лиц с предиабетом (рис. 2) [17].

Рис. 2. Снижение секреции ГПП-1 у лиц с нарушениями углеводного обмена [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

Рецепторы ГПП-1, принадлежащие к семейству рецепторов, связанных с G-белком (семь трансмембранных доменов), локализованы на α-, β- и δ-клетках островков Лангерганса, а также в легких, сердце, почках, коже, желудочно-кишечном тракте, головном мозге.

Период пребывания гормона в активной форме – ГПП-17-36 либо ГПП-17-37 составляет всего около двух минут, затем он подвергается быстрому разрушению с образованием метаболитов ГПП-19-36 и ГПП-19-37 под действием фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). ДПП-4 присутствует во многих органах и тканях, включая почки, легкие, печень, кишечник, селезенку, поджелудочную железу, надпочечники, центральную нервную систему. Помимо связанной с мембраной формой, ДПП-4 существует также в виде растворимого белка, циркулирующего в кровяном русле.

Вследствие инактивации в среднем лишь 25% вновь секретированных активных молекул глюкагоноподобного пептида-1 покидает желудочно-кишечный тракт, еще 45–50% подвергается разрушению в печени. Таким образом, в системном кровотоке присутствует лишь 10–15% интактных молекул (рис. 3) [13].

Рис. 3. Секреция и инактивация глюкагоноподобного пептида-1 в желудочно-кишечном тракте [J.J. Holst, 2007]

Перевариваемая пища, богатая преимущественно жирами и углеводами, является основным стимулом секреции ГПП-1. Продукция гормона может повышаться как под влиянием смешанной пищи, так и при воздействии отдельных ее компонентов – глюкозы и других сахаров, жирных кислот, аминокислот, клетчатки.

В результате взаимодействия ГПП-1 с рецептором происходит активация аденилатциклазы и повышение уровня циклического аденозин-3’,5’-монофосфата (цАМФ) с последующим усилением активности протеинкиназы А (ПКА) и протеинов обмена, ассоциированных с цАМФ (ПОАЦ). Это, в свою очередь, приводит к усилению секреции инсулина путем следующих молекулярных механизмов:

1) блокада АТФ-зависимых калиевых каналов с последующей деполяризацией клеточной мембраны;

2) увеличение внутриклеточного содержания ионов кальция вследствие его притока через потенциал-зависимые кальциевые каналы;

3) блокада потенциал-зависимых калиевых каналов, отвечающих за реполяризацию клеточной мембраны, что, соответственно, приводит к увеличению продолжительности потенциала действия;

4) мобилизация внутриклеточных депо кальция;

5) стимуляция синтеза АТФ в митохондриях, что сопровождается: а) дальнейшей деполяризацией клеточной мембраны путем блокады АТФ-зависимых калиевых каналов, б) стимуляцией экзоцитоза содержащих инсулин гранул;

6) увеличение готового к немедленной секреции пула инсулин-содержащих гранул, локализованного в непосредственной близости к клеточной мембране, путем привлечения гранул из резервного пула, располагающегося в глубоких отделах цитоплазмы (рис. 4) [12].

цАМФ – циклический аденозин-3’,5’-монофосфат

ПКА – протеинкиназа А

АЦ – аденилатциклаза

ПОАЦ – протеины обмена, ассоциированные с цАМФ

ИФ3 – инозитол-3-фосфат

 

Рис. 4. Механизм усиления секреции инсулина под действием глюкагоноподобного пептида-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Инсулинотропная активность ГПП-1 определяется уровнем гликемии. Пороговый уровень для начала действия составляет около 70 мг/дл, клинически значимое усиление секреции инсулина фиксируется при концентрации глюкозы в пределах 110 мг/дл, в то время как препараты сульфонилмочевины могут вызывать деполяризацию клеточной мембраны даже при низких значениях гликемии.

ГПП-1 принимает участие в транскрипции гена инсулина, обеспечивает стабильность его м-РНК и регулирует процесс биосинтеза инсулина. Таким образом, ГПП-1 пополняет запасы инсулина в β-клетках и препятствует их преждевременному истощению. Кроме того, ГПП-1 повышает экспрессию транспортеров глюкозы 2 типа и гексокиназы в β-клетках, тем самым восстанавливая их чувствительность к глюкозе [12].

Важнейшим свойством ГПП-1 является доказанная в экспериментальных условиях способность подавлять апоптоз β-клеток, усиливать их пролиферацию и неогенез из расположенных в протоках поджелудочной железы клеток-предшественников. Предположительно, ГПП-1 влияет на рост и дифференциацию островковых клеток, сохранность их массы прежде всего путем повышения экспрессии панкреатo-дуоденального домашнего домена гена-1 (PDX-1– pancreatic duodenal homeobox gene 1), который обеспечивает развитие поджелудочной железы еще в эмбриональном периоде. Мутации PDX-1 сопровождаются развитием агенезии поджелудочной железы.

Весомый вклад в регуляцию углеводного обмена ГПП-1 осуществляет также путем подавления секреции глюкагона, благодаря чему уменьшается продукция глюкозы печенью. Наиболее вероятно, что воздействие на продукцию глюкагона опосредовано возрастающим под влиянием ГПП-1 уровнем соматостатина, доказательств прямого ингибирующего влияния в настоящее время недостаточно.

Путем воздействия на афферентные волокна блуждающего нерва глюкагоноподобный пептид-1 замедляет скорость опорожнения желудка, увеличивает его объем и подавляет секрецию соляной кислоты. Таким образом, гормон осуществляет роль подвздошно-кишечного тормоза – ингибирующего механизма, благодаря которому дистальные отделы кишечника регулируют общий транзит питательных веществ по желудочно-кишечному тракту. Замедление скорости эвакуации пищи способствует уменьшению уровня постпрандиальной гликемии.

