Высокая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в мире заставила говорить об «эпидемии ССЗ» во второй половине XX столетия, причем ситуация существенно не изменилась и в XXI веке. ССЗ, более чем две трети которых составляют ишемическая болезнь сердца(ИБС), инсульт и заболевания периферических артерий, связанные с атеросклерозом, остаются ведущей причиной смерти в мире, обуславливая почти треть общей смертности. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от ССЗ ежегодно умирает более 16 млн человек. Распространенность ССЗ увеличивается в связи со старением населения, изменением образа жизни, их все чаще регистрируют в развивающихся странах. Ожидают, что к 2020 г. от ССЗ в мире будет умирать приблизительно 25 млн человек в год, причем в половине случаев – от ИБС. К сожалению, постсоветские страны занимают первые места по смертности от ССЗ. В западноевропейских странах, напротив, прослеживается четкая тенденция к снижению смертности от ССЗ благодаря внедрению стандартов лечения и проведению государственных программ по профилактике кардиоваскулярной патологии.

В последние десятилетия цивилизации угрожает другой бич, принимающий все более «эпидемические» очертания – это сахарный диабет (СД). СД 2 типа относится к числу наиболее распространенных заболеваний и характеризуется неуклонным ростом числа больных. Прогнозируемое количество больных к 2030 г. будет составлять около 552 млн человек. Высокий риск сосудистых осложнений дал основание Американской кардиологической ассоциации причислить СД к сердечно-сосудистым заболеваниям. Установлено, что 6–7 пациентов из 10 погибают от сердечно-сосудистой патологии, что в 2-4 раза выше, чем в общей популяции.

Согласно анализу Международной федерации диабета (IDF), в большинстве стран СД поглощает до 10% средств национальных фондов здравоохранения. Более половины из них тратится на лечение его сердечно-сосудистых осложнений. По данным масштабного многоцентрового рандомизированного исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998), жесткий контроль гликемии ведет к достоверному снижению частоты микрососудистых осложнений. В отношении макрососудистых осложнений столь обнадеживающих данных не получено, что свидетельствует о многофакторности риска развития и прогрессирования атеросклеротического процесса при СД.

Успехи в лечении острого инфаркта миокарда, эффект от принятых Национальных программ по борьбе с факторами риска ИБС привели к смене контингента страдающих ИБС и характера самой патологии. Все больше встречаются пациенты с тяжелыми формами ИБС: с сердечной недостаточностью, с ишемической кардиомиопатией, с сочетанием со сложными формами нарушений ритма сердца, с сочетанием с атеросклерозом периферических артерий, артерий головного мозга, почек и т. д. Распространенность сочетания ИБС и СД также является особенностью современной мировой кардиологии и диабетологии.

Большая медико-социальная значимость СД состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности, которые обусловлены развитием сосудистых осложнений диабета, таких как ретинопатия, нефропатия, инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей. По сравнению с лицами общей популяции, больные диабетом в 3 раза чаще страдают от поражения коронарных сосудов, в 7 раз – от поражения почек, в 10 раз – от слепоты. По данным комитета экспертов ВОЗ, «сахарный диабет и его осложнения будут постоянно увеличивающимся бременем здравоохранения».

Сахарный диабет как 1, так и 2 типа является независимым фактором риска развития кардиоваскулярной патологии, в частности ИБС, инсульта, периферического заболевания артерий, а его распространенность, соответственно, обусловливает рост числа сердечно-сосудистых заболеваний в популяции в целом.

Патология сердца при сахарном диабете может быть обусловлена следующими причинами: коронарным атеросклерозом, диабетической микроангиопатией, миокардиодистрофией с нарушением метаболизма в миокарде и вегетативной (автономной) диабетической кардиальной нейропатией. По данным большинства авторов, патология сердечно-сосудистой системы отмечается более чем у половины больных СД. Учитывая данные других авторов, можно считать, что изменения сердечно-сосудистой системы, обусловленные диабетом, наблюдаются у 90–100% больных. Среди больных СД 2 типа старших возрастных групп острые осложнения ИБС становятся причиной смерти в 11 раз чаще, чем среди лиц сопоставимого возраста, не страдающих диабетом. С другой стороны, необходимо учесть, что клинические проявления атеросклероза у лиц, страдающих СД, наступают значительно раньше, чем в общей популяции, характеризуются распространенностью и более тяжелым клиническим течением. Таким образом, СД является фактором риска развития острых осложнений коронарного кровообращения не только у лиц пожилого возраста, но и у молодых особ. Несмотря на значительные успехи в диагностике и лечении больных СД, кардиоваскулярные осложнения и ныне остаются наиболее частой причиной смерти этой категории пациентов. По данным Stamler J. et al. (1993), установлено, что в возрасте от 30 до 55 лет от кардиальных осложнений погибает 35% больных диабетом, в то время как в общей популяции сердечно-сосудистые осложнения являются причиной смерти только 8% мужчин и 4% женщин этой возрастной категории.

В настоящее время выделяют следующие формы поражения сердца при диабете: диабетическая (метаболическая) кардиомиопатия, основным патогенетическим фактором которой считают метаболические нарушения в сердечной мышце; ишемическая болезнь сердца, ведущей причиной развития которой является атеросклероз коронарных сосудов; а также сочетание двух этих форм.

