Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "Хроническая ишемическая болезнь сердца: патогенез, клиника и современные вопросы лечения"

Автор: Проф., д.м.н. БАГРИЙ А.Э., ПРИКОЛОТА О.А., БАГРИЙ В.А., ПРИКОЛОТА А.В.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Кардиология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 1 538

Дата проведения: с 02.06.2015 по 02.06.2016


raneksaОпределение. Хроническая ишемическая болезнь сердца (ИБС) (в западных странах широко используется термин “стабильная болезнь коронарных артерий”) обычно характеризуется эпизодами обратимого дисбаланса междудоставкой энергии к миокарду и ее потреблением. Этот дисбаланс связан с развитиемишемии или гипоксии, которые чаще индуцируются физической, эмоциональной или иными видами нагрузки, воспроизводимы, но могут быть и спонтанными. Такие эпизоды ишемии/гипоксии часто сопровождаются появлением транзиторного дискомфорта в грудной клетке (что обозначается термином “стенокардия”). В понятие “хроническая ИБС” включают также ряд категорий бессимптомных больных (например, практически бессимптомными могут быть стабильные больные, ранее перенесшие острый коронарный синдром/инфаркт миокарда – ОКС/ИМ). Спектр клинических проявлений ИБС в целом и варианты, которые относятся к хронической ИБС в частности, представлены на рисунке 1.

 

146-1

Рисунок 1. Спектр клинических вариантов ИБС (ACC/AHA, 2012)

Примечание: * – варианты, которые входят в понятие «хроническая ИБС».

** – критерии низкого сердечно-сосудистого риска при нестабильной стенокардии: (1) возраст <70 лет; (2) длительность боли <20 минут; (3) отсутствие быстрого нарастания боли; (4) отсутствие изменений на ЭКГ; (5) нет повышения кардиальных биомаркеров.

Рассмотрение проблемы диагностики и лечения хронической ИБС высоко актуально ввиду как значительного количества таких пациентов, встречающихся в повседневной практике терапевта и кардиолога, так и значительного неблагоприятного влияния этого состояния на сердечно-сосудистый прогноз. В течение последних лет были опубликованы несколько новых Рекомендаций, касающихся этой категории больных (экспертов США – ACC / AHA, 2012; Европы – ESC, 2013 и 2014 по коронарной реваскуляризации). Целью настоящего семинара является рассмотрение основных общих вопросов хронической ИБС, а также современных подходов к ее диагностике и лечению, с учетом новых Рекомендаций.

Эпидемиология . Распространенность ИБС в популяции сложно поддается оценке. Так, например, диагноз стабильной стенокардии обычно базируется на особенностях жалоб больного и поэтому достаточно субъективен. В европейских странах (ESC, 2013) стабильная стенокардия выявляется у 5-7% женщин в возрасте 45-64 лет и у 10-12% – в возрасте 65-84 лет; среди мужчин соответствующих возрастных групп – у 4-7% и 12-14%. По данным специалистов США (АСС/АНА, 2012), среди лиц в возрасте 60-79 лет ИБС имеет место у 25% мужчин и у 16% женщин; эти цифры возрастают до 37% и 23%, соответственно, у лиц в возрасте ≥ 80 лет. Постоянно констатируется факт того, что в развитых странах мира ИБС является ведущей причиной смерти среди лиц обоего пола.

Патогенез . ИБС характеризуется наличием дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и питательных веществ, с одной стороны, и их доставкой по коронарным артериям (КА), с другой стороны (рис. 2). Наиболее частой причиной ИБС (до 90-95% случаев) является атеросклеротическое поражение крупных и средних коронарных артерий, которое может протекать как со спазмом, так и без спазма. За последние годы термин «атеросклероз» был дополнен, сейчас широко используется понятие «атеротромбоз», подчеркивающее тесную взаимосвязь процесса развития и прогрессирования сосудистых поражений и процесса интракоронарного тромбообразования.

146-2

Рисунок 2. Общая картина патогенеза ИБС

КА – коронарная артерия.

Факторы риска ИБС включают: артериальную гипертензию, сахарный диабет, гиперхолестеринемию, курение, гиподинамию, избыточную массу тела, возраст, мужской пол, раннее начало ИБС в семейном анамнезе и некоторые другие.

На рисунке 3 отражена роль атеротромбоза в прогрессировании ИБС. Как видно из рисунка, в норме нет существенных изменений стенки коронарной артерии (КА). Со временем развивается стабильная неосложненная атеросклеротическая бляшка, ее рост возможен как в просвет КА (концентрический рост), так и кнаружи (эксцентрический рост); окклюзии КА на этом этапе нет. Структура бляшки во многом определяется составом омывающей ее крови. При высоких уровнях атерогенных липидов в крови, бляшка богата липидами, она нередко имеет достаточно тонкую поверхность («нестабильная» бляшка). Под действием различных провоцирующих факторов (повышение АД, учащение ритма – вследствие разных причин, локальное воспаление)поверхность такой бляшки может трескаться, разрываться, изъязвляться – в этом месте быстро формируется интракоронарный тромб .

146-3

 

Рисунок 3. Атеротромбоз в развитии ИБС

При ИМ повышен тропонин.

В части случаев (например, при достаточно небольших размерах тромба) острой окклюзии КА не наступает, клинически пациент остается стабильным. Далее тромб постепенно организуется, что ведет к увеличению размера бляшки; при повторении таких эпизодов формируется стабильная хронически-окклюзирующая бляшка. При этом у пациента обычно имеет место стабильная стенокардия высоких функциональных классов.

В других случаях интракоронарный тромбоз приводит к развитию окклюзии КА, клинически развивается симптоматика ОКС. Он может быть представлен – при неполной окклюзии КА – нестабильной стенокардией или острым ИМ без элевации сегмента ST (значительно реже – ИМ с элевацией ST); а при полной окклюзии КА – ИМ с элевацией ST (значительно реже – ИМ без элевации ST). В случае ИМ без элевации сегмента ST материал тромба обычно представлен тромбоцитами; при ИМ с элевацией ST в состав тромба наряду с тромбоцитами входит фибрин. Вероятно, в ряде случаев при ИМ имеет место фрагментация интракоронарного тромба, при этом его части могут эмболизировать дистальные коронарные микрососуды.

Клиническая картина.Наиболее частым клиническим проявлением хронической ИБС является стенокардия. Стенокардия определяется международными экспертами как клинический синдром, характеризующийся дискомфортом в грудной клетке, челюсти, плече, спине или предплечье. Стенокардия часто возникает или усиливается при физическом или эмоциональном напряжении и устраняется приемом нитроглицерина. Обычно стенокардия имеет место у больных ИБС с атеросклеротическими поражениями в бассейне ≥ 1 крупной эпикардиальной артерии; однако она также может возникать при наличии структурно неизмененных крупных и средних коронарных артерий у больных с поражениями клапанов сердца, с гипертрофической кардиомиопатией, с артериальными гипертензиями (АГ), со спазмом коронарных артерий.

Широкое распространение получило подразделение боли в грудной клетке на несколько вариантов (табл. 1).

Таблица 1. Варианты болей в грудной клетке (ESC, 2013; ACC/AHA, 2012)

Вариант

Особенности

Типичная стенокардия (определенная)

Имеются все 3 характеристики: (1) загрудинная боль с характерными особенностями и продолжительностью, (2) которая провоцируется физической или эмоциональной нагрузкой (3) и устраняется в покое или при приеме нитратов в течение нескольких минут

Атипичная стенокардия (возможная)

Имеются 2 из перечисленных выше характеристик

Некардинальная боль в грудной клетке

Имеется ≤ 1 из перечисленных выше характеристик

Как видно из таблицы, можно выделить 3 варианта боли в грудной клетке: типичную стенокардию, нетипичную (атипичную) стенокардию и «некардиальную» боль в грудной клетке. Пациенты с «некардиальной» болью в грудной клетке имеют менее высокую вероятность выявления при коронарной ангиографии значимого стенозирования коронарных артерий.

