Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "ИННОВАЦИИ, МЕНЯЮЩИЕ СТЕРЕОТИПЫ ФАРМАКОЛОГИИ БУДУЩЕГО"

Автор: Опрышко В.И., Носивец Д.С.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Акушерство и гинекология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 1 144

Дата проведения:


Реферат

Авторами на основании аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы проанализированы особенности фармакокинетики сублингвальной лекарственной формы, установлены преимущества и недостатки данного способа введения лекарственных веществ, изучены причины популярности сублингвальных лекарственных форм. На основании проведенного анализа обоснована клиническая эффективность сублингвальных лекарственных форм.

luteinaКлючевые слова: сублингвальная лекарственная форма, фармакокинетика сублингвальных лекарственных форм, биодоступность лекарственных веществ, прогестерон.

 

INNOVATION CHANGING STEREOTYPES

FUTURE PHARMACOLOGY

Opryshko V. I., Nosivets D. S.

SI “Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine”

Abstract

The authors on the basis of an analytical review of domestic and foreign literature are analyzed especially the pharmacokinetics of sublingual dosage form, set the advantages and disadvantages of this method of drug administration, examined the reasons for the popularity of sublingual dosage forms. Based on the analysis proved the clinical efficacy of sublingual dosage forms.

Key words: sublingual dosage forms, pharmacokinetics sublingual dosage forms, bioavailability of drug substances, progesterone.

 

Актуальность вопроса. Многочисленные клинические и доклинические исследования препаратов по стандартам различных стран и ГЭЦ МЗ Украины показали, что у разных людей эффективность препаратов существенно варьирует вследствие различных причин (разрушение в ЖКТ, растворение с неадекватной скоростью, взаимодействие со вспомогательными веществами препарата, индивидуальные особенности организма, возраст, сопутствующая патология и т. д.). В клинической практике для более эффективной фармакотерапии с учетом индивидуальных особенностей пациента одно и то же действующее вещество используется в соответствующей лекарственной форме, которая определяет способ введения препарата.

Одна и та же молекула активного вещества при различном способе введения, форме выпуска, дополнительных компонентах может иметь абсолютно разную биодоступность и от способа введения зависят скорость наступления эффекта, выраженность, продолжительность действия вещества и т. д. Способ введения лекарственного вещества в организм – это путь поступления лекарственного средства, жидкости, отравляющего вещества, инфекционного агента или другого вещества в организм.

Каждый врач при назначении медицинских препаратов стремится к идеальному сочетанию: максимальная эффективность при низких дозах и минимальные побочные реакции, а в последнее время особо остро стоит вопрос и стоимости терапии.

Будущее фармакологии в инновациях, которые спасают жизнь, особенно в экстренных ситуациях, когда эффект необходимо получить немедленно, особенно это касается акушерства, когда под угрозой не одна жизнь, а две!

На сегодняшний день, сублингвальное введение препаратов является альтернативным методом системной доставки лекарственных средств и имеет ряд преимуществ перед пероральным и даже инъекционным приемом. В связи с быстротой действия, достаточной эффективностью, простотой и экономичностью изготовления сублингвальных препаратов они завоевали особую популярность. В течение последнего десятилетия многие фармацевтические компании пересматривают стратегии производства носителей и средств доставки своих препаратов, чтобы повысить их эффективность, поэтому сублингвальные препараты интенсивно изучаются [1].

Сублингвальные лекарственные формы препаратов были разработаны для разнообразных патологических состояний как острого, так и хронического течения, для которых важен быстрый эффект. Так, широко известно применение в данной лекарственной форме нитроглицерина, обезболивающих препаратов (фентанила цитрата и бупренорфина) и ингибиторов AПФ (каптоприла и верапамила) [2]. Также показана клиническая эффективность оральных трансмукозальных форм тестостерона и эстрогена. В клинических исследованиях показано, что использование подъязычной формы тестостерона приводит к увеличению сухой мышечной массы и мышечной силы, улучшению положительных параметров настроения и увеличению половой реактивности у женщин. Также установлено, что кратковременное назначение препаратов эстрогена в период менопаузы женщинам с сердечно-сосудистыми расстройствами улучшает коронарное и периферическое кровообращение [3].