Предполагают, что у пациентов с СД в развитии кардиальной патологии играет роль сочетание нескольких факторов. При СД ухудшается состояние как миокарда, так и коронарных артерий вследствие развития специфических для диабета микроангиопатии, макроангиопатии, метаболических нарушений и диабетической автономной нейропатии. Эти причины приводят к развитию кардиальной систолической и диастолической дисфункции, что, в свою очередь, ведет к клинически выраженной кардиомиопатии, сердечной недостаточности и к развитию угрожающих жизни аритмий.

К настоящему времени установлено, что при СД кроме традиционных факторов риска, приводящих к развитию сердечно-сосудистой патологии, таких как генетическая предрасположенность, гипертензия, дислипидемия, ожирение, курение, существует другие, специфические для СД. К дополнительным факторам, приводящим к ускоренному атеросклерозу, эндотелиальной дисфункции, и как следствие, к патологии сердечно-сосудистой системы у больных СД отнесены: гипергликемия, гликирование и перекисное окисление белков, микроальбуминурия, нарушения коагуляции и снижение фибринолитической активности крови.

Риск коронарной болезни сердца стремительно увеличивается после 40 лет, а в период до 55 лет 35% мужчин и женщин, страдающих СД 1 типа, умирают от осложнений ИБС. Эти данные кардинально отличаются от данных кардиоваскулярной смертности у сравниваемых по возрасту и полу лиц без СД. Так, по данным Фрамингемского исследования (Framingham Heart Study), только 8% мужчин и 4% женщин, не болеющих СД, умирают от осложнений ИБС.

Во многих исследованиях анализировалось влияние компенсации сахарного диабета и длительное поддержание нормогликемии на развитие и течение кардиальной патологии. Ответ на данный вопрос позволит, в свою очередь, выяснить, возможно ли уменьшить риск развития сердечно-сосудистых осложнений за счет поддержания нормогликемии у больных сахарным диабетом. В результате завершенного в США исследования DCCT четко установлена взаимосвязь между уровнем гипергликемиии и развитием специфических диабетических микроангиопатий – ретинопатии, нефропатии и нейропатии. В этом же исследовании выявлено уменьшение частоты развития сердечно-сосудистых катастроф на 41% в группе лиц, поддерживающих удовлетворительный уровень метаболического контроля заболевания, по сравнению с подобной частотой у больных в состоянии длительной декомпенсации диабета. Однако различия в частоте сердечно-сосудистых заболеваний по данным цитируемого исследования не достигали статистической значимости. Вместе с тем, в последние годы в результате нескольких крупных эпидемиологических исследований получены достаточно убедительные данные, говорящие о тесной причинно-следственной связи между длительной декомпенсацией сахарного диабета, хронической гипергликемией и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Показано, что возрастание уровня гликозилированного гемоглобина на 1% приводит к увеличению заболеваемости клинически значимой ишемической болезнью сердца на 1.11 (т.е. на 11%) . Таким образом, эти результаты позволяют предположить, что достижение стойкой компенсации сахарного диабета способствует предотвращению развития как микро-, так и макроангиопатий у больных сахарным диабетом. Однако в результате закончившихся крупных исследований по влиянию интенсивного контроля гликемии на риск развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа были получены неоднозначные результаты. Так, в исследовании ACCORD в группе интенсивного контроля гликемии сердечно-сосудистая смертность была выше на 22% по сравнению с группой менее интенсивного контроля. Исходя из этого, связь между макрососудистыми заболеваниями и гипергликемией кажется менее очевидной, чем в случае микроангиопатии, однако это утверждение необоснованно. Результаты исследования EDIC (11-летнее наблюдение, являющееся продолжением DCCT) убедительно свидетельствуют о том, что лечение диабета с целью тщательного гликемического контроля (средний уровень HbA1c около 7% в течение первых 7–10 лет) эффективно сокращает частоту возникновения кардиологических и других макрососудистых заболеваний на 42%. Вероятность возникновения ИМ и инсульта, а также летальных исходов вследствие ССЗ в этом исследовании снижалась на 57%. Такие результаты были достигнуты несмотря на менее тщательный контроль (средний уровень HbA1c около 8%) в течение последних лет наблюдения. Результаты исследования UKPDS свидетельствуют, что при СД 2 типа снижение уровня HbA1c на 1% приводит к уменьшению частоты ИМ на 14%, а также показателя общей смертности. В исследовании Kumamoto более низкий уровень HbA1c (7,0 vs 9,0%) приводил к снижению частоты сердечно-сосудистых событий в течение 10 лет более чем в 2 раза по сравнению с контрольной группой. Эта разница, тем не менее, не была статистически достоверной из-за небольшого числа больных в группах. Примечательно, что у пациентов были нормальными показатели ИМТ и АД.

Почти все проспективные исследования, в которых оценивали риск ССЗ при СД, продемонстрировали, что этот риск возрастает при показателях гликемии, даже немного превышающих норму или находящихся в пределах ее верхней границы. Действительно, повышенная частота сердечно-сосудистых событий наблюдается среди мужчин и женщин, находящихся на стадии преддиабета, т.е. имеющих нарушение толерантности к глюкозе, а не клинически выраженный СД.