Введение ГПП-1 сопровождается подавлением аппетита и снижением массы тела у животных и человека, что обусловлено центральными и периферическими эффектами гормона.

У крыс центральное (внутрижелудочковое) введение ГПП-1 приводит к дозозависимому уменьшению объема принимаемой пищи, этот эффект блокируется при применении антагониста рецепторов ГПП-1 эксендина 9-39. Центральное анорексигенное действие реализуется как минимум на двух уровнях: 1) взаимодействие гормона со своими рецепторами в дугообразных ядрах гипоталамуса способствует активации нейронов, продуцирующих проопиомеланокортин и кокаин-амфетамин-регулируемый транскрипт; 2) рецепторы ГПП-1, располагающиеся в миндалине, ответственны за развитие симптомов общего недомогания и нарушения вкусовых ощущений [16].

На сегодняшний день не вполне ясно, каким образом происходит снижение аппетита при внутривенном либо подкожном введении глюкагоноподобного пеп- тида-1 (это действие отчетливо прослеживается у здоровых добровольцев, а также у больных ожирением и СД 2 типа). Наиболее вероятным механизмом представляется замедление моторики желудка и увеличение его объема. С другой стороны, молекулы ГПП-1 способны преодолевать гемато-энцефалический барьер, таким образом, непосредственная роль гипоталамических дугообразных ядер в реализации анорексигенных эффектов гормона даже при его периферическом введении полностью не исключается.

Заслуживают внимания опубликованные недавно сообщения о благоприятном влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы гормона обнаружены в миокарде. У животных под действием ГПП-1 отмечается улучшение левожелудочковой и системной гемодинамики, уменьшается зона экспериментально индуцированной ишемии. Внутривенное введение гормона у больных СД2 приводит к нормализации эндотелиальной функции; у больных с инфарктом миокарда – к восстановлению функции левого желудочка, сокращению периода госпитализации и внутрибольничной смертности.

Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид

ГИП синтезируется и секретируется в энтероэндокринных К-клетках, преимущественно локализованных в 12-перстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки. Физиологическим стимулятором секреции является перевариваемая пища, богатая жирами и углеводами. Активная форма гормона быстро разрушается под влиянием ДПП-4, период полужизни составляет около семи минут у здорового человека и пяти минут у больных СД 2 типа. Молекулярные механизмы, на основе которых ГИП стимулирует секрецию инсулина в β-клетках, схожи с глюкагоноподобным пептидом-1 и включают увеличение содержания цАМФ, блокаду АТФ-зависимых калиевых каналов, повышение содержания ионов кальция и стимуляцию экзоцитоза. Как и ГПП-1, глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид усиливает пролиферацию β-клеток и подавляет их апоптоз [16].

В то же время, в отличие от глюкагоноподобного пептида-1, ГИП не влияет на секрецию глюкагона, моторику желудка и чувство насыщения [4].

Рецепторы ГИП присутствуют в гиппокампе и обонятельных луковицах. Предположительно, ГИП принимает участие в пролиферации клеток-предшественников соответствующих отделов мозга.

В адипоцитах гормон стимулирует синтез и этерификацию свободных жирных кислот, повышает синтез липопротеиновой липазы и подавляет глюкагон-стимулированный липолиз.

Рецепторы ГИП обнаружены на остеобластах и остеокластах. У грызунов отмечено ингибирующее влияние гормона на костную резорбцию. У человека краткосрочное введение гормона существенного эффекта на костный метаболизм не оказывает, терапевтический потенциал при хроническом применении пока не изучен.

 

Молекулярные механизмы эффекта инкретинов

Как уже отмечалось, продукция инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой существенно выше, чем на ее внутривенное введение. Каким образом глю- коза в просвете кишечника у силивает секрецию ин- кретинов, стало известно лишь в 2007 году благодаря работам Jang H.J. и Margolskee R.F. с соавт.

Человек способен различать пять различных типов вкусов: сладкий, горький, соленый, кислый и умами («мясной», вызываемый рядом аминокислот, в частно- сти, глютаматом натрия). Вкус играет важную роль в выборе решения о приемлемости либо неприятии пищи. Восприятие вкуса защищает организм от потенциальных ядов и токсинов (горький), испорченной пищи (кислый), определяет предпочтение к калорийным (сладкий), обогащенным натрием (соленый) и белками (умами) продуктам.

Функцию распознавания вкуса выполняют рецепторы сенсорных клеток (taste receptors) – специализированных эпителиальных клеток с нейроно-подобными свойствами, располагающихся на вкусовых почках поверхности языка и мягкого нёба. Иннервация вкусовых почек осуществляется лицевым и блуждающим нервами. Для сладких компонентов каскад передачи сигналов начинается с активации связанных с G-белком рецепторов T1R2 T1R3, образующих гетеродимер. Ключевым компонентом внутриклеточной трансдукции сигналов являются специфический для вкусовых клеток G-белок гастдуцин (gustducin), который при активации распадается на три субъединицы: α-гастдуцин, Gβ3 и Gγ13. Cубъединицы β- и γ- активируют фосфолипазу Сβ2 с последующей стимуляцией инозитол-3-фосфата (ИФ3) и увеличением содержания внутриклеточного кальция.