Важно знать, что боль в грудной клетке может иметь самую различную природу (табл. 2), что требует проведения соответствующей дифференциальной диагностики.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика болей в грудной клетке

Кардиальные причины:

  • Стенокардия
  • Расслоение аорты
  • Перикардит

Боли при поражениях грудной стенки:

  • Поражения реберных хрящей
  • Переломы ребер
  • Фибромиалгия
  • Артрит реберно-ключичного сочленения
  • Опоясывающий лишай (особенно до появления сыпи)

Легочные причины:

  • Легочные эмболии
  • Пневмоторакс
  • Пневмония
  • Плеврит

Желудочно-кишечные причины:

  • Поражения пищевода: эзофагит, спазм, рефлюкс
  • Желчекаменная болезнь, колика, холецистит, холангит
  • Панкреатит

Психиатрические причины:

  • Тревожные расстройства
  • Гипервентиляция
  • Панические атаки
  • Аффективные нарушения, депрессии
  • Соматоформные расстройства
  • Нарушения мышления

Функциональные классы стенокардии представлены в таблице 3.

Таблица 3. Функциональные классы стабильной стенокардии (Canadian Cardiovascular Society)

I функциональный класс. Обычная активность (ходьба, подъем по лестнице) не вызывают появления стенокардии

II функциональный класс. Умеренное ограничение обычной активности.

Стенокардия возникает при быстрой ходьбе, подъеме по лестнице, выполнении этих нагрузок после еды, на холоде, на ветру, при эмоциональном напряжении, а также в первые часы после пробуждения. Стенокардия может появляться при ходьбе на расстояние более 200 м по ровной местности или при подъеме на более чем 1 пролет обычных ступенек в обычном темпе.

III функциональный класс. Значительное ограничение обычной активности.

Стенокардия возникает при ходьбе на расстояние 100-200 м по ровной местности или при подъеме на ≤ 1 пролет обычных ступенек в обычном темпе.

IV функциональный класс. Невозможность выполнять любую физическую нагрузку без развития дискомфорта. Развитие стенокардии возможно в покое.

Диагностика. Детальное рассмотрение вопросов диагностики ИБС ввиду своей обширности выходит за рамки настоящего обсуждения. В таблице 4 представлены общие рекомендации по обследованию больных с хронической ИБС.

 

Таблица 4. Обследование больного с хронической ИБС (ESC, 2013; ACC/AHA, 2012)

Лабораторные методы обследования – рутинные:

· При нестабильном течении или подозрении на ОКС/ИМ – оценка уровня тропонина

· Общий анализ крови*

· Глюкоза крови, гликозилированный гемоглобин*. Если неинформативны – глюкозотолерантный тест

· Креатинин крови, подсчет скорости клубочковой фильтрации*

· Липидный профиль (общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицериды)*

· Билирубин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза *

Лабораторные методы обследования – дополнительные:

· При подозрении на дисфункцию щитовидной железы – оценка ее функции

· При болях в мышцах на фоне приема статинов – оценка креатинкиназы

· При симптомах сердечной недостаточности – возможно оценка натрийуретического гормона (BNP или NT-proBNP)

Инструментальные методы исследования – рутинные:

· Электрокардиография – всем. Повторять ежегодно и при дестабилизации состояния

· Эхокардиография с допплерографией – всем. Повторять по мере необходимости. Желательно также ультразвуковое исследование сонных артерий

· Холтеровское мониторирование электрокардиограммы – особенно при подозрении на наличие нарушений ритма/проводимости, а также вазоспастической стенокардии

· Рентгеновское исследование органов грудной клетки – особенно при подозрении на наличие сердечной недостаточности, а также бронхолегочных заболеваний

Некоторые дополнительные инструментальные методы, применяемые для диагностики ИБС и выявления ее особенностей:

· Электрокардиография с физической нагрузкой (тредмил, велоэргометрия)

· Эхокардиография с физической нагрузкой (тредмил, велоэргометрия)

· Коронарная ангиография

· Компьютерно-томографическая коронарная ангиография

· Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) с физической нагрузкой

· Добутаминовая магнитно-резонансная томография

· Позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) с вазодилататорным тестом

Примечание: * – проведение этого исследования не реже 1 раза в год (или чаще – при выявлении нарушений)

 

Лечение больного с хронической ИБС

 

Общие подходы

На рисунке 4 схематично представлены основные подходы к лечению пациентов с хронической ИБС (из Рекомендаций европейских экспертов, 2013). Обращаем внимание на то, что эти подходы разделены на две основные группы: (1) те, которые направлены на устранение стенокардии (на рисунке слева) и (2) те, что преследуют целью улучшение сердечно-сосудистого прогноза (справа). Антиангинальные подходы представлены двумя линиями. Первая из них включает короткодействующие нитраты, к которым присоединяют один их трех возможных подходов: (1) β-адреноблокаторы (β-АБ) или снижающие частоту сердечных сокращений (ЧСС) блокаторы кальциевых каналов (БКК) – верапамил или дилтиазем; (2) дигидропиридиновые БКК (амлодипин, фелодипин) при низкой ЧСС; (3) сочетание β-АБ с дигидропиридиновыми БКК (при интенсивности стенокардии > II функционального класса – см. табл. 3).

Препараты, которые экспертами условно отнесены ко 2 линии, могут либо добавляться к лекарственным средствам 1 линии при их недостаточной эффективности, либо использоваться уже на начальном этапе подбора лечения. Важно отметить, что полноправным компонентом антиангинальной терапии в этих очень авторитетных Рекомендациях признается ранолазин.

Кратко прокомментируем и группу подходов, направленных на снижение сердечно-сосудистого риска (также именуются как кардио- и вазопротекторные). При указании на них в письменных рекомендациях для пациента может быть целесообразно указать фразу «Для защиты сердца и сосудов», возможно, что, прочитав ее, больной будет более бережно относиться к приему этих лекарственных препаратов (аспирин, статин, ингибитор АПФ или сартан), что повысит его приверженность к лечению.

146-4

Рисунок 4. Основные подходы к лечению больного с хронической ИБС (ESC, 2013). Слева – лечебные подходы, направленные преимущественно на достижение контроля за ангинальным синдромом; справа – направленные на улучшение сердечно-сосудистого прогноза.

Примечания: β-АБ – β-адреноблокаторы; ЧСС – частота сердечных сокращений; БКК – блокаторы кальциевых каналов; ДГП – дигидропиридиновые (обычно – амлодипин, фелодипин); ФК – функциональный класс; ИАПФ – ингибитор АПФ; КАГ – коронарная ангиография; ЧККВ – чрескожное коронарное вмешательство; АКШ – аортокоронарное шунтирование.

В таблице 5 представлены рекомендуемые международными экспертами подходы к изменению образа жизни, контролю артериального давления и гликемии; в таблице 6 – общие подходы к медикаментозному лечению при хронической ИБС. Далее мы более подробно рассмотрим антиангинальные лекарственные средства, подходы для улучшения прогноза, а также кратко остановимся на некоторых вопросах коронарной реваскуляризации.