Гипергликемия – это не только основной симптом СД, но и патогенетический фактор развития специфических осложнений. Феномен глюкозотоксичности определяет прогрессирование заболевания. Существует несколько механизмов повреждающего действия гипергликемии на сосуды: гликозилирование белков, метаболизм глюкозы с образованием сорбитола и фруктозы, оксидативный стресс, как результат аутоксигенирования глюкозы, активация протеинкиназы С и др. Однако звенья патогенеза до конца не изучены, доказанным фактом сегодня считается то, что адекватный метаболический контроль ведет не только к уменьшению симптомов диабета, но и к снижению прогрессирования болезни и риска развития микроангиопатий.

Исследования, проводимые в течение более пятнадцати лет, показали значение контроля гликемии и важность достижения целевого значения HbА1с<7,0% у большинства больных диабетом. Основная часть результатов получена в рамках двух исследований, ставших вехами в диабетологии, – проспективного диабетологического исследования (United Kingdom Prospective Diabetes Study — UKPDS) и исследования по контролю и осложнениям сахарного диабета (Diabetes Control and Complications Trial – DCCT). Согласно имеющимся данным, снижение HbА1с на 1% способно снижать риск развития серьезных осложнений заболевания. В исследованиях продемонстрировано значение тщательного контроля гликемии у больных сахарным диабетом, в особенности 2 типа. Комплексный подход к лечению предусматривает ознакомление с сущностью заболевания, соблюдение диеты и режима физических нагрузок, тщательный самостоятельный мониторинг и соблюдение рекомендаций по лечению диабета.

Наиболее широкомасштабное и продолжительное исследование сахарного диабета 1 типа – DCCT – было проведено в США 10 лет назад, его данные анализируются по сей день. Как показали результаты исследования, больные, получавшие интенсивную инсулинотерапию, имели более полную компенсацию диабета, чем те, которым назначали традиционную инсулинотерапию; риск развития микроангиопатий, а также прогрессирование уже имеющихся нефропатии и ретинопатии – на 60% меньше.

Эти данные подтверждены в исследовании Stockholm Study Diabetes Intervention. Роль коррекции гипергликемии, как профилактики осложнений у больных СД 2 типа, показана в исследовании Kumamoto Study и UKPDS (1998, 2000).

UKPDS – крупнейшее и наиболее продолжительное исследование, проведенное у больных сахарным диабетом 2 типа. Оно продемонстрировало существенное снижение риска развития осложнений заболевания в случае достижения упомянутых целевых значений содержания HbА1с путем тщательного контроля уровня глюкозы в крови. По данным исследования, снижение уровня HbА1с на 1% уменьшает риск микрососудистых осложнений, приводящих к развитию поражений органа зрения, почек или нервной системы, на 35% и на 25% – всех осложнений. Кроме того, снижение содержания HbА1с на каждый процент обусловливает сокращение на 25% смертности, обусловленной сахарным диабетом; на 7% – общей смертности, на 18% – частоты фатального и нефатального острого инфаркта миокарда.

Таким образом, для больных СД 1 и 2 типов достижение нормогликемии – установленный, доказанный фактор, позволяющий предупреждать осложнения СД.

При этом необходимо особо подчеркнуть, что лечение пациетов, страдающих СД, требует персонифицированного подхода.

Так, согласно рекомендациям ADA/EASD (2009) для снижения риска микрососудистых и макрососудистых осложнений целевой уровень HbA1c не должен превышать 7%.

Однако для ряда пациентов (впервые выявленный сахарный диабет, молодой возраст, отсутствие макрососудистых осложнений) индивидуальный уровень HbA1c может быть установлен ниже рекомендуемых значений. Ранний гликемический контроль имеет особое значение для этих пациентов, так как является профилактикой осложнений сахарного диабета через несколько лет. Для этой категории больных уровень HbA1c должен быть ниже 6,5% .

Напротив, для пациентов с небольшой ожидаемой продолжительностью жизни, длительной декомпенсацией, выраженными сердечно-сосудистыми осложнениями, с целью снижения риска гипогликемий, может применяться менее строгий гликемический контроль и HbA1c может находиться на уровне 7,5–8%.

В последнее время все чаще появляются сообщения о связи повышенных уровней HbA1c, глюкозы натощак и после перорального теста на толерантность к глюкозе с повышенной частотой возникновения сердечно-сосудистых заболеваний у больных диабетом и дисгликемией.

Известно, что на ранних стадиях дисгликемии пациентам свойственна не только инсулинорезистентность, но и возможная относительная недостаточность инсулина, что может отрицательно влиять на сердечно-сосудистые показатели. Гипергликемия способствует развитию различных воспалительных процессов, в том числе эндотелиальной дисфункции, которая по современным представлениям является начальным этапом атерогенеза. Метаболические расстройства, связанные с гипергликемией, способствуют избыточному образованию свободных жирных кислот, их повышенное использование вместо глюкозы в качестве источника энергии при ишемии увеличивает подверженность ишемии миокарда и снижает показатели функции миокарда. Поэтому уже в дебюте заболевания СД важен правильный выбор такой сахароснижающей терапии, которая должна не только нормализовать показатели гликемии и HbA1c, но и способствовать профилактике микро- и макрососудистых осложнений диабета.

Эффективность выбора лечебной тактики при ведении пациента СД 2 определяется с учетом завершенных многочисленных долгосрочных рандомизированных исследований (UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT, STENO-2, SAVOR и др.).

Исследование ADVANCE является одним из самых крупных клинических исследований в области эндокринологии, проведенном с позиций доказательной медицины. Сегодня вся клиническая практика по возможности должна основываться на результатах таких исследований, как ADVANCE; и на результаты подобных исследований следует опираться при выборе тактики лечения пациентов.