Цель работы – на основании анализа отечественной и зарубежной литературы изучить особенности и преимущества применения сублингвальных лекарственных форм и обосновать их клиническую эффективность.

Материал и методы. Решение поставленной задачи реализовано путем аналитического обзора данных отечественной и зарубежной литературы.

Результаты и их обсуждение. На сегодняшний день известно, что для достижения наилучшего терапевтического эффекта использования твердых лекарственных форм в условиях современной медицины и фармации большое значение уделяется таким фармакокинетическим параметрам, как биодоступность, проникновение через физиологические барьеры, количество действующего вещества в биологических жидкостях, метаболизм, скорость выведения, отсутствие первичного печеночного метаболизма и т. д. [4-7].

Биодоступность характеризуется такими показателями, как доля всосавшегося в кровь лекарственного вещества от его общего содержания в лекарственной форме, скорость попадания в кровяное русло, время поддержания постоянной концентрации в организме [8, 9].

При пероральном введении лекарственных препаратов биодоступность практически никогда не достигает максимума, так как на нее влияют большое количество биологических и фармацевтических факторов, а также и физико-химические свойства лекарственного вещества [10, 11].

На сегодняшний день известно несколько методик улучшения биодоступности лекарственных веществ. Одним из них является назначение и применение препаратов сублингвально (под язык) и буккально (через слизистую оболочку щечной области). По своей эффективности данный способ введения лекарственных веществ приближается к инъекционному вследствие быстрого всасывания действующего вещества, а такие параметры, как период полувыведения и клиренс вещества превосходят аналогичные при внутривенном введении. Сублингвальный и/или буккальный способ введения препаратов обеспечивает быстрое и полное всасывание в кровь за счет богатого кровоснабжения тонкой слизистой оболочки рта, что позволяет повысить биодоступность препарата, так как в ротовой полости отсутствует роговой слой эпидермиса – основной барьер для проникновения лекарственных веществ через поверхность кожных покровов (табл. 1) [4].

 

Таблица 1. Преимущества и недостатки сублингвального и буккального способов введения лекарственных препаратов

Преимущества способа

Недостатки способа

– На препарат не действуют пищеварительные ферменты желудка и кишечника.

– Препарат полностью избегает первичного печеночного метаболизма, поступая сразу в системный кровоток.

– Быстрое начало действия, возможность управлять скоростью всасывания препарата (за счет посасывания или разжевывания таблетки).

– Действие препарата можно прервать, если его выплюнуть.

– Можно вводить только высоколипофильные вещества и/или вещества с высокой активностью (ограниченная площадь абсорбции).

– Избыточное выделение слюны при рефлекторной стимуляции механорецепторов полости рта может спровоцировать заглатывание лекарства.

 

Как видно из таблицы 1, данные способы введения лекарственных средств имеют целый ряд преимуществ, а недостатки связаны с особенностями химического строения действующего вещества и ответной реакции организма на его введение.

Также можно выделить преимущества и недостатки сублингвальных форм лекарственных препаратов (табл. 2).

 

Таблица 2. Преимущества и недостатки сублингвальных форм лекарственных препаратов

Преимущества лекарственных форм

Недостатки лекарственных форм

– относительно быстрое начало действия по сравнению с пероральным путем введения;

– отсутствие пресистемного метаболизма (вследствие «обхода» печени, препараты не подвергаются деструкции, а также воздействию пищеварительных ферментов и рН ЖКТ);

– лучшее восприятие пациентами по сравнению с инъекциями из-за отсутствия боли;

– удобство приема;

– возможность снижения лечебной дозировки из-за высокой биологической доступности таких препаратов и снижения побочных эффектов;

– возможность использования в чрезвычайных ситуациях при болевых, спастических синдромах, приступах стенокардии и астмы;

– отсутствие необходимости в запивании водой или разжевывании.