Таблица 5. Некоторые рекомендации по изменению образа жизни, контролю АД и гликемии при хронической ИБС (ESC, 2013; ACC/AHA, 2012)

· Полный отказ от курения (включая пассивное курение)

· Физическая активность: для всех желательны 30-60 минут умеренной/интенсивной аэробной физической активности, например ходьбы, не менее 5, а лучше 7 дней в неделю. В дополнение к этому рекомендуется увеличение повседневной физической активности (ходьба на работе, работа по дому, в саду) для улучшения кардиореспираторной функции

· Снижение избыточной массы тела у лиц с ожирением

· Своевременное выявление и лечение депрессии

· Ежегодная вакцинация против гриппа

Питание и алкоголь:

· Уменьшить потребление насыщенных (животных) жиров за счет увеличения в рационе полиненасыщенных жирных кислот (растительные жиры)

· Значительно уменьшить потребление трансжирных кислот (образуются, например, при повторной жарке на одном и том же масле)

· Потреблять < 5 г/сут поваренной соли. Настойчивая рекомендация больному не присаливать пищу, есть меньше таких содержащих много соли готовых продуктов, как копчености, чипсы, сыры и др. Убрать со стола солонку

· Увеличить в рационе пищевые волокна, нежирные молочные продукты

· Ежедневно потреблять около 200 г фруктов (лучше – не очень сладких) и такое же количество овощей. Фрукты и овощи – желательно свежие

· ≥ 2 раз в неделю употреблять рыбные блюда (1 из этих раз – жирная рыба)

· Для сердечно-сосудистой системы считаются безвредными такие количества алкоголя: ≤ 20 г/сут этанола для мужчин и ≤ 10 г/сут этанола для женщин. Вопрос о полезности малых доз алкоголя остается дискутабельным. Если пациент не употребляет алкоголь, назначать его прием не нужно. Алкоголь – не использовать совсем у лиц с заболеваниями печени, с алкоголизмом, у беременных

Контроль артериальной гипертензии:

· Антигипертензивные препараты следует назначать больным с хронической ИБС при уровне АД ≥ 140 / 90 мм рт.ст. Целевое АД – 130-139 / 80-89 мм рт.ст., ближе к нижней из этих границ

· Выбор антигипертензивных препаратов индивидуален, обычно включает ингибитор АПФ или сартан, возможно β-адреноблокатор, при необходимости тиазидовый / тиазидоподобный диуретик и/или блокатор кальциевых каналов

Коррекция гипергликемии:

· Целевой уровень гликозилированного гемоглобина ≤7,0% – для лиц с небольшой продолжительностью сахарного диабета и значительной ожидаемой продолжительностью жизни

· Целевой уровень гликозилированного гемоглобина в пределах 7,0-9,0% – возможен для пожилых, с гипогликемией в анамнезе, с наличием макро- и/или микрососудистых осложнений, с наличием сопутствующих заболеваний

Не рекомендуются для снижения сердечно-сосудистого риска при ИБС:

· Гормонозамещающая терапия эстрогенами у женщин в постменопаузе

· Витамины С, Е, В6, В12, фолиевая кислота, бета-каротин

· Чеснок, коэнзим Q, селен, хром

 

Таблица 6. Общие подходы к медикаментозному лечению больного с хронической ИБС (ESC, 2013)

· В новых Европейских рекомендациях по лечению хронической ИБС, 2013 г., впервые введено понятие “Оптимальная медикаментозная терапия”. Она включает прием всех препаратов для кардиопротекции 1 антиангинальный препарат

· Обязательным считается обучение пациента: он должен иметь хотя бы общее представление о своем заболевании, о факторах сердечно-сосудистого риска, ему также нужно предоставить общую информацию о лечебной стратегии

· Регулярно необходимо оценивать приверженность больного к лечению

Антиангинальные препараты:

· Для устранания приступа стенокардии – короткодействующие нитраты

· 1 линия лечения для контроля стенокардии и ЧСС – β-АБ и/или БКК

· 2 линия лечения, в зависимости от ЧСС, АД и переносимости – длительно действующие нитраты, ивабрадин или ранолазин. Также может применяться триметазидин. В части случаев при гиперурикемии/подагре у лиц со стенокардией самостоятельный антиангинальный эффект может давать аллопуринол

· По соображениям коморбидности и переносимости у некоторых больных препараты 2 линии можно использовать на начальном этапе

· При вазоспастической стенокардии – БКК и нитраты. β-АБ у таких больных лучше избегать

Для кардио- и вазопротекции:

· Всем (если нет противопоказаний и непереносимости) – ацетилсалициловая кислота (75-100 мг/сут). Приемлемы формы кишечно-растворимые, а также содержащие гидроокись магния. При необходимости (для гастропротекции) – комбинация с ингибитором протонной помпы

· При непереносимости ацетилсалициловой кислоты – клопидогрель (75 мг/сут)

· Всем (если нет противопоказаний и непереносимости) – статины, пред-почтительно в средних /высоких дозах (аторвастатин 20-80 мг/сут; розувастатин – 10-40 мг/сут; симвастатин – 20-40 мг/сут; питавастатин – 2-4 мг/сут)

· Ингибиторы АПФ (в Рекомендациях специально указаны периндоприл и рамиприл, но возможно и другие, например, зофеноприл, эналаприл, лизинопил), особенно у лиц, имеющих артериальную гипертензию, сердечную недостаточность или сахарный диабет. При непереносимости ингибиторов АПФ – сартаны (валсартан или телмисартан)

 

Основные классы антиангинальных препаратов при хронической ИБС

 

 

β-адреноблокаторы (β-АБ)

· Являются конкурентными обратимыми блокаторами β-адренергических рецепторов на клетках мишенях (миокард, сосудистая стенка и др).

· Рассматриваются в качестве предпочтительного класса антиангинальных препаратов для большинства больных с хронической ИБС. Уменьшают потребление кислорода миокардом посредством снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС), сократимости миокарда, постнагрузки, общего адренергического тонуса. Также увеличивают доставку кислорода к миокарду (благодаря увеличению продолжительности диастолы происходит удлинение времени коронарной перфузии). Устойчиво уменьшая напряжение стенок левого желудочка (ЛЖ) при длительном применении, способствуют замедлению его пост-инфарктного ремоделирования. Обладают противоаритмическими эффектами в отношении как наджелудочковых, так и желудочковых нарушений ритма; у постинфарктных больных снижают риск внезапной смерти аритмического генеза.

· В серьезных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) подтверждены благоприятные эффекты β-АБ на сердечно-сосудистый прогноз у лиц, перенесших ОКС/ИМ, а также у имеющих сниженную систолическую функцию ЛЖ . В Рекомендациях экспертов США 2012 г. указывается, что β-АБ (при отсутствии противопоказаний) должны применяться с целью улучшения прогноза (1) на протяжении не менее 3 лет после перенесенного ОКС/ИМ – у лиц с сохранной систолической функцией ЛЖ; (2) постоянно – у лиц с уровнем фракции изгнания ЛЖ ≤40%. β-АБ, естественно, являются и наиболее применяемыми антиангинальными лекарственными средствами у этих категорий больных .

· Среди β-АБ в современной клинической практике наиболее часто используются тепрепараты, которые имеют доказательства позитивного влияния на сердечно-сосудистый прогноз: (1) бисопролол (селективный β1-АБ); (2) карведилол (неселективный β-АБ с дополнительным α-адреноблокирующим эффектом); (3) метопролол (тартрат и сукцинат, селективный β 1-АБ); (4) небиволол (селективный β1-АБ с дополнительной самостоятельной вазодилатирующей активностью).

· β-АБ – один из часто применяемых классов антигипертензивных средств. Находят широкое использование в лечении артериальной гипертензии (АГ) у лиц с хронической ИБС.

· β-АБ отчетливо уменьшают выраженность стенокардии напряжения, улучшают переносимость нагрузки у лиц со стенокардией. По выраженности антиангинального эффекта сопоставимы с блокаторами кальциевых каналов (БКК).

· Считается, что наиболее выраженные антиангинальные эффекты и благоприятное действие на прогноз (в частности у постинфарктных больных) β-АБ оказывают при достигаемых в покое уровнях ЧСС в пределах 60-65 в минуту.

· При хронической ИБС широко применяются в сочетании с дигидропиридиновыми БКК и/или с нитратами (такие комбинации взаимно усиливают как антиангинальные, так и антигипертензивные эффекты этих препаратов). β-АБ не следует комбинировать с ЧСС-снижающими (не-дигидропиридиновыми) БКК – верапамилом и дилтиаземом. В последнее время (при синусовом ритме, особенно у лиц с сердечной недостаточностью со сниженной систолической функцией ЛЖ) распространение получила комбинация β-АБ с ивабрадином. Может использоваться комбинация β-АБ с амиодароном (например, для лечения жизнеопасных желудочковых нарушений ритма, в особенности при сниженной систолической функции ЛЖ; при применении такого сочетания необходим особенно тщательный контроль ЧСС и показателей электрокардиограммы – атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости).