Выполненные в последние годы исследования показали сходство строения вкусовых клеток языка и энтероэндокринных клеток кишечника. Как оказалось, именно рецептор T1R2 T1R3, распознающий сладкий вкус, является сенсором глюкозы в кишечнике, а секреция ГПП-1 и ГИП опосредуется активацией вкусового G-белка гастдуцина, содержащегося не только в специфических клетках ротовой полости, но и в энтероэндокринных L- и К-клетках. В эксперименте у мышей, лишенных гена гастдуцина, наряду с патологией вкусового анализатора, отмечалось выраженное снижение секреции ГПП-1 и соответствующие нарушения углеводного обмена.

Инкретин-направленная терапия

Учитывая быструю инактивацию ГПП-1 под влиянием дипептидилпептидазы-4, существуют два подхода к использованию инкретинового пути для лечения гипергликемии у людей с сахарным диабетом 2 типа:

1) применение инкретиновых миметиков или агонистов ГПП-1 рецепторов, устойчивых к разрушению LGG-4 (например, эксенатид, ликсисенатид и лираглутид);

2) использование ингибиторов ДПП-4, которые увеличивают период полураспада в плазме эндогенного ГПП-1 (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин и линаглиптин).

Как было показано в метаанализе, проведенном Amori R.E. и соавт. (2007), несмотря на различия в способах введения (подкожном либо пероральном), а также в концентрации ГПП-1, индуцированной назначением инкретиномиметиков либо ингибиторов ДПП-4, оба класса препаратов практически эквивалентны по сахароснижающему эффекту. Таким образом, не исключено, что столь выраженное влияние ингибиторов ДПП-4 на функцию островковых клеток связано не только с активацией глюкагоноподобного пептида-1, но и других субстратов дипептидил-пептидазы-4, в том числе ГИП [2].

Ингибирование фермента ДПП-4 позволяет решить ряд проблем, связанных с использованием аналогов ГПП-1. В частности, это касается режима введения (инъекции) и такого нежелательного побочного эффекта, как тошнота [3].

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 – чрезвычайно перспективный, активно развивающийся класс сахароснижающих препаратов. Первый в свой группе ингибитор ДПП-4, ситаглиптин, был одобрен в 2006 году; за ним последовали вилдаглиптин (во многих странах с 2007 г), саксаглиптин (в 2009 г), алоглиптин (в 2010 г только в Японии, с 2013 г – по всему миру) и линаглиптин (в 2011 г). На стадии клинических испытаний находятся тенелаглиптин, анаглиптин и гемаглиптин. Уникальный механизм действия позволяет применять препараты этой группы как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционными средствами. Они назначаются независимо от приема пищи, в целом отличаются хорошей переносимостью, в рамках монотерапии снижают уровень гликированного гемоглобина на 0,5 – 1,06 %, характеризуются низким риском развития гипогликемических состояний и потенциально протективным эффектом в отношении бета-клеток. Эти препараты оказывают нейтральный эффект в отношении массы тела, что немаловажно, поскольку ее контроль при СД 2 типа – это второй (после HbA1c) по значимости параметр [6, 9]. Ингибиторы ДПП-4 имеют ряд преимуществ перед другими сахароснижающими средствами и могут рассматриваться в качестве препаратов второй линии при неэффективности терапии метформином. Однако их применение на ранних стадиях заболевания при наличии противопоказаний и/или непереносимости метформина приносит ощутимую пользу. Нельзя не отметить высокий сердечно-сосудистый потенциал ингибиторов ДПП-4 как препаратов, обеспечивающих эффективный гликемический контроль и обладающих благоприятным сердечно-сосудистым профилем [3].

По мере увеличения числа ингибиторов ДПП-4 на фармацевтическом рынке, потенциальные фармакологические различия между разными представителями группы становятся важными при выборе препарата, лучше всего подходящего для конкретного пациента. Несмотря на общий механизм действия, эти препараты демонстрируют значительную структурную гетерогенность, которая может привести к различным фармакологическим свойствам. На фармакокинетическом уровне ингибиторы ДПП-4 имеют важные различия, в том числе по периоду полураспада, системному воздействия, биологической доступности, связыванию с белками, метаболизму, наличию активных метаболитов и путям выведения [7, 9]. Эти различия могут быть значимыми особенно у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также при рассмотрении комбинированной терапии. На фармакодинамическом уровне имеющиеся данные показывают сходную эффективность всех препаратов по сахароснижающему эффекту, как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами других групп, аналогичный нейтральный эффект в отношении массы тела, и сравнимый профиль безопасности и переносимости.

Химическая структура

Представители класса ингибиторов ДПП-4 различаются молекулярной структурой, несмотря на тот факт, что все имеют небольшой размер (рис. 5).

Рис. 5. Химическая структура ингибиторов ДПП-4.

Как терапевтический класс, ингибиторы ДПП-4 включают разнородную группу соединений, которые тем не менее могут быть разделены на тех, кто имитирует дипептидную структуру субстратов ДПП-4 и тех, кто не является пептидомиметическими. Такие препараты, как ситаглиптин (созданный на основе β-аминокислоты), а также вилдаглиптин и саксаглиптин, являющиеся нитрил-содержащими ингибиторами, принадлежат к первой группе (пептидомиметических ингибиторов ДПП-4), тогда как алоглиптин (модифицированный пиримидиндион) и линаглиптин (созданный на основе ксантина) являются представителями второй группы (рис.5, табл. 2) [7].