– относительно малая площадь поверхности подъязычной слизистой и небольшое количество всосавшегося действующего вещества (целесообразнее прием препаратов с небольшой дозировкой активной субстанции);

– значительные потери препарата из-за неконтролируемого проглатывания слюны (необходимо разъяснять пациенту особенности приема препарата);

– препятствие приему пищи, питью, разговору и т. д. (препарат должен быстро растворяться);

– препарат не может быть назначен, когда пациент отказывается от сотрудничества или находится в бессознательном состоянии (в таких случаях целесообразнее назначение инъекционных лекарственных форм);

– пациент не должен курить во время приема препарата, т. к. курение вызывает спазм кровеносных сосудов ротовой полости, что снижает всасывание.

 

Таким образом, назначение препаратов через слизистые оболочки открывает возможности для эффективного и безболезненного введения лекарственных веществ. Такое назначение потенциально более гибко в отношении различных клинических ситуаций, снимает необходимость обеспечения внутривенного доступа. Слизистая оболочка ротовой полости – это минимальный барьер для транспорта лекарственных веществ, что обеспечивает быстрый рост концентрации вещества в плазме крови. Так, по данным Шевченко А.М. с соавт., (2015) сублингвальное введение препаратов является альтернативным методом системной доставки лекарственных средств, имеющее ряд преимуществ перед пероральным приемом и даже впрыскиванием [1].

Реализация данных особенностей возможна благодаря строению слизистой оболочки ротовой полости (рис.). Изучению вопроса о физиологии слизистой оболочки ротовой полости, механизмах проникновения лекарственных средств, путях их транспорта и системах доставки различных препаратов посвящены работы целого ряда авторов [12–24].

Гистологически слизистая оболочка ротовой полости состоит из многослойного плоского эпителия, базальной мембраны, собственной пластинки и подслизистой основы. Соотношение этих слоев на различных участках полости рта неодинаково и зависит от особенностей функции слизистой оболочки. Особенностью подъязычной области является то, что ее эпителиальные клетки не содержат ороговевающий слой [25, 26]. Многослойный плоский неороговевающий эпителий сублингвальной области имеет толщину 100-200 мкм, состоит из 3-х слоев: 1) базального, 2) шиповатого, 3) поверхностного. Собственная пластинка слизистой образована рыхлой соединительной тканью, содержит большое количество кровеносных и лимфатических сосудов и формирует редкие низкие сосочки. Подслизистая основа хорошо выражена и представлена рыхлой соединительной и жировой тканями, в которых располагаются мелкие слюнные железы.

Поэтому с точки зрения проницаемости для лекарственных веществ подъязычная область полости рта более проницаема, чем щечная, которая в свою очередь превосходит небную область. Различия в проницаемости связаны с относительной толщиной, кровоснабжением и наличием и степенью ороговения многослойного плоского эпителия щечной области. В связи с этим, эффективность сублингвальных лекарственных форм препаратов обусловлена строением подъязычной области, которая к тому же имеет богатую сеть кровеносных сосудов (рис.) [27, 28].

08_4
Рисунок. Схематическое изображение гистологического строения слизистой оболочки дна полости рта (по материалам Быков В.Л., 1998 [28]).

Примечание: НП – назальная поверхность, ОП – оральная поверхность, МО – мышечная основа, РЭ – респираторный эпителий, СП – собственная пластинка слизистой оболочки, СМЖ – смешанные железы, ЛУ – лимфатический узел, МПНЭ – многослойный плоский неороговевающий эпителий, ЭС – эластический слой, ПО – подслизистая основа, ЖЕ – жировая ткань, СЛЖ – слизистые железы.

 

Вследствие вышеперечисленных особенностей препараты в сублингвальной лекарственной форме непосредственно проникают в вены слизистой оболочки ротовой полости и далее последовательно поступают в верхнюю полую вену, правые отделы сердца и малый круг кровообращения. После этого действующее вещество доставляется в левые отделы сердца и с артериальной кровью распространяется по организму, оказывая действие на специфические рецепторы.