Следует отметить, что ранее в области клинической диабетологии подобного рода крупных исследований не проводилось: в ADVANCE приняли участие более 11 тыс. пациентов с СД 2 типа.

Но дело не только в масштабности этого исследования: в нем изучалось влияние двух стратегий сахароснижающей терапии (пошаговой интенсивной и стандартной) на развитие жестких конечных точек – смерть от сердечно-сосудистых причин (нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) и микрососудистых осложнений (случаи вновь выявленных или прогрессирующих нефропатий или ретинопатий), оценивавшиеся как совокупно, так и по отдельности. Таким образом, исследование ADVANCE позволило оценить разные стратегии лечения пациентов с СД 2 типа в плане влияния не только на уровень глюкозы крови и самочувствие пациентов, но и на продолжительность и качество жизни больных. Результаты этого исследования, безусловно, оказали влияние на повседневную клиническую практику.

Исследование ADVANCE явилось новым этапом в развитии понимания необходимости, целей, задач и методов сахароснижающей терапии после крупного проспективного исследования UKPDS, на результатах которого и базировались все предыдущие данные (например, целевые значения уровней гликемии) и принципы лечения СД.

Исследование UKPDS, проведенное в Великобритании, имело ряд принципиальных отличий от исследования ADVANCE. Во-первых, в исследование UKPDS включались только больные с впервые выявленным СД, т.е. без длительного течения СД, тогда как в исследовании ADVANCE участвовали пациенты со средней длительностью заболевания 8 лет – именно такие больные наиболее часто встречаются в клинической практике. Во-вторых, в UKPDS не применялись имеющиеся сегодня в распоряжении эндокринологов лекарственные средства. В качестве сахароснижающих препаратов в исследовании UKPDS использовались «старые» производные сульфонилмочевины (глибенкламид и хлорпропамид), метформин и инсулин.

Важным отличием является и целевой уровень HbA1c: в группе интенсивной терапии в исследовании UKPDS целевым было значение 7,0%, в исследовании ADVANCE – 6,5%.

Максимально приблизить уровень HbA1c к нормальным показателям удалось в исследовании ADVANCE путем применения интенсивной пошаговой сахароснижающей терапии. Такая терапия в исследовании ADVANCE проводилась на основе современного препарата сульфонилмочевины оригинального гликлазида MR. Включение в схему терапии дополнительных пероральных сахароснижающих препаратов и инсулина проводилось лишь после достижения максимальной дозы гликлазида MR (120 мг/сут) в случае невозможности снижения уровня гликозилированного гемоглобина до целевого значения 6,5%. Так, 74% пациентов принимали оригинальный гликлазид MR в комбинации с метформином, 19% – с глитазоном и 40% – с инсулином.

В ходе 5-летнего наблюдения в исследовании ADVANCE уровень HbA1c в результате интенсивной пошаговой сахароснижающей терапии снизился в среднем до 6,5%, тогда как у пациентов в группе контроля этот показатель составил в среднем 7,3%. Жесткие значения HbA1c, которые были достигнуты к концу первого года лечения в группе интенсивной терапии, удерживались на этом уровне на протяжении всего исследования – в течение 5 лет. Важно учитывать, что в конце исследования уровня HbA1c <7,0% и <6,5%, достигли соответственно 81 и 65% больных, получавших интенсивное лечение, и 50 и 29% пациентов, получавших стандартное лечение. При этом результат был достигнут во всех группах наблюдения, независимо от индекса массы тела (ИМТ), возраста больного и длительности заболевания. Максимальное снижение НbА1с было получено у пациентов с более высокими значениями в начале лечения.

За период наблюдения в группе пациентов, получавших интенсивную терапию с использованием оригинального гликлазида МR, масса тела практически не изменилась – прирост составил всего 0,1 кг, а у больных, получавших стандартное лечение, она увеличилась на 0,8 кг. Полученные результаты имеют принципиальное значение, так как подавляющее большинство пациентов с СД 2 – пациенты с избыточной массой тела или ожирением, а использование других препаратов сульфонилмочевины, тиазолидиндионов и инсулина приводит к приросту массы тела.

Одним из важнейших итогов исследования ADVANCE была демонстрация того, что выбранная тактика ведения больных в группе интенсивного лечения на основе гликлазида МR ассоциировалась с низким риском развития гипогликемических состояний, несмотря на интенсивное лечение и достижение целевого уровня HbA1c <6,5%. В исследования ADVANCE выраженная гипогликемия была выявлена только у 231 пациента из 11 140 включенных в исследование в течение 5 лет. В течение пятилетнего наблюдения в группе интенсивного контроля уровень НbА1с был менее 6,0% у 21,3% пациентов, менее 6,5% – у 64,9%, менее 7,0% – у 81,1% пациентов.

В ходе 5-летнего наблюдения в исследовании ADVANCE было достигнуто снижение риска развития микро- и макрососудистых осложнений на 10% (p<0,013), снижение сердечно-сосудистой смертности – на 12% (p<0,12), некоторое, хотя и статистически недостоверное, снижение общей смертности на 7% (p<0,28), выраженное снижение риска развития микрососудистых осложнений нефропатии – на 21% (p<0,006) и макроальбуминурии – на 30% (p<0,001)

Суммируя вышесказанное, можно констатировать, что исследование ADVANCE привнесло в клиническую диабетологию следующее:

– возможность снижения показателей HbA1c до максимально приближенных к норме;

– доказательства безопасности этого снижения при проведении пошаговой сахароснижающей терапии с использованием оригинального гликлазида MR;

– возможность дополнительного снижения при этом риска развития микро- и макрососудистых осложнений, особенно диабетической нефропатии.