· β-АБ считаются препаратами, не подходящими для использования у лиц с вазоспастической (вариантной, Принцметал) стенокардией из-за возможности провоцирования коронарной вазоконстрикции. Однако в последнее время показано, что β-АБ с самостоятельными вазодилатирующими (небиволол) или с α-адреноблокирующими эффектами (карведилол) могут безопасно применяться и у таких пациентов.

· Длительный прием β-АБ обычно хорошо переносится . Ограничивать их применение могут такие побочные эффекты, как: слабость, брадикардия, нарушения проводимости, бронхоспазм, периферическая вазоконстрикция, гипотензия (в т.ч. ортостатическая), снижение эректильной функции, гипогликемия. β-АБ противопоказаны у лиц с бронхиальной астмой, тяжелым поражением периферических артерий, декомпенсацией сердечной недостаточности, брадикардией, атрио-вентрикулярной блокадой ≥ 2 степени, кардиогенным шоком.

· β-АБ (предпочтительно, кардиоселективные, например, небиволол) могут использоваться у лиц с хроническим обструктивным заболеванием легких без выраженной бронхообструкции, которые получают лечение ингаляционными глюкокортикоидами и длительно-действующими β-агонистами (с осторожностью – низкие начальные дозы β-АБ; более медленный, чем обычно, темп их повышения). β-АБ (в особенности, небиволол и карведилол) также могут применяться и у лиц с сахарным диабетом (при отсутствии декомпенсации). 

 

Блокаторы кальциевых каналов (БКК)

· Представляют собой неконкурентные блокаторы вольтаж-зависимых трансмембранных кальциевых каналов L-типа в сосудистых миоцитах и миокардиоцитах.

· БКК – гетерогенная группа лекарственных средств. Выделяют 3 фармакологических класса БКК: (1) дигидропиридиновые (ДГП, включают нифедипин, фелодипин, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, лацидипин и др.) и два класса ЧСС-снижающих, или не-ДГП – (2) фенилалкиламины (верапамил) и (3) бензотиазепины (дилтиазем).

· Используются в качестве предпочтительного антиангинального средства у лиц, которые не переносят β-АБ; ДГП-БКК также широко применяются в комбинации с β-АБ.

· Все классы БКК улучшают доставку кислорода к миокарду вследствие развития коронарной вазодилатации; они также уменьшают потребление миокардом кислорода посредством снижения постнагрузки (системная артериальная вазодилатация), а также уменьшения сократимости миокарда (в первую очередь, это касается не-ДГП-БКК). Сочетание этих механизмов определяет развитие эффективного антиангинального действия БКК.

· Применение всех классов БКК ассоциируется с уменьшением количества и продолжительности ангинальных эпизодов, улучшением переносимости физической нагрузки, снижением количества употребляемых короткодействующих нитратов у лиц со стабильной стенокардией напряжения.

· БКК – эффективное средство лечения больных с вазоспастической стенокардией (вариантной, Принцметал); наряду с нитратами они рассматриваются в качестве препаратов выбора у этой категории пациентов.

· БКК – один из ведущих классов антигипертензивных средств.

· ДГП-БКК (лерканидипин, амлодипин и фелодипин) могут применяться для контроля ангинального синдрома и для лечения артериальной гипертензии у лиц со сниженной систолической функцией ЛЖ (не-ДГП-БКК ввиду наличия у них выраженного отрицательного инотропного действия у таких больных применения не находят).

· Поскольку антиангинальный эффект всех 3 классов БКК сопоставим, выбор между ними должен основываться на фармакологических особенностях препаратов, характере их лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.

· ДГП-БКК предпочтительны в сравнении с иными БКК у лиц с синдромом слабости синусового узла, синусовой брадикардией, нарушениями атриовентрикулярной проводимости. Эти препараты требуют особой осторожности при применении у лиц с тяжелым аортальным стенозом.

· Короткодействующие ДГП-БКК (в первую очередь, короткодействующий нифедипин) могут усиливать выраженность стенокардии у лиц с фиксированными коронарными стенозами (вследствие развития гипотензии и рефлекторной тахикардии), поэтому международные эксперты в последние годы не рекомендуют короткодействующий нифедипин ни для купирования, ни для предупреждения приступов стенокардии . Кроме того, короткодействующий нифедипин во многих странах сейчас не рекомендован и для купирования гипертензивных кризов (из-за возможности развития при его применении неконтролируемого резкого снижения артериального давления, что может провоцировать развитие миокардиальной или церебральной ишемии). Вместе с тем, пролонгированные препараты нифедипина считаются достаточно безопасными и вполне могут применяться в лечении больных как с хронической ИБС, так и с артериальной гипертензией.

· БКК в целом достаточно хорошо переносятся . При применении ДГП-БКК возможно развитие таких (связанных преимущественно с вазодилатацией и системной гипотензией) побочных эффектов, как головная боль, слабость, сердцебиения, приливы. Нередко возможно развитие периферических отеков (для лерканидипина реже, чем для амлодипина), связанных со значительно более выраженной артериальной вазодилатацией по сравнению с венозной. Периферические отеки в ответ на ДГП-БКК явно более часты у женщин, чем у мужчин. Риск их развития может быть снижен при сочетании ДГП-БКК с ингибиторами АПФ или сартанами; применение диуретиков для контроля этого варианта отеков неэффективно и не показано.

· Не-ДГП-БКК в качестве антиангинальных средств применяются, в первую очередь, у лиц с тахикардией в качестве альтернативы β-АБ при непереносимости последних. Применение не-ДГП-БКК значительно реже сопряжено с развитием «вазодилататорных» побочных эффектов по сравнению с ДГП-БКК. Не-ДГП-БКК могут вызывать развитие брадикардии и нарушений проводимости. Среди этих препаратов переносимость дилтиазема лучше, чем верапамила. Применение верапамила может быть ассоциировано с развитием запоров (которые могут представлять достаточно серьезную самостоятельную проблему, особенно у больных пожилого возраста).

· Следует учитывать возможность лекарственных взаимодействий БКК: при их сочетанном применении с амиодароном, дигоксином и циклоспорином концентрации последних в крови могут существенно увеличиваться (так, концентрация дигоксина может возрастать на 50-70% в течение первой недели совместного приема). Не следует комбинировать не-ДГП-БКК (верапамил, дилтиазем) с β-АБ из-за возможного значительного угнетения функции атриовентрикулярного узла, значительного снижения ЧСС и выраженного уменьшения сократимости миокарда.

 

Нитраты

· Все органические нитраты, использующиеся в лечении больных со стенокардией, являются «пролекарствами», которые реализуют свою активность путем высвобождения оксида азота (NO – мощный вазодилататор) в гладкомышечных и эндотелиальных клетках. Образование NO из нитратов происходит внутри этих клеток под влиянием системы цитохрома Р450; нитраты таким образом выступают в роли «доноров NO». Следствием действия нитратов является дозозависимая вазодилатация (венозная, артериальная, артериолярная).

· Фармакологически выделяют 3 группы нитратов: препараты нитроглицерина (НГ), изосорбида динитрата (ИСДН) и изосорбида мононитрата (ИСМН).

· Короткодействующие нитраты (НГ в виде таблеток или спрея; ИСДН в виде спрея) сохраняют ведущее место в купировании приступов стабильной стенокардии. Для длительного контроля ангинального синдрома нитраты применяются обычно при непереносимости β-АБ и / или БКК или в добавление к ним при их недостаточной эффективности (используют пролонгированные формы, в первую очередь, ИСДН или ИСМН). Внутривенное введение препаратов НГ или ИСДН – широко распространенный подход в лечении больных с ОКС / ИМ для купирования явлений кардиальной астмы / отека легких, гипертензивных кризов.

· Антиангинальное действиенитратов связано с несколькими механизмами: (1) коронарная вазодилатация (с увеличением доставки кислорода к миокарду); (2) венозная вазодилатация (со снижением преднагрузки) и системная артериальная вазодилатация (со снижением преднагрузки) – эти два эффекта определяют уменьшение потребности миокарда в кислороде; (3) перераспределение коронарного кровотока от участков с нормальной перфузией к ишемизированным зонам (вследствие усиления коллатерального кровотока и снижения давления наполнения ЛЖ). В нескольких исследованиях показано, что НГ оказывает также некоторые антитромбоцитарные эффекты.