Общеизвестно, что гидрофобные препараты с высоким коэффициентом распределения предпочтительно распределяются в гидрофобных местах, например, в билипидном слое клеток, в то время как гидрофильные препараты (низкий коэффициент распределения) предпочтительно могут быть найдены в гидрофильных местах, например, в сыворотке крови [12, 29].

Таким образом, установлено, что биологическая доступность лекарств при сублингвальном введении зависит также от физико-химических свойств субстанций, поэтому не все лекарства могут быть пригодны для транспорта через слизистую оболочку полости рта из-за особенностей ее строения и физико-химической природы лекарственного средства.

Практические исследования систем доставки препаратов позволили установить, что преимуществами всасывания в ротовой полости перед другими обладают препараты, содержащие гидрофильные макромолекулы с многочисленными водородными связями [18]. Абсорбции к слизистой оболочке ротовой полости способствуют также присутствующие в молекуле препарата гидроксильные, карбоксильные или аминогруппы. Они называются «мокрые» клеи, поскольку способствуют биоадгезии к поверхности слизистых и активируют пассивный транспорт молекул препаратов. Первый шаг трансмукозального транспорта – это гидратация молекулы препарата и контакт со слизистой. Шаг второй – это этап консолидации, где происходят различные физико-химические взаимодействия с белками слизистой оболочки, способствующими транспорту действующего вещества [23].

Однако благодаря достижениям современной фармацевтической химии и технологии лекарственных средств в настоящее время стало эффективно клиническое применение в сублингвальной лекарственной форме и гидрофобных молекул. Так известно, что прогестерон (П) является веществом, обладающим низкой растворимостью в воде, и как следствие низкой биодоступностью, что ограничивает применение данного вещества в качестве самостоятельного лекарственного препарата [30]. Данная проблема биодоступности П в сублингвальной лекарственной форме была решена путем микронизации действующего вещества с заключением его в носители липосферы, что способствовало увеличению степени абсорбции и решило проблему его биодоступности, обеспечило безопасность приема и дало возможность применять натуральную форму прогестерона перорально (Акиньшина С.В. с соавт., 2008; Бицадзе В.О. с соавт., 2014). Работами целого ряда авторов доказана клиническая эффективность и безопасность сублингвальной лекарственной формы препарата микронизированного прогестерона [31-34].

Таким образом, по результатам проведенного аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы можно заключить, что благодаря развитию технологии лекарственных средств и расширению представлений о физико-химической природе лекарственных веществ большую популярность на сегодняшний день приобретают удобные, не вызывающие боли и дискомфорта быстрорастворимые твердые лекарственные формы, в которых быстрый терапевтических эффект достигается за счет использования специальных технологических приемов.

Выводы.

Разработка сублингвальных форм лекарственных препаратов оправдана высокой биологической доступностью, удобством применения, незаменимостью во многих случаях клинической практики и требует внедрения новых технологических приемов и многофункциональных вспомогательных веществ.

Максимальная концентрация прогестерона при приеме в виде сублингвальной формы достигается уже через 30 мин. Прогестерон быстро достигает органы мишени и оказывает свой эффект, что может быть хорошей альтернативой внутримышечному введению.