Таким образом, главным итогом исследования ADVANCE следует признать значимость интенсивного гликемического контроля в предотвращении микрососудистых осложнений СД 2 типа. Применение оригинального гликлазида MR позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от таких факторов, как возраст пациентов, давность заболевания, предшествующая сахароснижающая терапия, исходный уровень HbA1c, индекс массы тела.

Учитывая обнадеживающие результаты, за пациентами из иссследования ADVANCE из 213 центров Европы, Азии, Австралии, Северной Америки было решено продолжить наблюдение (ADVANCE-ON – The Action in Diabetes and Vascular Disease Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation Observational Study). После завершения исследования ADVANCE пациенты (8494 чел.) вернулись в условия обычной клинической практики и получали терапию по усмотрению своих лечащих врачей, не придерживаясь стратегии интенсивной терапии. Результаты наблюдения за пациентами были доложены в 2014 году, т. е. через 5 лет после завершения первичного исследования, общее наблюдение составило в целом 10 лет, что позволило оценить долгосрочные эффекты терапии. В группе пациентов, получавших в исследовании оригинальный гликлазид MR, достоверно снизился риск развития терминальной стадии почечной недостаточности на 46%.

Таким образом, думая о выборе сахароснижающего препарата для лечения пациентов с СД 2 типа, как в качестве первого выбора при установлении диагноза, так и при назначении в составе двойной сахароснижающей терапии, необходимо опираться на результаты доказательной медицины, в частности на результаты исследований ADVANCE, ADVANCE-ON, доказавших эффективность и безопасность выбранной стратегии, основанной на применении оригинального гликлазида.

Известно, что основным принципом лечения больных с СД 2 типа является воздействие на все факторы риска развития ССЗ. Таким образом, кроме препаратов, влияющих на гликемию, в терапии больных СД 2 типа с факторами риска в обязательном порядке должны присутствовать антигипертензивные препараты и лекарственные средства, воздействующие на липидный обмени и коагуляцию.

Классическим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом является артериальная гипертензия, частота встречаемости которой значительно выше у лиц с диабетом по сравнению с общей популяцией. Сосуществование двух патологий, АГ и СД, значительно отягощает течение каждой из них. Так, считается, что от 35 до 75 % всех сердечно-сосудистых и почечных осложнений при СД обусловлено именно АГ. Значение повышенного артериального давления как фактора риска кардиальной патологии давно и убедительно доказано во многих крупных проспективных исследованиях. Cмертность вследствие кардиальной патологии у лиц с артериальной гипертензией и СД в два раза выше, по сравнению с лицами с нормальными показателями артериального давления. В исследовании UKPDS показано, что возрастание систолического давления на 10 мм рт.ст. приводит к увеличению частоты развития кардиоваскулярных заболеваний на 15%. При анализе данных подгруппы больных СД, участвующих в исследовании SHEP, получены данные, подтверждающие необходимость жесткого контроля артериального давления у лиц с СД. Так, по данным этого исследования, нормализация артериального давления у больных СД приводила к снижению риска развития острых осложнений ИБС на 56%. В крупном исследовании HOPE, а также при анализе результатов исследования MICRO-HOPE (влияние артериальной гипертензии на развитие микрососудистых осложнений диабета) показано, что у мужчин в возрасте 55 лет и старше активная антигипертензивная терапия приводила к снижению риска инсульта на 33%, инфаркта миокарда на 22%. Следует особо подчеркнуть тот факт, что у включенных в данное исследование больных не наблюдалось значительно повышенного уровня артериального давления, а изменение показателей АД в процессе терапии составило лишь 2,4 мм рт.ст. для систолического давления и 1 мм рт.ст. для диастолического.

Артериальная гипертензия – фактор риска развития кардиальной патологии не только у лиц с СД 2 типа. Высокие цифры артериального давления достаточно часто наблюдаются у лиц с СД 1 типа, способствуя развитию микрососудистых осложнений, прежде всего нефро- и ретинопатии. В исследовании EURODIAB, где изучалась распространенность осложнений СД в разных странах Европы, было установлено, что частота встречаемости артериальной гипертензии у лиц молодого возраста с СД 1 типа составила 24%, что значительно превышает данный показатель у лиц аналогичного возраста без СД. С другой стороны, важными являются данные об уменьшении риска развития диабетических микроангиопатий под влиянием адекватной антигипертензивной терапии. Положительный эффект гипотензивных препаратов, прежде всего ингибиторов АПФ, подтверждает существующее мнение о том, что в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета играет роль не только хроническая гипергликемия, но и артериальная гипертензия.

Дополнительным фактором, значительно повышающим риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости, является сочетание у больных СД протеинурии и артериальной гипертензии. Согласно исследованию когорты больных клиники Джослина, у больных с протеинурией риск развития ИБС выше в 15 раз, чем у больных СД без диабетической нефропатии. По данным исследования ВОЗ, среди пациентов с высоким АД и протеинурией смертность в результате кардиоваскулярной патологии была в 5 раз выше у мужчин и в 8 раз выше у женщин, по сравнению с больными СД с нормальным артериальным давлением и без протеинурии.