· В определенной степени эти положительные действия нитратов нивелируются следующими негативными патофизиологическими факторами (полагают, что они становятся особенно значимыми при длительном приме препаратов): (1) рефлекторное увеличение симпатической активности и связанная с этим тенденция к повышению ЧСС (может быть ослаблено при совместном применении с β-АБ ); (2) накопление в структурах сосудистой стенки свободных кислородных радикалов с увеличением чувствительности артериальной стенки к вазоконстрикторным субстанциям, усиление эндотелиальной дисфункции (в сообщениях последних лет даже указывается, что такой эффект формируется даже несмотря на соблюдение адекватного по продолжительности нитрато-свободного интервала – см. ниже; полагают, что нитрат-индуцированная эндотелиальная дисфункция может быть ослаблена при совместном их применении с ингибиторами АПФ и статинами ).

· Несмотря на перечисленные выше патофизиологические соображения, пролонгированные нитраты при стабильной стенокардии напряжения улучшают переносимость физических нагрузок, увеличивают время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ и время до появления приступа стенокардии на фоне нагрузки.Выраженность антиангинального эффекта нитратов сравнима с таковой для β-АБ и БКК. Частота отмены по причине развития побочных эффектов для всех этих трех основных групп антиангинальных препаратов также является сходной.

· Напомним практикующему врачу о правильном применении короткодействующих нитратов (таблетки НГ по 0,5 мг; спреи НГ – 1 доза – 0,4 мг или ИСДН – 1,25 мг). Большинство пациентов отмечает устранение / значительное ослабление ангинальной боли в течение 5 мин после сублингвального использования 1-2 указанных выше доз соответствующих препаратов. Таблетки следует не проглатывать, но использовать под язык. При использовании спрея его следует распылить на язык, не глотать и не вдыхать. При необходимости использования дополнительных доз НГ, их можно принять с 5-минутным интервалом (максимум до 1,2 мг НГ за 15 мин). Больной должен знать, что если в течение этого времени болевые ощущения не уменьшились, ему следует обратиться за медицинской помощью. Короткодействующие нитраты (особенно ИСДН) кроме купирования приступов стенокардии также могут использоваться для их предупреждения – при приеме за 5-10 мин до начала физической / эмоциональной активности (продолжительность защитного эффекта при этом достигает 30-40 мин). Таблетки НГ следует держать в плотно закрытом флаконе (потеря эффекта наблюдается уже через несколько часов после его открытия), в прохладном сухом месте, но не в холодильнике. После первого открытия бутылочки таблетки не следует хранить более 6-12 мес. Больные обычно могут самостоятельно определять утратившие эффективность таблетки НГ по отсутствию характерного легкого ощущения жжения под языком. Нитраты в виде спрея более стабильны. Все короткодействующие нитраты могут вызывать гипотензию, иногда выраженную, а также головную боль, что ограничивает их применение. Больные должны быть информированы о возможности возникновения этих побочных эффектов (следует инструктировать пациента о том, что при приеме этих препаратов он должен не стоять, но сидеть); при развитии выраженной устойчивой головной боли или синкопа следует обратиться к врачу.

· Корректное использование пролонгированных нитратов (обычно при недостаточной эффективности или непереносимости β-АБ и/или БКК) требует соблюдения следующих основных принципов: (1) индивидуальный подбор препарата (ИСДН, ИСМН, реже НГ) и его дозировки; (2) обязательное титрование дозы от меньшей к более высокой с тем, чтобы использовать наименьшую эффективную дозу (это снижает вероятность развития головной боли, формирования толерантности, улучшает приверженность больного к лечению); (3) соблюдение ежедневного нитрато-свободного интервала продолжительностью 12-14 ч для предупреждения нитратной толерантности.

· Эксперты США, 2012 г. указывают, что толерантность не развивается при сублингвальном приеме нитратов. Применение пролонгированных нитратов не приводит к формированию толерантности к использованию сублингвальных форм нитратов.

· При использовании титрования в начале и при завершении приема нитратов (в последнем случае – с постепенным снижением дозы) нитраты относительно неплохо переносятся. Наиболее частые побочные эффекты включают головную боль, приливы и гипотензию. Отмечается, что через несколько недель после начала приема нитратов может наблюдаться ослабление и устранение головной боли (до развития этого эффекта считают приемлемым профилактический прием анальгетиков, например, ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг/сут). В части случаев может требоваться отмена нитратов (возможна замена их на сиднонимины).

· Нитраты относительно противопоказаны при гипертрофической кардиомиопатии с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (из-за риска усиления этой обструкции). Их также не следует применять у лиц с тяжелым аортальным стенозом.

· Категорически не рекомендуется одновременный прием пролонгированных нитратов с ингибиторами фосфодиэстеразы-5 , такими как силденафил, тадалафил и варденафил из-за риска выраженной гипотензии (указывают на возможность «падения» систолического артериального давления на 25 мм рт.ст.). Больного следует инструктировать не принимать ингибиторы фосфодиэстеразы-5 в течение 24 ч после приема пролонгированных нитратов; он также не должен принимать такие нитраты в течение 24 ч после приема силденафила, 48 ч – после тадалафила (время для варденафила четко не определено).

· Пролонгированные нитраты не следует сочетать также с α-адреноблокаторами.

· При резком прекращении приема пролонгированных нитратов может наблюдаться усиление ангинального синдрома; для уменьшения этого эффекта нитраты обычно рекомендуется отменять постепенно, также может потребоваться увеличение дозы других антиангинальных препаратов.

  

Ивабрадин

· Селективный и специфичный блокатор f-каналов пейсмейкерных клеток синусового узла. На другие ионные потоки в мембране миокардиоцитов не влияет.

· Используется только у лиц с синусовым ритмом.

· При применении ивабрадина развивается снижение ЧСС (степень выраженности этого эффекта зависит и от дозы препарата, и от исходной ЧСС – чем она выше, тем более значимым может быть снижение). При этом снижается потребление миокардом кислорода; также улучшается доставка крови к миокарду (благодаря увеличению продолжительности диастолы).

· Не оказывает влияния на АД, сократимость миокарда, интракардиальную проводимость.

· При использовании ивабрадина у больных со стенокардией напряжения улучшается переносимость нагрузки, уменьшаются продолжительность и количество ангинальных эпизодов, снижается потребность в использовании короткодействующих нитратов. По антиангинальной эффективности в нескольких исследованиях ивабрадин оказался сравним с атенололом и амлодипином, либо даже превосходил их.

· Вопрос о влиянии ивабрадина на сердечно-сосудистый прогноз у больных с хронической ИБС при сохранной систолической функции ЛЖ остается пока недостаточно ясным ; РКИ BEAUTIfUL (по первичной конечной точке, у лиц с ИБС при сниженной систолической функции ЛЖ), крупнейшее исследование (осень 2014 г.) SIGNIfY (особенно в подгруппе лиц со стенокардией ≥ II функционального класса) не показали убедительного позитивного влияния. В то же время, у больных с хронической сердечной недостаточностью при фракции выброса ЛЖ <35% позитивное влияние ивабрадина на прогноз было отмечено в РКИ SHI fT.

· Для лечения пациентов с хронической ИБС ивабрадин используется в качестве антиангинального средствапри частоте синусового ритма ≥70 в минуту в качестве препарата 2 линии, как при непереносимости β-АБ, так и в добавление к ним. Обычные дозы – по 5 мг 2 раза в день или по 7,5 мг 2 раза в день.

· Препарат обычно хорошо переносится. Наиболее частым побочным эффектом являются так называемые «фосфены», которые представляют собой появление ярких пятен в поле зрения, что возникает в течение первых 2 недель лечения. В большинстве случаев этот эффект выражен не слишком значительно и транзиторен, поэтому отмены препарата обычно не требуется.

 

Ранолазин

Ранолазин является пиперазиновым дериватом; он одобрен для лечения больных со стабильной стенокардией экспертами FDA (США) и EMEA (Европа) с 2006 г. Далее мы более детально остановимся на рассмотрении этого нового антиангинального препарата оригинального (brand) производства, представляемого сейчас на фармацевтическом рынке компанией Berlin-Chemie/ Menarini.