Список литературы

  1. Физико-химические и технологические аспекты разработки сублингвальных таблеток / А.М. Шевченко, А.В. Погребняк, Н.Н. Крылов и др. // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 2, Ч. 2. – URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=22245 (дата обращения: 18.01.2016).
  2. Zhang H. Oral Mucosal Drug Delivery Clinical Pharmacokinetics and Therapeutic Applications / H. Zhang, J. Zhang, J. B. Streisand // Clin. – 2002. – Vol. 41, N 9. – P. 661-680.
  3. Patel V. F. Advances in oral transmucosal drug delivery / V. F. Patel, F. Liu, M. B. Brown // Journal of Controlled Release. – 2011. – Vol. 153. – P. 106-116.
  4. Опрышко В.И. Сублингвальная форма прогестерона: необходимость в инновациях или вызовы современной медицины / В.И. Опрышко, Д.С. Носивец // Здоровье женщины. – 2015. – № 10 (106). – С. 10-15.
  5. Ковальский И.В. Повышение биодоступности рутина из твердых лекарственных форм методом твердых дисперсий. Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. фарм. наук 14.04.01 – технология получения лекарств / Ковальский И.В. // ГБО УВПО Первый Московский гос. мед. университет им. И.М. Сеченова. – М.: 2015. – 22 с.
  6. Изыскание новых синтетических аналогов прогестерона для сохранения беременности в опытах на животных / В.В. Корхов, М.А. Петросян, Е.А. Лесик, О.А. Сергеева // Психофармакология и биологическая наркология. – 2008. – Т. 8, № 1-2. – С. 23-67.
  7. Талаш В.В. Практичні аспекти впливу прегравідарної підготовки жінок при звичному невиношуванні вагітності на перебіг гестації / В.В. Талаш // Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Укр. мед. стомат. академії. – 2014. – Т. 14, № 1 (45). – С. 17-20.
  8. Биодоступность пероральных лекарственных форм и способы ее повышения / О.М. Ипатова, Т.И. Торховская, Н.В Медведева, В.Н. Прозоровский [и др.] // Биомедицинская химия – 2010. – № 1. – С. 101-119.
  9. Мальцев В. И. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одно из видов клинических испытаний / В.И. Мальцев, А.П. Викторов, В.Н. Коваленко // Аптека. – 2001. – № 10. – С. 281.
  10. Гуревич К.Г. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход / К.Г. Гуревич, А.П. Мешковский // Рос. биомед. жур. – 2001. – Т. 2. – С. 215-216.
  11. Климова Е.В. Биодоступность флавоноидов для человека: всасывание, усвоение, обмен, биологическая активность. Обзор. // Пищ. и перерабат. Пром., 2010. – № 3. – С. 6-34.
  12. ШевченкоА.М. Технологические особенности разработки состава и способов производства ородисперсных лекарственных форм / А.М. Шевченко, Е.Г. Ковалевская // Разработка и регистрация лекарственных средств. – 2014. – № – С. 30-34.
  13. Development and optimization of a sublingual tablet formulation for physostigmine salicylate / N. Bolourchian et al. // Acta Pharm. – 2009. – Vol. 59. – Р. 301–312.
  14. Dissolution Testing of Sublingual Tablets: A Novel In Vitro Method / O. Rachid [et al]. // AAPS PharmSciTech. – 2011. – Vol. 12, N 2. – P. 544–552.
  15. Douroumis D. Orally disintegrating dosage forms and taste-masking technologies // Expert Opin. Drug Deliv. – 2011. – Vol. 8, N 5. – P. 665-675.
  16. Rawas-Qalaj M. M. Fast-disintegrating Sublingual Tablets: Effect of Epinephrine Load on Tablet Characteristics / M. M. Rawas-Qalaji, F. E. R. Simons, K. J. Simons // AAPS PharmSciTech. – 2006. – Vol. 7, N 2. – P. E1-E7.
  17. Formulation of zolmitriptan sublingual tablets prepared by direct compression with different polymers: In vitro and in vivo evaluation / Z. Bayrak [et al]. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. – 2011. – Vol. 78. – P. 499–505.
  18. Miguel M. Efficacy of alprazolam sublingual tablets in the treatment of the acute phase of panic disorders / M. Marquez, H. Arenoso, N. Caruso // ActasEspPsiquiatr. – 2011. – Vol. 39, N 2. – P. 88-94.
  19. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis / A. Didier [et al]. // J. allergy clinimmunol. – 2007. – Vol. 120, N 6. – P. 1338-1345.
  20. Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments, Technologies, Taste-Masking and Clinical Studies / Y. Fu [et al]. // Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. – 2004. – Vol. 21, N 6. – P. 433–475.
  21. The Rule of Five Revisited: Applying Log D in Place of Log P in Drug-Likeness Filters / Sa. K. Bhal, K. Kassam, I. G. Peirson [et al]. // Mol. Pharmaceutics. – 2007. – Vol. 4, N 4. – P. 556–560.
  22. Shobhit K. A Review on Recent Trends in Oral Drug Delivery-Fast Dissolving Formulation Technology / K. G. Satish, K. S. Pramod // Advances in Biological Research. – 2012. – Vol. 6, N 1. – P. 6-13.
  23. Narang N. Sublingual mucosa as a route for systemic drug delivery / N. Narang, J. Sharma // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. – 2011. – Vol. 3, Suppl 2. – P. 18-22.
  24. Atomic physicochemical parameters for three dimensional structure directed quantitative structure-activity relationships. Additional parameters for hydrophobic and dispersive interactions and their application for an automated superposition of certain naturally occurring nucleoside antibiotics / V. N. Viswanadhan, A. K. Ghose, G. R. Revankar [et al]. // J. Chem. Inf. Comput. Sci. – 1989. – Vol. 29 (3). – P. 163–172.
  25. Леус П.А. Заболевания зубов и полости рта / П.А. Леус, А.А. Горегляд, И.О. Чудакова. – Рн/Д: «Феникс», 2002. – 228 с.
  26. Гистология, эмбриология, цитология / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Е.Ф. Котовский и др. – М.: «Медицина», 2012. – 750 с.
  27. Торбек В.Э. Гистология и эмбриология органов полости рта / В.Э. Торбек, И.Г. Павлова//Уч. пособие под общей ред. Д.И.Медведева. – М.: Изд-во РУДН, 2001 – 68 с.
  28. Быков В.Л. Гистология и эмбриология органов полости рта человека / В.Л. Быков // Уч. пособие. – СПб: «Специальная литература», 1998. – 248 с.
  29. Кириллов В.Ю. Определение коэффициентов распределения α-аминофосфонатов методами компьютерной химии / В.Ю. Кириллов, Р.Ш. Еркасов // Мат. ІI Междунар. науч.-практ. конф. Европейская наука XXI века – 2009. – Чехия, Прага, 2009. – С. 45-50.
  30. Беликов В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии / В.Г. Беликов. – М.: Медицина, 1979. – 441 с.
  31. Булавенко О.В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточным весом /О.В. Булавенко, Н.П. Дзись, О.В. Фурман // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. – 2015. – № 3 (39). – С. 121-127.
  32. Булавенко О.В. Лечение гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста с избыточной массой тела /О.В. Булавенко, Н.П. Дзись, О.В. Фурман // Здоров’я України. – 2015. – № 6. – С. 1-3.
  33. Гопчук Е. Н. Изучение эффективности применения микронизированного прогестерона у беременных с метаболическим синдромом / Е.Н. Гопчук, Е.О. Литвак // Здоровье женщины. – 2014. – № 8 (94). – С. 48-53.