Все ингибиторы ДПП-4 конкурентно обратимо связываются с активным центром фермента, демонстрируя высокую афинность к ферменту. Тем не менее, существуют различия в способах из взаимодействия с ферментом. Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин образуют в каталитическом центре ДПП-4 нековалентную связь, тогда как вилдаглиптин и саксаглиптин связываются с активным центром фермента с помощью ковалентной связи. Ковалентная связь приводит к формированию стойкого комплекса фермент-ингибитор, характеризующегося низкой скоростью диссоциации, что позволяет ингибитору сохранять активность даже после выведения препарата. Это объясняет, почему вилдаглиптин и саксаглиптин оказывают свой эффект в течение более длительного времени, чем можно было предположить на основании их периода полувыведения [1, 7, 9].

 

Таблица 2. Химическая структура, метаболизм и пути выведения ингибиторов ДПП-4 [по C.F. Deacon, 2011].

Ингибитор	Хим. структура	Метаболизм	Путь выведения
Ситаглиптин	На основе β-аминокислоты	Не метаболизируется	Почечный (~80% в неизмененном виде)
Вилдаглиптин	Цианопирролидин	Гидролиз с образованием неактивных метаболитов (Р450 независимый путь)	Почечный (22 % в неизменном виде, 55 % в виде первичных метаболитов)
Саксаглиптин	Цианопирролидин	Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов (через Р450 3А4/5	Почечный (12 – 29 % в неизменном виде, 21 – 52 % в виде метаболитов)
Алоглиптин	Модифицированный пиримидиндион	Не метаболизируется	Почечный (> 70 % в неизмененном виде)
Линаглиптин	На основе ксантина	Не метаболизируется	Печеночный (> 70 % в неизмененном виде, < 6 % через почки

Мощность и эффективность ингибирования ДПП-4

Исследование, в котором было проведено прямое сравнение препаратов при идентичных экспериментальных условиях, показало, что все пять ингибиторов продемонстрировали сходную эффективность (т.е. максимальный эффект) ингибирования ДПП-4 in vitro, но были выявлены различия в мощности (т.е. количестве необходимого для ингибирования соединения IC₅₀=~1 нмоль для линаглиптина против 19, 62, 50 и 24 нмоль для ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина и алоглиптина соответственно). Также были отмечены различия в отношении периода полужизни препаратов. Вилдаглиптин и саксаглиптин выводятся из плазмы относительно быстро, тогда как ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин имеют более длительное время жизни (табл. 3). Эти различия находят отражение в терапевтических дозах (которые располагаются в диапазоне от 5 мг для саксаглиптина и линаглиптина до 100 мг для ситаглиптина), а также частоте дозирования (один раз в день для большинства, дважды в день для вилдаглиптина, табл. 3) [1].

Тем не менее, несмотря на различия в мощности, при использовании в терапевтических дозах эффект ингибиторов с точки зрения степени ингибирования ДПП-4 in vivo в целом аналогичны. Более 90 % ингибирования достигается в течение 15 минут после приема, причем 70 – 90 % подавление поддерживается в течение 24 часов после приема дозы (табл. 3). В случае вилдаглиптина несмотря на снижение степени ингибирования плазменной ДПП-4 до почти 50 % через 24 часа при дозе 50 мг, терапевтический режим дозирования два раза в день поддерживает ингибирование плазменной ДПП-4 на уровне > 80 % в течение всего 24-часового периода. Тем не менее, следует отметить, что ингибирование плазменной ДПП-4 оценивалось ex vivo (т.е. в образцах плазмы крови, взятой после приема препарата in vivo) и обычно не корректировалось по производимому для анализа разбавлению образца. Следовательно, настоящая степень ингибирования ДПП-4 in vivo вероятно выше, чем свидетельствуют измеренные значения [7].

 

Таблица 3. Период полужизни, дозировка и эффективность ингибирования дипептидилпептидазы (ДПП-4) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Соединение t1/2 (ч)	Дозировка	Ингибирование ДПП -4 *
Ситаглиптин	8-24	100 мг в день	Max ~97%; > 80% через 24 ч приема
Вилдаглиптин	1,5 – 4,5	50 мг 2 раза в день	Max ~95%; > 80% через 12 ч приема
Саксаглиптин	2 – 4 (в неизменном виде), 3 – 7 (метаболиты)	5 мг в день	Max ~80%; ~70% через 24 ч приема
Алоглиптин	12 – 21	25 мг в день	Max ~90%; ~75% через 24 ч приема
Линаглиптин	10 – 40	5 мг в день	Max ~80%; ~70% через 24 ч приема

* ДПП-4 активность была измерена в плазме крови ex vivo, не корректировалась для разведения образцов при анализе.

Селективность

ДПП-4 является членом семейства протеаз, для двух из которых (ДПП-8 и 9) в нескольких исследованиях (но не во всех) была отмечена преклиническая токсичность и подавление Т-клеточной активации и пролиферации. Для минимизации любых потенциальных побочных эффектов ингибиторы, предназначенные для терапевтического использования, должны быть оценены и в этом отношении (табл. 4). Так, ситаглиптин и алоглиптин могут быть описаны как высоко селективные; они по существу не продемонстрировали in vitro ингибирующей активности против других членов семейства дипептидилпептидаз Вилдаглиптин и саксаглиптин являются менее селективными в отношении ингибирования ДПП-8/9 in vitro, хотя имеет ли это значение in vivo остается спорным, поскольку ДПП-8/9 располагаются внутриклеточно. Линаглиптин, будучи высоко селективным в отношении ДПП-8/9, менее селективен для фибробласт-активирующего белка-α (FAP-α)/сепразы. FAP-α является внутриклеточным ферментом, который обычно присутствует в нормальных взрослых тканях (хотя он экспрессируется в стромальных фибробластах и повышается во время ремоделирования тканей). Тем не менее, степень какого-либо ингибирования FAP-α in vivo терапевтическими дозами линаглиптина у человека не описана [7, 9].