Ранолазин заслуживает более подробного знакомства с ним, так как он (1) относится к новому для нас классу лекарственных препаратов – ингибитор позднего натриевого потока в миокардиоцитах; (2) имеет ряд серьезных РКИ, где продемонстрирована его высокая антиангинальная эффективность (в т.ч. у лиц с тяжелой и рефрактерной стенокардией, включая перенесших коронарную реваскуляризацию, при брадикардии и гипотензии, при сахарном диабете 2 типа, при нестабильной стенокардии и ИМ без элевации сегмента ST), а также хорошая переносимость ; (3) включен в Рекомендации экспертов США (АСС/АНА, 2012) и Европы (ESC, 2013) в качестве полноправного элемента современной антиангинальной терапии при хронической ИБС.

Механизм действия ранолазина представлен двумя основными компонентами: (1) блокирование индуцированного ишемией позднего потока ионов натрия, направленного внутрь миокардиоцитов (МКЦ); (2) ингибирование окисления свободных жирных кислот в МКЦ. Первый из этих эффектов, как полагают, играет в развитии антиангинального и противоишемического действия ранолазина особенно важную роль.

Так как данный эффект для практикующего врача является достаточно новым, мы полагаем справедливым рассмотреть его более подробно. На рис.5 представлены некоторые эффекты ишемии на трансмембранные потоки ионов натрия и кальция в МКЦ.

146-5

Рисунок 5. Влияние ишемии на трансмембранные потоки ионов натрия и кальция в миокардиоците (адаптировано из Stone R.H. et al, 2010; пояснения в тексте)

Как видно из рисунка, при ишемии увеличивается интенсивность позднего потока ионов натрия внутрь МКЦ (обозначается как I Na-L), что приводит к чрезмерному повышению концентрации этих ионов в цитозоле МКЦ. Для преодоления этой перегрузки натрием активируется трансмембранный натрий-кальциевый ионо-обменный насос, что обусловливает усиление выведения натрия, но ценой поступления в МКЦ теперь уже избыточного количества ионов кальция. В свою очередь, это приводит к дополнительной стимуляции ими сократительного аппарата МКЦ и, как следствие,нарушает процесс их расслабления в ходе диастолы. Это рассматривается как один из начальных этапов так называемого «ишемического каскада» (ранний этап – региональные диастолические нарушения, затем – дефекты локальной сократимости, в последующем – ангинальная боль). Следствиями повышения тонуса миокарда в ходе диастолы являются, с одной стороны, снижение доставки кислорода к миокарду (ввиду повышенной компрессии малых интрамиокардиальных коронарных артерий в диастолу), а с другой стороны, увеличение потребления кислорода миокардом (повышенный его тонус в диастолу требует увеличения энергозатрат). В совокупности оба этих эффекта способствуют дополнительному нарастанию степени ишемизации, замыкая тем самым один из так называемых «порочных кругов», благодаря которым «ишемия поддерживает сама себя».

Ранолазин способен ингибировать связанное с ишемией нарастание позднего потока ионов натрия, направленного внутрь МКЦ (на рис.5 указано место действия ранолазина в обсуждавшемся выше «порочном круге»; на рис. 6 этот компонент действия препарата представлен справа).

146-6

Рисунок 6. Два компонента антиангинального действия ранолазина: ингибирование окисления свободных жирных кислот (слева) и блокирование связанного с ишемией усиления позднего потока ионов натрия внутрь миокардиоцитов (справа), адаптировано из Stone R.H. et al, 2010; Gomberg-Maitland M. et al., 2013; Le D.T.et al, 2014; пояснения в тексте.

Блокирование избыточного поступления в МКЦ ионов натрия (и, как следствие, предупреждение перегрузки МКЦ ионами кальция) под влиянием ранолазина позволяет избежать связанного с эпизодом ишемии нарушения расслабления миокарда в диастолу. Это обеспечивает ряд благоприятных эффектов по уменьшению ишемизации, включая как улучшение доставки крови к миокарду (из-за отсутствия компрессии малых интрамиокардиальных коронарных артерий в диастолу), так и снижение потребности миокарда в кислороде. Весьма ценно то, что ранолазин преимущественно улучшает региональный кровоток именно в участках ишемизированного миокарда (Stone R.H. et al, 2010).

Ранолазин при этом выступает как (Boden W.E., 2010) «препарат с положительным лузитропным (т.е. благоприятно влияющим на диастолу) действием, улучшающим региональную диастолическую функцию миокарда путем восстановления нарушенного натриевого и кальциевого гомеостаза; он прерывает «ишемический каскад» на его раннем этапе».

Вторым компонентом антиангинального действия ранолазина является его способность ингибировать окисление свободных жирных кислот в МКЦ (на рис. 6 представлена слева) посредством активации пируват-дегидрогеназы. При этом стимулируется окисление глюкозы в МКЦ, что является более эффективным с энергетической точки зрения. С учетом этого, при использовании ранолазина увеличивается эффективность использования кислорода миокардом, что способствует снижению потребности миокарда в кровоснабжении и уменьшает ишемизацию (Gomberg-Maitland M. et al., 2013).

Ряд авторов (Sossala S et al., 2010; Morita N. et al., 2011; Assadi H.R. et al., 2014) также указывают на возможность наличия у ранолазина потенциальных противоаритмических свойств. Их связывают как с уже известным нам его влиянием на поздний поток ионов натрия (INa-L), так и еще с одним дополнительным эффектом препарата на трансмембранный быстрый delayed-rectifier калиевый поток (IКr). В ряде экспериментальных и клинических сообщений указывается, что ранолазин может уменьшать дисперсию потенциала действия миокарда, снижать ранние пост-деполяризации и триггерную активность, повышать порог развития желудочковой тахикардии, снижать порог дефибрилляции при желудочковой тахикардии. Возможность использования этих свойств препарата в широкой практике требует дополнительного изучения.

 

Нам нужны новые антиангинальные препараты:

· 65% больных со стабильной стенокардией требуют применения > 1 антиангинального средства.

· Использование традиционных антиангинальных препаратов у ряда больных может быть ограничено из-за развития побочных эффектов (см. соответствующие разделы)

· Даже на фоне агрессивной современной терапии и после коронарной реваскуляризации до 25% больных продолжают испытывать ангинальные эпизоды.

· 5-15% больных со стабильной стенокардией рефрактерны к применению комбинации из всех трех основных классов антиангинальных средств (β-АБ БКК нитрат продленного действия) и в то же время не подходят для коронарной реваскуляризации.

· Добавление ранолазина к комбинированной антиангинальной терапии может быть более эффективным, чем добавление иных классов лекарственных средств (поскольку у него имеется особенный механизм действия – Stone R.H.et al., 2010)

 

Общие вопросы применения Ранолазина:

· Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг и 1000 мг; 60 шт в упаковке.

· Применение независимо от приема пищи, таблетки проглатывать целиком.

· Начальная доза – по 500 мг 2 раза в день; через 2-4 недели при необходимости дозу можно увеличить до 1000 мг 2 раза в день (это – максимальная доза). При появлении побочных эффектов (головокружение, тошнота, рвота) – снижение дозы до 500 мг 2 раза в день.

· При использовании ранолазина не отмечается изменения частоты сердечных сокращений и уровней артериального давления.