Патент 99662 Україна. Спосіб лікування невиношування вагітності у жінок із метаболічним синдромом / Ю.П. Вдовиченко, О.О. Литвак, Т.В. Герасимова, О.М. Гопчук, О.М. Рябчун // заяв. 13.02.2015; опубл. 10.06.2015.

Тестовый контроль

Вопрос 1: Одна и та же молекула активного вещества при различном способе введения, форме выпуска, дополнительных компонентах может иметь:

Вопрос 2: Перечислите, за счет каких преимуществ сублингвальные препараты стали популярными: (правильных ответов 1 и более)

Вопрос 3: Перечислите, какими показателями характеризуется биодоступность: (правильных ответов 1 и более)

Вопрос 4: Перечислите преимущества сублингвальных форм лекарственных препаратов:

Вопрос 5: Многослойный плоский неороговевающий эпителий сублингвальной области имеет толщину:

Вопрос 6: Из каких слоев состоит многослойный плоский неороговевающий эпителий сублингвальной области? (правильных ответов 1 и более)

Вопрос 7: Укажите верный путь доставки действующего вещества, выпускаемого в виде сублингвальной лекарственной формы, в организм:

Вопрос 8: Чему способствуют так называемые «мокрые» клеи?

Вопрос 9: Укажите количество шагов трансмукозального транспорта:

Вопрос 10: Через сколько минут достигается максимальная концентрация прогестерона при его применении в виде сублингвальной формы?