Ни один из ингибиторов не имеет какой-либо значимой ингибирующей активности в отношении системы ферментов CYP₄₅₀ [3, 6].

Таблица 4. In vitro селективность ингибиторов ДПП-4 (кратная селективность для ДПП-4 vs других ферментов) [по C.F. Deacon, 2011]

Ингибитор	Селективность	QPP/DPP-2	PEP	FAP-α	DPP-8	DPP-9
Ситаглиптин	высокая	>5550	>5550	>5550	>2660	>5550
Вилдаглиптин	умеренная	>100000	60000	285	270	32
Саксаглиптин	умеренная	>50000	Нет данных	>4000	390	77
Алоглиптин	высокая	>14000	>14000	>14000	>14000	>14000
Линаглиптин	умеренная	>100000	>100000	89	40000	>10000
QPP – неактивная клеточная пролиновая дипептидаза; РЕР – пролиловая эндопептидаза; FAP-α – фибробласт-активирующий белок-α

Всасывание

Все ингибиторы ДПП-4 существуют в пероральной форме и быстро всасываются, причем значимое ингибирование плазменной ДПП-4 наблюдается в течение 5 минут после приема. Пероральная биодоступность у человека в целом высокая (~ 87 % для ситаглиптина, ~85 % для вилдаглиптина и ~67 % для саксаглиптина), хотя для линаглиптина она несколько ниже (~ 30 %) [7].

Распределение

Данные показывают, что объем распределения разных ингибиторов у человека больше, чем общее количество жидкости (~70 л для вилдаглиптина, 198 л для ситаглиптина, 300 л для алоглиптина, 2,7 л/кг для саксаглиптина и ~1100 л для линаглиптина), предполагая, что эти соединения широко распространяются в тканях организма. Тем не менее, хотя их химическая структура предполагает низкую вероятность того, что они свободно будут проникать через клеточную мембрану, нет достаточной информации для ситаглиптина, алоглиптина и линаглиптина о том, пересекают ли они действительно клеточную мембрану или нет. Проницаемость внутренней мембраны для саксаглиптина является очень низкой, и ни сам препарат, ни его основной метаболит (BMS-510849) не являются известными субстратами для клеточных транспортеров (в т.ч. Р-гликопротеина множественной лекарственной устойчивости, Pgp). Существуют косвенные доказательства того, что вилдаглиптин способен пересекать клеточную мембрану. Сообщалось, что в очень высоких дозах (>600 раз превышающих человеческую) вилдаглиптин подавляет ДПП-8/9 in vivo у крыс. Поскольку ДПП-8/9 располагается в цитозоле, можно предположить, что вилдаглиптин имеет доступ во внутриклеточное пространство, но остается неясным, происходит ли это у человека при терапевтических дозах [9].

В плазме большинство ингибиторов демонстрирует низкое обратимое связывание с белками (38 % для ситаглиптина, 10 % для вилдаглиптина и незначительно для саксаглиптина). В противоположность этому линаглиптин активно связывается с плазменными белками в зависимости от концентрации, и было рассчитано, что в терапевтической дозе (5 мг) большая часть препарата находится в связанной с белком форме (прежде всего с ДПП-4) [15].

Рисунок 6. Концентрации свободно циркулирующих ингибиторов ДПП-4.

Низкая концентрация вещества в свободном виде в сочетании с высокой селективностью к ДПП-4 позволяет избежать нецелевого влияния. * – Рассчитанное значение для саксаглиптина является заниженным, поскольку воздействие его основного активного метаболита в плазме в 2-7 раз выше, чем исходного вещества [15].

Доклинические исследования показали, что наибольшие концентрации препаратов были обнаружены в кишечнике, почках и печени, которые также являются тканями с наибольшей экспрессией ДПП-4. Доступная информация указывает, что очень низкие уровни ингибиторов обнаружены в головном мозге (саксаглиптин и его основной метаболит, вилдаглиптин и линаглиптин), предполагая, что эти соединения не могут преодолевать гематоэнцефалический барьер. Тем не менее, оказалось, что они свободно проникают через плаценту (саксаглиптин, вилдаглиптин и ситаглиптин) [7, 9].

Метаболизм

Ситаглиптин, алоглиптин и линаглиптин не подвергаются заметному метаболизму in vivo у человека; около 80 % дозы выводится в неизмененном виде как исходное соединение (табл. 2). Для ситаглиптина ограниченный метаболизм приводит к образованию шести метаболитов в следовых количествах (на каждый приходится от менее чем 1 % до 7 % связанного с ситаглиптином материала плазмы), причем in vitro исследования указывают, что основным отвечающим за это ферментом является CYP3А4 с меньшим вкладом от CYP2C8. Три из этих метаболитов (М1, М2 и М5) являются активными, но не имеют существенного влияния на фармакодинамический профиль ситаглиптина из-за комбинации низкой плазменной концентрации и низкой афинности к ДПП-4. Для алоглиптина исходная молекула составляет > 80 % связанного с алоглиптином материала плазмы, и были идентифицированы два малых метаболита, N-деметилированный (активный) и N-ацетилированный (неактивный) алоглиптин, на которые приходится менее 1 % и около 5 % соответственно. В случае линаглиптина исходнео соединение составляет около 70 % связанного с препаратом материала плазмы, в то время как основной метаболит (CD 1790, S-3-гидроксипиперидинил производное линаглиптина) составляет около 18 % от количества исходного вещества. Образование CD1790, который фармакологически неактивен, является зависимым от CYP3А4. Вдобавок, были идентифицированы семь малых метаболитов (каждый составляет от 0,3 до < 5% связанного с линаглиптином материала плазмы).