В ряде работ показано значительное возрастание заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом с микроальбуминурией. Таким образом, микроальбуминурия выступает не только как проявление начальных стадий диабетической нефропатии, но и как маркер развития макроангиопатий. Предполагается, что микроальбуминурия тесно связана с риском развития атеросклероза, поскольку она является отражением генерализованного поражения эндотелия сосудов, в том числе коронарных, а нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток играет важную роль в патогенезе атеросклеротического процесса. С другой стороны, микроальбуминурия связана с инсулинорезистентностью как у больных диабетом, так и у лиц, не страдающих диабетом.

В недавнем исследовании найдена положительная корреляционная взаимосвязь между наличием у больных диабетом ретинопатии, обусловленной микроангиопатией сосудов глазного дна, и заболеваемостью ИБС. Показано, что пролиферативная диабетическая ретинопатия является фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом, что может указывать на определенную общность патогенеза поражения мелких и крупных сосудов при диабете. Более того, наличие диабетической ретинопатии в сочетании с микроальбуминурией можно считать фактором, подтверждающим наличие у больных сахарным диабетом ИБС, даже при бессиптомном ее течении.

Учитывая частое сочетание и взаимоотягощение АГ и СД, лечение АГ у больных СД является важным компонентом предупреждения сердечно-сосудистых осложнений. В проспективном исследовании UKPDS было показано, что при снижении величины среднего САД на 10 мм рт.ст. частота всех осложнений уменьшается на 12 %, смерти – на 15 %, инфаркта миокарда – на 11 %, микрососудистых осложнений – на 13 %. При этом оказалось, что фактическая эффективность коррекции АД у пациентов с СД значительно выше, чем ожидалось на основании расчетных данных эпидемиологических наблюдений, и имеет даже большее прогностическое значение, чем коррекция уровня глюкозы. Это подтвердили и результаты исследований SHEP, HOT, HOPE, в которых под влиянием антигипертензивной терапии (АГТ) сердечно-сосудистая смертность снижалась на 26–67 %, риск инфаркта миокарда – на 56 % (SHEP) и 22 % (HOPE), риск инсульта – на 22–33 %.

Основные принципы лечения АГ у больных СД изложены в ряде международных и национальных рекомендаций. Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества АГ (2013) указывается, что всем пациентам с АГ и СД необходимо проводить интенсивную коррекцию образа жизни, обеспечивать жесткий контроль АД, применять комбинированную терапию, в основе которой должны быть препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензиновой системы, назначать статины и антиагреганты. Под жестким контролем АД понимают достижение целевого уровня и длительное его удержание. Для больных СД в настоящее время целевым считается уровень < 140/85 мм рт.ст., хотя в большинстве исследований с участием пациентов с СД такой уровень не достигался. Существует два исследования – ACCORD и ADVANCE, в которых удалось достигнуть уровня меньше 120/80 и 135/80 мм рт.ст. соответственно. При этом влияние на прогноз оказалось различным. Так, исследование ACCORD показало, что при снижении АД < 120/80 мм рт.ст. риск сердечно-сосудистых осложнений, за исключением инсульта, снижается незначительно, а риск побочных явлений и почечных событий увеличивается. В исследовании же ADVANCE достижение уровня меньше 135/80 мм рт.ст. с помощью терапии на основе фиксированной комбинации «периндоприл индапамид» достоверно снижало относительный риск главных макро- и микрососудистых кардиальных событий (первичная конечная точка) на 9 % (р = 0,04), риск смерти от всех причин – на 14 % (р = 0,03), риск смерти от сердечно-сосудистых причин – на 18 % (р = 0,03), риск развития коронарных осложнений – на 14 % (р = 0,02) и почечных осложнений – на 21 % (р < 0,0001). Более того, дальнейший поданализ данного исследования показал, что лечение на основе комбинации периндоприла/индапамида при СД 2 типа приводило к снижению риска почечных осложнений независимо от исходного состояния функции почек и уровня АД. Положительное влияние на прогноз отмечалось у больных как с исходно повышенным АД, так и с исходно нормальным, и даже у больных с исходным уровнем АД менее 120/70 мм рт.ст.

Несмотря на то что определены целевые уровни АД у больных СД и доказана неоспоримая польза их достижения, в реальной практике достижение даже уровня < 140/90 мм рт.ст. является проблемой у данной категории пациентов. Поэтому поиск путей улучшения ситуации является актуальной проблемой.

Одним из путей решения проблемы и достижения целевого АД является назначение комбинированной терапии. Так, по данным американского исследования, для обеспечения целевого уровня АД у больных СД среднее число назначаемых препаратов составляет 2,9. И здесь на первый план выходят фиксированные комбинации, которые, с одной стороны, более эффективно снижают АД, с другой – позволяют улучшить приверженность пациентов к лечению за счет более удобного режима приема. Одной из наиболее эффективных считается комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и диуретика. Она же в последнее время является и одной из наиболее часто назначаемых. По данным исследования PREMIER (Preterax in Albuminuria Regression), комбинация периндоприла/индапамида в большей степени, чем один эналаприл в высокой дозе (40 мг), уменьшала выраженность альбуминурии у больных СД 2-го типа и АГ, причем независимо от снижения уровня АД. Применение этой же фиксированной комбинации периндоприла/индапамида у больных СД 2 типа в исследовании ADVANCE значительно снизило риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая общую смертность. В настоящее время комбинация периндоприл/индапамид может быть рекомендована при различных патологих: при диабетической и недиабетической нефропатии, гипертрофии левого желудочка, СД, метаболическом синдроме, изолированной систолической АГ; также ее назначают пожилым пациентам.