· У лиц с сахарным диабетом 2 типа ранолазин может уменьшать уровень глюкозы и гликозилированного гемоглобина (Koziborod H et al., 2013)

· Переносимость: (1) в целом ряде РКИ частота отмены препарата по причине развития побочных эффектов оказалась подобна плацебо; (2) противопоказан при скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин, при среднетяжелой и тяжелой печеночной недостаточности (≥7 баллов по классификации Чайльд-Пью), при беременности и лактации; (3) из-за возможности удлинения интервала QT не показан совместный прием с кларитромицином и амиодароном (в РКИ не отмечено ни одного случая отмены ранолазина по причине удлинения QT и ни одного случая развития на фоне его приема полиморфной желудочковой тахикардии), при совместном применении с верапамилом или дилтиаземом доза ранолазина – по 500 мг 2 раза в сутки

 

Антиангинальное действие (некоторые РКИ представлены в табл.7):

· Как в режиме монотерапии, так и в сочетаниях с другими стандартными антиангинальными средствами (атенолол, амлодипин, дилтиазем, нитраты продленного действия) ранолазин демонстрировал отчетливое уменьшение синдрома стенокардии. При этом (1)достоверно уменьшались количество и продолжительность эпизодов стенокардии; (2) существенно улучшалась переносимость физической нагрузки (с удлинением времени до возникновения ангинальной боли, а также времени до развития депрессии сегмента ST в пробах с физической нагрузкой); (3 ) значимо снижалось количество потребляемых нитратов короткого действия.

· Отметим, что ранолазин обеспечивал выраженный антиангинальный эффект, будучи применен уже на высоте приема максимальной дозы такого мощного антиангинального средства, как амлодипин (10 мг/сут), а в значительной части случаев – еще и в сочетании с нитратами пролонгированного действия (см. РКИ, ERICA в табл. 7).

· Также важно, что препарат обеспечивает благоприятное влияние на симптоматику на высоте приема отличной кардиопротекторной терапии (антитромбоцитарные препараты, блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, статины).

· Полученные в серьезных РКИ данные послужили основанием для экспертов Европы и США включить ранолазин в действующие сейчас Рекомендации по лечению лиц с хронической ИБС в качестве одного из антиангинальных препаратов .

· Благоприятное влияние на ангинальный синдром ранолазин оказывал независимо от возраста и пола больных. Примечательно, что имеются специальные исследования, в которых препарат изучен у больных с сахарным диабетом 2 типа (см. РКИ, TERISA в табл.7), у лицпосле коронарной реваскуляризации (ERICA, TERISA, MERLIN), у перенесших ОКС/ИМ (те же РКИ), у лиц с хроническими заболеваниями почек 2-3 стадий (Mody P et al., 2014). Во всех этих подгруппах пациентов ранолазин обеспечивал благоприятное влияние на выраженность ангинального синдрома.

· С практической точки зрения весьма важно, что препарат изучен у больных с рефрактерной стенокардией (Bennett N.M. et al., 2011; Garberich R. et al., 2014), у которых показал способность к значительному ослаблению ангинального синдрома (уменьшение функционального класса стенокардии на I у 37,9%, на II – у 46%, и на III (!) – у 10%).

· Важным достоинством препарата считают отсутствие при его применении изменений уровней ЧСС и АД. Это, в особенности, делает его привлекательным для лечения стенокардии у лиц с брадикардией и/или гипотензией (Wilson S.P.et al., 2009).

· В исследовании WISE (Cannon R.O., 2009) показана эффективность ранолазина у лиц с микрососудистой стенокардией

Возможное расширение сферы применения:

· Проводится исследование ранолазина при легочной гипертензии – с учетом возможности улучшения гемодинамики правого желудочка при его применении (Gomberg-Maitland M. et al., 2013)

· Завершилось исследование RALI-DHF (Maier L. et al., 2012), в котором ранолазин показал улучшение показателей диастолической функции у лиц с сердечной недостаточностью при сохранной фракции выброса ЛЖ

· С учетом того что ранолазин обладает дополнительным антиаритмическим действием, в перспективе Sossala S. et al., 2010; Murdock D.K. et al., 2011 считают возможным его применение при фибрилляции предсердий (для уменьшения частоты эпизодов), а также при желудочковых нарушениях ритма. Показано, например, что он уменьшает риск возникновения фибрилляции предсердий у лиц после аортокоронарного шунтирования (Assadi H.R. et al., 2014) и у онкологических больных (Farmakis D. et al., 2014)

· Pellicia F. et al, 2011 отметили, что применение ранолазина снижает степень выраженности повреждения миокарда при плановом чрескожном коронарном вмешательстве со стентированием

По данным Maurea N. et al., 2013, использование ранолазина может уменьшать риск развития доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии

 

Таблица 7. Некоторые РКИ, проведенные с ранолазином , ранние исследования (до 2004 г.) не представлены

РКИ MARISA (Chaitman B.B.et al., 2004) – 191 больной со стабильной стенокардией; монотерапия ранолазином или плацебо; результат – выраженная анти-ангинальная эффективность ранолазина и плацебо-подобная переносимость

РКИ ERICA (Stone R.H. et al., 2006) – 565 больных, у которых на фоне максимальной дозы амлодипина (10 мг/сут), а у 43% – и длительно-действующих нитратов, сохранялось ≥ 3 приступов стенокардии в неделю; из них 82% – пост-инфарктных, 21% – после реваскуляризации; рандомизация – ранолазин по 1000 мг 2 раза в день или плацебо; длительность – 6 недель; вазопротекторное лечение: ацетилсалициловая кислота – 86%, ингибиторы АПФ – 51%, статины – 33%; результат – на фоне ранолазина значительное уменьшение приступов стенокардии, независимо от пола, возраста, перенесенных ИМ и реваскуляризации; побочные эффекты мягкие и транзиторные, наиболее частый из них – запор, частота отмены ранолазина из-за побочных эффектов – 1%

РКИ MERLIN-TIMI 36 (Morrow D.A. et al., 2007) – 6 560 больных в сроки до 48 ч от начала ОКС без элевации сегмента ST (нестабильная стенокардия – 50%, ИМ – 50%); из них – 34% – имели ИМ ранее, 27% – имели коронарную реваскуляризацию ранее, у 34% был сахарный диабет 2 типа; рандомизация – ранолазин, сначала внутривенно, а затем по 1000 мг 2 раза в день или плацебо; длительность в среднем – 348 дней; базовое лечение: ацетилсалициловая кислота – 96%, тиенопиридины – 64%, гепарин – 91%, ингибиторы АПФ или сартаны – 78%, статины – 82%, β-АБ – 88%; результат – на фоне ранолазина не отмечено изменений сердечно-сосудистого прогноза, однако существенно меньше (р=0,03) была частота рекуррентной ишемии (делают вывод о хорошей антиангинальной эффективности препарата); высокая безопасность ранолазина

РКИ TERISA (Koziborod H et al., 2013) – 949 больных со стабильной стенокардией и сахарным диабетом 2 типа; из них – 75% – постинфарктных, 42% – после коронарного стентирования, 19% – после аортокоронарного шунтирования; средняя длительность диабета – 7.5 лет; рандомизация – ранолазин по 1000 мг 2 раза в день или плацебо; длительность – 8 недель; базовое лечение: β-АБ – 90%, БКК – 27%, длительно-действующие нитраты – 35%, статины – 83%, антитромбоцитарные – 90%, ингибиторы АПФ или сартаны – 88%; результат – значительное уменьшение количества приступов стенокардии (р=0,008) и сублингвальных нитратов (р=0,003) на фоне ранолазина, его эффект не зависел от возраста, пола, исходной тяжести стенокардии; чем выше был исходный уровень гликозилированного гемоглобина – тем лучше был эффект препарата; плацебо-подобная переносимость ранолазина

 

Триметазидин

· Является ингибитором окисления свободных жирных кислот. Полагают, что антиишемический эффект препарата может быть связан с улучшением толерантности миокардиоцитов к ишемии. Рядом авторов обозначается как препарат с благоприятными метаболическими эффектами на миокард (в Рекомендациях ESC, 2013 он охарактеризован как «метаболический модулятор»). Эксперты США, 2012 указывают, однако, что точные антиишемические механизмы действия триметазидина остаются неясными.

· У лиц со стабильной стенокардией напряжения этот препарат увеличивает резерв коронарного кровотока, уменьшает количество ангинальных эпизодов, снижает потребление короткодействующих нитратов.

· У лиц с сахарным диабетом 2 типа применение триметазидина оказывало благоприятные эффекты на уровни гликемии.

· Препарат не воздействует на ЧСС и АД.

· Влияние на сердечно-сосудистый прогноз в крупных РКИ не изучалось.