В противоположность выше описанным ингибиторам и вилдаглиптин и саксаглиптин подвергаются интенсивному метаболизму у человека (табл. 2). Основным метаболическим путем для вилдаглиптина является гидролиз, который происходит в печени и других тканях через CYP450-независимый механизм с образованием метаболитов карбоновой кислоты (М20.7/LAY151) и четырех малых метаболитов. Исходная молекула и основной метаболит, являющийся фармакологически неактивным, представляют основную часть связанного с вилдаглиптином материала плазмы (около 22 и 55 % соответственно). Саксаглиптин метаболизируется в печени CYP3А4/5 с образованием основного метаболита (5-гидрокси-саксаглиптин, BMS-510849), который также является конкурентным обратимым ингибитором ДПП-4 с почти 50 % мощностью по сравнению с исходным препаратом. Исходная молекула составляет 22 % связанного с саксаглиптином материала плазмы, тогда как BMS-510849 и другие неидентифицированные малые моногидроксилированные метаболиты – 76 % [6, 7, 9].

Экскреция

Обычно ингибиторы ДПП-4 выводятся преимущественно через почки, причем скорость почечного клиренса превышает клубочковую фильтрацию, что предполагает вовлечение в процесс активного транспорта. Для ситаглиптина около 70 % дозы выводится в неизменном виде, и было показано, что активный транспорт насчитывает около 50 % его клиренса. Было идентифицировано, что в процессе участвуют следующие транспортеры проксимального канальца: человеческий органический анионный транспортер (ОАТ)-3, органический анионный транспортирующий полипептид (ОАТР)-4С1 и Pgp. Алоглиптин (и его малые метаболиты) экскретируются почками, причем около 60 – 70 % дозы оказывается в моче в виде исходного соединения. Клиренс алоглиптина больше нормальной клубочковой фильтрации, но не идентифицированы участвующие в процессе почечные транспортеры, хотя исследования лекарственного взаимодействия предполагают низкую вероятность вовлечения Pgp. Сходно и саксаглиптин, и его основной метаболит (BMS-510849) в основном элиминируются почками, составляя 24 и 36 % дозы соответственно. Опять же почечный клиренс исходного соединения превышает скорость клубочковой фильтрации, указывая на то, что используется активная почечная секреция, механизм которой не известен. Известно, что саксаглиптин не является субстратом OAT1, OAT3, OATPA, OATPC, OATP8, органический катионный траспортер (ОСТ)-1, OCТ-2, натриевый таурохолат котранспортирующий пептид или пептидные транспортеры (PepT1 и PepT2). В противоположность этому клиренс BMS-510849 сходен с клубочковой фильтрацией, предполагая, что это основной использующийся механизм элиминации. Данные по вилдаглиптину также показывают, что почки являются основным путем выведения, причем 22 % дозы оказывается в моче в неизменном виде, а 50 % – в виде основного метаболита (М20.7). Показано, что активный транспорт в дополнении к клубочковой фильтрации задействован в выведении обоих соединений.

Линаглиптин является исключением, только < 6% дозы экскретируется с мочой. Это может отчасти быть связано с высокой степенью связывания с белками, означая что препарат избегает клубочковой фильтрации. Преимущественно линаглиптин имеет печеночный путь элиминации: 78 % дозы оказывается в кале в неизменном виде. Почечная экскреция основного метаболита (CD1790) ничтожна, он подвергается дальнейшему метаболизму и также выводится с каловыми массами [7,9].

Потенциальное лекарственное взаимодействие

Согласно имеющимся данным, обычно ингибиторы ДПП-4 не приводят к какой-либо значимой активации или подавлению ферментной системы CYP, что делает маловероятным их участие в клинически значимом лекарственном взаимодействии с вовлечением этой ферментной системы. Существуют данные о низкой вероятности клинически значимого взаимодействия ингибиторов ДПП-4 с другими часто назначаемыми лекарственными препаратами, включая метформин, пиоглитазон, росиглитазон, глибурид и симвастатин, что указывает на возможность их совместного применения без необходимости коррекции доз каждого из препаратов.

Как уже было упомянуто выше, CYP3A4/5 участвуют в превращении саксаглиптина в его активный метаболит (BMS-510849), и сильные ингибиторы CYP3A4/5, такие как кетоконазол, увеличивают экспозицию исходного соединения. По этой причине рекомендовано уменьшение дозы саксаглиптина на 50 % (до 2,5 мг/сут) при совместном назначении с сильными ингибиторами CYP3A4/5. Линаглиптин также является субстратом для CYP3A4, и кетоконазол предотвращает образование метаболита CD1790. Тем не менее, поскольку этот метаболит имеет лишь малое значение в клиренсе линаглиптина, ингибирование или индукция CYP3A4 сопутствующими препаратами существенно не нарушает общее действие линаглиптина. Кроме того, линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4, приводя к уменьшению клиренса других соединений, метаболизирующихся по этому пути, менее чем в 2 раза; линаглиптин, таким образом, имеет низкий потенциал клинически значимых взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизирующимися через эту систему [7, 9].

Безопасность/переносимость

Некоторые различия между ингибиторами ДПП-4 берут начало из преклинических исследований безопасности и наблюдений, сделанных во время ряда клинических исследований.

Так, есть сообщения о том, что вилдаглиптин и саксаглиптин, но не другие ингибиторы ДПП-4, ассоциированы с нежелательным токсическим поражением кожи у обезьян. Тем не менее, эта находка может оказаться специфичной для обезьян, поскольку этот побочный эффект не наблюдался у других видов животных в преклинических испытаниях. Также важно, что нет сообщений о поражении кожи в клинических исследованиях для всех ингибиторов ДПП-4 [7].