Таким образом, к настоящему времени множество исследований, проведенных в различных странах, продемонстрировало, что СД является настолько мощным фактором риска развития кардиальной патологии, что его можно приравнять к эквивалентам ИБС. Исходя из вышесказанного, одной из главных задач управления СД является замедление или прекращение развития макрососудистых осложнений и связанных с ними кардиоваскулярных событий. Что же лежит в основе развития микро-и макрососудистых осложнений СД и связанных с диабетом кардиоваскулярных патологий? Если обратиться за ответом к более фундаментальным изменениям, то метаболические отклонения, связанные с СД, такие как гипергликемия, инсулинорезистентность, дислипидемия, окислительный стресс, вызывают молекулярные изменения, которые приводят к эндотелиальной дисфункции и нарушениям в системе гемостаза и, как следствие, к развитию и прогрессированию атеросклероза и сердечно-сосудистым осложнениям.

Согласно современной гипотезе атеросклероза, первичное повреждение начинается на уровне эндотелия сосудов и, таким образом, эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с окислительным стрессом, рассматривается как ранний предиктор кардиоваскулярных заболеваний. Следовательно, основные механизмы, определяющие развитие микро- и макроангиопатий, – это эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс и нарушение реологических свойств крови и гемостаза. Диабетическая микроангиопатия характеризуется утолщением базальной мембраны, отложением в ней иммунных комплексов, пролиферацией эндотелия вследствие нарушения обмена полисахаридов, повышением проницаемости сосудистой стенки для белков плазмы и других макромолекул, увеличением количества гликозилированных белков и других макромолекул в сосудистой стенке, снижением кровотока, что приводит к гипоксии и ухудшению питания эндотелия.

В конце прошлого столетия стало очевидно, что эндотелий – это не инертная, состоящая из одного слоя клеток внутренняя выстилка сосудов, а орган с паракринной и аутокринной функциями, регулирующий тонус и структуру сосуда. Помимо барьерной эндотелиальные клетки выполняют множество других функций в тесной взаимосвязи с гладкомышечными клетками (ГМК).

В норме биоактивные вещества синтезируются эндотелием в пропорциях, обеспечивающих поддержание оптимального тонуса сосудов и ауторегуляции кровотока, реологических свойств крови, межклеточных взаимодействий. Однако в условиях взаимодействия множества патологических факторов, возникающих при СД (гипергликемия, инсулинорезистентность, окислительный стресс, дислипидемия), баланс выработки веществ нарушается, что приводит к развитию эндотелиальной дисфункции и прогрессированию атеросклероза.

Ведущими проявлениями эндотелиальной дисфункции являются нарушение эндотелий-зависимой вазорелаксации сосудов и повышение адгезивности эндотелиальной выстилки сосуда. Изменения эндотелий-зависимой вазорелаксации происходят в результате множества причин: снижения продукции оксида азота, усиленной инактивации вазодилататоров, ослабленной диффузии NO к нижележащим гладкомышечным клеткам, снижения доступности запасов L-аргинина – предшественника оксида азота, усиленного разрушения оксида азота свободными радикалами кислорода, повышенного образования вазоконстрикторов.

Гипергликемия при СД является пусковым механизмом активации различных механизмов, которые приводят к окислительному стрессу, эндотелиальной дисфункции и развитию атеросклеротических изменений.

Механизмы повреждающего действия гипергликемии на сосудистое русло многообразны. Первое, на что надо обратить внимание, – это образование конечных продуктов гликирования белков (КПГ). Процесс гликирования белков – это способность глюкозы взаимодействовать с аминогруппами с образованием веществ, которые, вступая в химические реакции, образуют необратимые соединения. Количество КПГ прямо пропорционально уровню глюкозы в крови, и даже умеренное повышение гликемии (7–8 ммоль/л) приводит к достоверному их увеличению.

КПГ соединяются со специфическими рецепторами и участвуют в формировании ряда патологических процессов. Данные соединения взаимодействуют с белками базальной мембраны, что приводит к ее утолщению и нарушению функции (снижению эластичности сосудистой стенки, уменьшению ответа на действие оксида азота). Накапливаясь в тканях, КПГ приводят к образованию свободных радикалов кислорода и увеличивают окислительный стресс. КПГ в плазме способствуют формированию окисленных ЛПНП, которые с легкостью проходят в субэндотелий и участвуют в атерогенезе. Взаимодействие КПГ со своими рецепторами ведет к увеличению тромбомодулина и также активирует рецепторы для интерлейкина-1, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и ростовых факторов, что приводит к миграции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Еще одним механизмом формирования сосудистых осложнений на фоне гипергликемии является активация полиолового пути окисления глюкозы под воздействием фермента альдозоредуктазы. В норме этот фермент инактивирует токсические альдегиды алкоголя. У пациентов без диабета метаболизм глюкозы по этому пути минимальный, но при повышении содержания глюкозы в крови происходит активация этого пути. В результате этого глюкоза под воздействием альдозоредуктазы превращается в сорбитол, что приводит к истощению NADPH. NADPH – коэнзим, который играет важную роль в регенерации антиоксидантных молекул (глутатиона, токоферола) и, кроме того, является необходимым компонентом NO-синтазы, образующейся в эндотелиальных клетках и необходимой для синтеза NO.