В случае саксаглиптина в нескольких исследованиях было отмечено небольшое обратимое дозозависимое снижение абсолютного числа лимфоцитов, однако для других ингибиторов ДПП-4 подобного отмечено не было. Эффект был более очевиден при дозах саксаглиптина ≥ 20 мг (которая выше терапевтической дозы), но значения оставались в пределах нормальных значений. Не было отмечено влияния на лейкоциты или количество нейрофилов, а также нет доказательств нарушения иммунной функции. В настоящее время клиническое значение этого остается неясным [7].

В период регистрации вилдаглиптина мета-анализ клинических данных выявил, что однократный прием 100 мг препарата был ассоциирован с небольшим повышением уровня печеночных трансаминаз по сравнению с плацебо и дозой вилдаглиптина 50 мг при двукратном приеме. По этой причине рекомендованная терапевтическая доза была изменена на 50 мг 2 раза в день, причем это сопровождалось рекомендациями по необходимости контроля функции печени до начала приема, каждые 3 месяца в течение первого года, и периодически в дальнейшем. Впоследствии тенденция к умеренному повышению (более чем в три раза относительно верхней границы нормы) печеночных ферментов была подтверждена в более широком совокупном анализе безопасности, однако это не было связано с повышением частоты действительно неблагоприятных явлений со стороны печени. Тем не менее, при применении вилдаглиптина по-прежнему рекомендована оценка печеночных тестов, и препарат не одобрен к использованию у пациентов с печеночной недостаточностью [3, 6, 7, 9].

Несмотря на выше описанные наблюдения, в целом ингибиторы ДПП-4, как класс сахароснижающих препаратов, обладают хорошей переносимостью и частота отмеченных побочных эффектов была низкой и, в общем, не отличалась от плацебо и препаратов сравнения. В раннем мета-анализе инкретин-направленной терапии (включавшей данные только по ситаглиптину и вилдаглиптину) было, тем не менее, указано на повышенный риск некоторых инфекций (инфекции мочевых путей для обоих ингибиторов и назофарингита для ситаглиптина) и головной боли (в большей степени для вилдаглиптина) [1]. С тех пор были опубликованы обновленные анализы безопасности (каждый по > 10000 пациентам продолжительностью более 2 лет) клинических исследований ситаглиптина и вилдаглиптина, которые показали отсутствие повышенного риска инфекций мочевых путей, респираторных инфекций или головной боли, как, впрочем, и повышенного риска других нежелательных эффектов по сравнению с плацебо и препаратами сравнения. Недавняя дискуссия о потенциальной связи между сахароснижающими препаратами и раком или переломами костей, по всей видимости, не распространяется на ингибиторы ДПП-4, поскольку не получено доказательств этому в анализах безопасности [7, 9]. Сердечно-сосудистая безопасность новых лекарств, включая сахароснижающие препараты, также находится в центре внимания, требуется подтверждение отсутствия повышенного сердечно-сосудистого риска для новых препаратов. Ретроспективный анализ данных клинических исследований не показал повышения сердечно-сосудистых рисков для всех препаратов из группы ингибиторов ДПП-4, однако большие проспективные исследования, разработанные специально для оценки эффектов этих препаратов на сердечно-сосудистые исходы, еще продолжаются. Так, окончательные результаты исследований Carmelina (плацебо-контролируемое исследование, посвященное сердечно-сосудистой безопасности и почечным исходам на фоне терапии линаглиптином) и Carolina (прямое сравнение линаглиптина и глимепирида в отношении сердечно-сосудистых исходов) ожидаются к 2017-2018 гг. Также активно обсуждается, связана ли инкретин-направленная терапия, включая применение ингибиторов ДПП-4, с повышенным риском панкреатитов. Пока не было получено подтверждений этому на основе обобщенных анализов безопасности и ретроспективных анализов крупных баз данных по общественному здоровью. Однако для подтверждения этих результатов по-прежнему необходимы долгосрочные наблюдения и сохранение бдительности.

Применение в особых клинических ситуациях

Почечная недостаточность

Хроническая болезнь почек (ХБП) вносит вклад в повышение риска гипогликемических состояний вследствие сниженного клиренса креатинина и некоторых сахароснижающих средств, а также нарушения ренального глюконеогенеза, что требует от сахароснижающей терапии минимизации подобных рисков.

Поскольку большинство описанных ингибиторов ДПП-4 выводится через почки, ожидаемо, что на их фармакокинетический профиль может влиять нарушение функции почек [6, 7]. В свете этого концентрация ингибиторов ДПП-4 в плазме пропорционально увеличивается соответственно степени почечной недостаточности. На основании проведенных исследований ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин одобрены для применения у пациентов с мягким снижением почечной функции (клиренс креатинина 50 – 80 мл/мин) без изменения дозы при наличии показаний. Ситаглиптин и саксаглиптин могут назначаться пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин и <30 мл/мин соотвественно) при соответствующей коррекции дозы (табл. 5). Алоглиптин также элиминируется через почки и может применяться у пациентов с умеренной и выраженной хронической болезнью почек при соответствующей коррекции дозы (табл. 5) [7]. Поскольку 95 % линаглиптина экскретируется с желчью через пищеварительный тракт, то нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этого ингибитора ДПП-4 [10]. Более того, коррекции дозы линаглиптина не требуется даже в ситуации выраженной почечной недостаточности и у пациентов с терминальными стадиями ХБП [14].

Печеночная недостаточность

Среди сопутствующих нарушений у пациентов с СД 2 типа нередко встречается патология печени, в структуре которой неалкогольная жировая болезнь печени занимает первое место (70 %). Кроме того, СД 2 типа выявляется у 30 % пациентов с циррозом печени. Это объясняет высокие требования к безопасности сахароснижающей терапии у больных с нарушениями функции печени.

Ингибиторы ДПП-4 обычно хорошо переносятся пациентами с нарушениями функции печени, и печеночная недостаточность не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику этих препаратов. Большинство исследований свидетельствует о том, что при применении у пациентов с нарушением функции печени не требуется коррекция доз ингибиторов ДПП-4. В случае вилдаглиптина необходим контроль уровня трансаминаз, а также препарат не рекомендован к применению у пациентов с уровнем трансаминаз более чем 3 раза превышающим верхнюю границу нормы до начала лечения. Также поскольку происходит повышение плазменной концентрации саксаглиптина при нарушении функции печени, пациентам умеренной печеночной недостаточностью саксаглиптин должен назначаться с осторожностью [7, 9]. В клиническом исследовании у пациентов с СД 2 типа и нарушениями функции печени разной степени тяжести, включая острый цирроз с портальной гипертензией, линаглиптин не вызывал дальнейшего ухудшения функции печени, частота побочных эффектов не возрастала, гипогликемические реакции не выявлялись [11]. Даже при тяжелом нарушении функции печени коррекции дозы линаглиптина не требуется (табл. 6).

 

Таблица 5. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции почек [по C.F. Deacon, 2011]

Степень снижения функции почек	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
Легкая	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Средняя/умеренная	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)
Тяжелая	корреция дозы не требуется	снижение дозы в 2 раза (2,5 мг 1 р/с)	снижение дозы в 4 раза (25 мг 1 р/с)	снижение дозы в 2 раза (50 мг 1 р/с)

Таблица 6. Ограничения к применению ингибиторов ДПП-4 при нарушении функции печени [по C.F. Deacon, 2011]

Степень снижения функции почек	линаглиптин	саксаглиптин	ситаглиптин	вилдаглиптин
Легкой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется
Тяжелой степени	корреция дозы не требуется	корреция дозы не требуется	не исследовался	не рекомендуется (при АСТ и АЛТ > 3N)

Пациенты пожилого возраста

При лечении СД у пациентов пожилого возраста необходимо назначение сахароснижающих препаратов с минимальным риском гипогликемий. Кроме того, необходим тщательный контроль функции почек, поскольку нередко нормальный уровень креатинина крови сочетается со снижением клиренса креатинина (низкой СКФ). В этой связи при длительном применении более безопасны сахароснижающие препараты с минимальным выведением через почки, метаболиты которых выводятся преимущественно с желчью через пищеварительный тракт. Результаты 7 плацебоконтролируемых клинических исследований III фазы продемонстрировали, что линаглиптин эффективен, хорошо переносится, способствует достижению индивидуальных целей терапии, а также позволяет контролировать риски гипогликемических состояний у пожилых пациентов с СД 2 типа [15].

Ингибиторы ДПП-4 с момента своего появления успели занять прочное место в ряду препаратов для лечения СД 2 типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и отсутствие побочных эффектов со стороны желудочно- кишечного тракта выгодно отличают этот класс от других пероральных сахароснижающих препаратов. Различия среди глиптинов касаются их химического строения, способности ингибировать ДПП-4, длительности их действия, метаболизма и элиминации. Вместе с этим данные, имеющиеся на сегодняшний день, свидетельствуют об их идентичности с точки зрения сахарснижающей активности, безопасности и переносимости. Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД 2 типа, при плохой переносимости или противопоказаниях к назначению бигуанидов, а также в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами. Линаглиптин является ингибитором ДПП-4 с доказанной эффективностью и высоким профилем безопасности. Благодаря уникальному фармакологическому профилю, линаглиптин может использоваться у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью различной степени тяжести, не требуя коррекции дозы. Кроме того, хорошая переносимость, удобный режим приема и дозирования, низкий риск гипогликемий, отсутствие негативного влияния на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний делают линаглиптин препаратом выбора у широкого круга пациентов с СД 2 типа, включая людей пожилого возраста.

 

Список литературы:

1. Шестакова Е.А., Галстян Г.Р. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4: сравнительный анализ представителей группы // Проблемы эндокринологии. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis // JAMA 2007; 298: 194–206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Efficacy of GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors: meta-analysis and systematic review // Clin Ther 2012; 34(6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biology of incretins: GLP-1 and GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131–57.

5. Bailey T. Options for combination therapy in type 2 diabetes comparison of the ADA/EASD position statement and AACE/ACE algorithm// Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: safety, tolerability, and efficacy // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon СF . Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes: a comparative review // Diabetes Obes Metab 2012: 13(1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus // Diabetes 2009; 58 (4): 773–95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Comparative clinical pharmacokinetics of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors // Clin Pharmacokinet. 2012; 51(8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effect of renal impairment on the pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. 2011; 13(10): 939-46.

11. Graefe-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Pharmacokinetics of linagliptin in subjects with hepatic impairment // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74(1):75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199–206.

13. Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409–39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Long-term efficacy and safety of linagliptin in patients with type 2 diabetes and severe renal impairment: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled study // Diabetes Care 2013; 36(2): 237-244/

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Safety and efficacy of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in elderl patients with type 2 diabetes: a comprehensive analysis of data from 1331 individuals aged ≥ 65 years // Diabetes Obes Metab 2014;16(11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretine hormones: similarities and differences // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.

17. Toft-Niesen M.B., Damholt M.B., Madsbad S. et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 dia betic patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 3717–3723.