Следовательно, в условиях истощения NADPH происходят ослабление антиоксидантной защиты, усиленное образование свободных радикалов и уменьшение образования одного из главных компонентов эндотелия – оксида азота. Сорбитол, в свою очередь, медленно метаболизируется, накапливается в клетке и приводит к дисбалансу в клеточном гомеостазе.

Увеличение превращения сорбитола во фруктозу под действием сорбитолдегидрогеназы приводит к повышению синтеза диацилглицерола (DAG). Этот важный клеточный регулятор активирует протеинкиназу C (PKC), особенно изоформу β (которая больше представлена в сердце и аорте). РКС участвует во многих негативных эффектах на функцию эндотелия, включающих активацию ферментов, образующих супероксид (NADFH оксидаза), расщепление эндотелиальной NOS и ингибирование PI3 киназы, приводящее к снижению eNOS и уменьшению продукции оксида азота в эндотелии. Более того, РКС ингибирует активность и экспрессию конечной цели оксида азота – растворимой гуанилатциклазы. В результате активации РКС происходит увеличение концентрации эндотелина-1 и продукции факторов роста: сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF, эпидермального ростового фактора EGF и трансформированного ростового фактора TGFβ.

Также при гипергликемии происходит повышенное включение глюкозы в гексозаминный путь, в результате чего увеличивается транскрипция генов воспалительных цитокинов, что также вносит свой вклад в формирование сосудистого воспаления и проатерогенного состояния.

В настоящее время многие авторы рассматривают окислительный стресс как основу универсальной теории развития всех осложнений при СД, в том числе в результате нарушения эндотелиальной функции. Более того, окислительный стресс, индуцированный гипергликемией, запускает механизмы повреждения β-клеток и тем самым усугубляет прогрессирование СД.

Учитывая тот факт, что арсенал сахароснижающих препаратов в настоящее время достаточно обширен, необходим выбор и назначение препаратов, обладающих дополнительными свойствами, влияющими на окислительный стресс, улучшающими эндотелиальную функцию и замедляющими развитие кардиоваскулярных осложнений. Одним из таких препаратов является оригинальный гликлазид – препарат сульфонилмочевины второго поколения, имеющий уникальную структуру.

В исследованиях in vitro было показано, что гликлазид может выполнять роль ловушки свободных радикалов. Jennings et al. (2000) в своем шестимесячном исследовании выяснили, что пациенты, находящиеся на терапии гликлазидом, имеют более низкую концентрацию перекисномодифицированных липидов, более высокий уровень супероксиддисмутазы и снижение агрегации тромбоцитов, нежели пациенты, получавшие глибенкламид. При этом уровень гликированного гемоглобина был одинаков в двух группах терапии, что подтверждает независимость этих эффектов от гипогликемического действия препаратов.

В 2000 г. Brein провел исследование гликлазида в двух направлениях: in vitro оценивался эффект 1 мкмоль гликлазида, глибенкламида, глимепирида, глипизида и толбутамина на общую антиоксидантную активность плазмы (ОАКП) и на окисляемость ЛПНП, in vivo оценивался антиоксидантный эффект гликлазида в 10-месячном исследовании с участием 44 больных СД 2 типа. Результаты, полученные in vitro, показали увеличение времени задержки, что соответствует устойчивости ЛПНП к окислению на фоне действия гликлазида, другие препараты из группы сульфонилмочевины не повлияли на этот показатель. Схожие результаты были получены и в отношении ОАКП, только гликлазид увеличил антиоксидантный потенциал плазмы (с 1,09±0,11 до 1,23±0,11 ммоль/л) (р<0,01). Таким образом, эти исследования четко показывают, что гликлазид имеет свойства антиоксиданта. Авторы предположили, что данные свойства связаны со специфическими особенностями молекулярной формулы этого препарата.

Увеличение толщины интимы-медии (ТИМ) артерии является предиктором развития инфаркта миокарда и инсульта. В связи с этим интересны исследования с оценкой влияния препаратов на данный показатель. Пациенты были распределены на три группы по приему препаратов: глибенкламид, гликлазид и комбинация глибенкламида и метформина. В исследовании было показано, что гликлазид и метформин в отличие от глибенкламида ограничивали увеличение ТИМ сосуда, независимо от их влияния на гликированный гемоглобин и артериальное давление. Авторы сделали вывод, что антиатерогенный эффект гликлазида может быть связан с его способностью нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов.

Резюмируя вышесказанное, следует отметить, что при лечении больных СД 2 врач должен выбрать именно тот препарат, который будет эффективным и безопасным для того или иного больного. Поскольку основной причиной смертности среди больных СД2 являются заболевания сердечно-сосудистой системы, наибольшее значение имеет влияние сахароснижающей терапии на риск развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии. Современный сахароснижающий препарат должен быть эффективным, безопасным, иметь минимум побочных эффектов, доказанный благоприятный кардиоваскулярный профиль, обладать дополнительными «несахароснижающими» свойствами. Этим характеристикам вполне удовлетворяет оригинальный гликлазид, что позволяет ему находиться в арсенале диабетологов почти 50 лет.