· Хорошо переносится; среди побочных эффектов – желудочно-кишечные нарушения, частота возникновения и выраженность которых невысоки.

· Противопоказан у лиц с болезнью Паркинсона, «синдромом беспокойных ног».

 

Лечебные подходы, направленные на снижение сердечно-сосудистого риска (вазо- и кардиопротекция)  

«Для защиты сердца и сосудов» 

Антитромбоцитарные препараты

· Среди них в лечении больных с хронической ИБС применение находят, главным образом, ацетилсалициловая кислота (АСК) и клопидогрель. АСК представляет собой ингибитор циклооксигеназы-1, который, необратимо блокируя функцию тромбоцитов, способствует снижению синтеза тромбоксана А2. Клопидогрель является ингибитором P2Y12-рецепторов тромбоцитов. Оба эти препарата угнетают аггрегацию тромбоцитов.

· Применение этих лекарственных средств в крупных РКИ убедительно продемонстрировало улучшение сердечно-сосудистого прогноза при различных атеросклеротических сосудистых поражениях. Ввиду этого, антитромбоцитарные препараты рассматриваются как «краеугольный камень» стратегии снижения сердечно-сосудистого риска при хронической ИБС ; они должны назначаться каждому такому пациенту (при отсутствии противопоказаний).

· Стандартным подходом является использование АСК (обычные дозы 75-150 мг/сут, чаще – вечером, после еды); приемлемо применение лекарственных форм – кишечно-растворимых или содержащих гидроокись магния; прием – ежедневный, постоянный. Для уменьшения желудочно-кишечного дискомфорта на фоне АСК, а также для снижения риска желудочно-кишечной кровоточивости могут применяться ингибиторы протонной помпы.

· . При наличии противопоказаний к приему АСК рекомендуется применение клопидогреля (75 мг/сут). В случае наличия необходимости в желудочно-кишечной протекции, в сочетании с клопидогрелем среди ингибиторов протонной помпы предпочтительно использовать пантопразол (также возможны – ранитидин, фамотидин).

· В части случаев может использоваться комбинированный прием АСК (75-100 мг/сут) и клопидогреля (75 мг/сут), включая лиц: (1) после перенесенного ОКС/ИМ (желательная длительность – до 12 месяцев; если такой больной подвергался коронарному стентированию, то в качестве альтернативы клопидогрелю могут применяться и новые ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов – тикагрелор или празугрель); (2) после планового коронарного стентирования (желательная длительность – до 12 месяцев; минимальная, по рекомендациям европейских экспертов 2014 г., если имплантирован непокрытый стент – не менее 1 месяца, если имплантирован покрытый стент – не менее 6 месяцев). После завершения регламентированного периода такой «двойной антитромбоцитарной терапии» следует перейти на прием одного из антитромбоцитарных средств – обычно АСК в стандартной дозировке.

· Наиболее распространенными побочными эффектами АСК являются эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и кровоточивость; клопидогреля – кровоточивость. Многим больным, длительно получающим антитромбоцитарную терапию, необходима гастропротекция, о чем говорилось выше. Для каждого больного, которому назначаются антитромбоцитарные препараты, следует индивидуально оценивать риск кровотечений. Необходимо принять во внимание, что при использовании комбинации АСК с клопидогрелем риск кровоточивости увеличивается примерно в 1,5-2,5 раза в сравнении с тем, который имеется при их изолированном применении.

  

Статины

· Ингибируют HMG-Коэнзим А-редуктазу – фермент, участвующий в образовании холестерина. При их применении уменьшаются уровни в крови общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП); в меньшей степени снижается содержание триглицеридов (ТГ); также отмечается некоторое увеличение уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

· Важным компонентом действия статинов является комплекс не-липидных (так называемых «плейотропных») эффектов, включающих противовоспалительные, антитромботические и ряд других благоприятных действий.

· Благодаря сочетанию этих механизмов, статины улучшают сердечно-сосудистый прогноз (на каждый 1 ммоль/л снижения ХС ЛПНП отмечается уменьшение общей смертности на 10%, коронарной смертности – на 20%). Это делает их практически обязательным элементом лечебной стратегии при хронической ИБС (если нет противопоказаний или непереносимости).

· Наиболее распространенными в клинической практике являются следующие препараты этой группы (перечислены по алфавиту): аторвастатин (суточные дозы 10-80 мг), питавастатин (1-4 мг), розувастатин (5-40 мг), симвастатин (10-40 мг). Данные серьезных РКИ об улучшении сердечно-сосудистого прогноза представлены для аторвастатина, розувастатина и симвастатина.

· Больным, имеющим хроническую ИБС, следует назначать относительно более высокие дозы статинов (например, симвастатина 20-40 мг/сут).

· Лечение статинами должно быть длительным. При прекращении приема статина развития «синдрома отмены» не наблюдается, однако следует иметь в виду, что в этом случае возможно нивелирование отчетливого защитного эффекта статина на сосудистое русло, в связи с чем может возрастать уровень сердечно-сосудистого риска. Поэтому перерывов в лечении (всякого рода «статиновых каникул») следует всячески избегать.

· При применении статинов следует стремиться к достижению целевых уровней ХС ЛПНП (для больных с хронической ИБС они составляют < 1,8 ммоль/л). При невозможности достичь таких значений ХС ЛПНП приемлемым считают их снижение по меньшей мере на 50% по сравнению с их исходной величиной. Обычная частота контроля ХС ЛПНП – 1 раз в 6-12 месяцев. Обсуждение полученных результатов с больным явственно увеличивает приверженность пациента к лечению. Целевые уровни иных липидных параметров (общий ХС, ТГ и ХС ЛПНП) четко не установлены.

· Титрование статинов не является необходимым . В случае надобности врач может сразу назначить высокую дозу этих препаратов (например, у больного с очень высоким сердеччно-сосудистым риском, как при ОКС / ИМ).

· Статины высокобезопасны. Среди их возможных побочных эффектов упомянем печеночные, мышечные и гликемические.

· Печеночные: (1) в настоящее время ведущие эксперты-гастроэнтерологи и гепатологи значительно меньше тревожатся по поводу повышения уровней трансаминаз на фоне приема статинов; (2) его распространенность в РКИ при длительном использовании максимальных доз статинов составляет не более 1-2 %; (3) оценка уровней трансаминаз обычно рекомендуется до начала применения статина, затем – через 6-8 недель, в последующем – при повышении дозы или 1-2 раза в год (если в предыдущем анализе они были в пределах нормы); (4) при повышении трансаминаз до уровней, превосходящих верхнюю границу их нормы в 3 и более раз, следует уменьшить дозу статина или его отменить; в последующем после возвращения уровней трансаминаз к безопасным значениям у больных с высоким сердечно-сосудистым риском рекомендуют возобновить прием статинов в малой дозе при строгом контроле лабораторных параметров; (5) менее значительное повышение трансаминаз не является показанием для уменьшения дозы статинов; требуется тщательный контроль в динамике; (6) статины не следует назначать больным с исходным значительным нарушением функции печени (т.е. с уровнями трансаминаз, более чем в 3 раза превосходящими норму)

· Мышечные: (1) сейчас рассматриваются как наиболее частая причина для преждевременной отмены статинов в западных странах; (2) обычно представлены миалгиями разной степени выраженности или ослаблением силы мышц, эти эффекты наблюдаются у 5-8% пациентов, получающих статины; (3) больного следует информировать о том, что при появлении таких жалоб ему необходимо поставить в известность врача; (4) в этом случае необходимо оценить уровни креатинкиназы и если они в 5 и более раз выше верхней границы нормы – статин следует отменить; (5) если боль в мышцах достаточно выраженная – отменить статин еще до получения результатов этого исследования; (6) в последующем при устранении мышечных жалоб и после возвращения уровней креатинкиназы к безопасным значениям у больных с высоким сердечно-сосудистым риском рекомендуют возобновить прием статинов в малой (очень малой) дозе при строгом контроле лабораторных параметров.

· Гликемические: (1) в настоящее время не рассматриваются большинством экспертов как фактор, который ограничивал бы применение статинов, в том числе у лиц с сахарным диабетом или с факторами риска его развития; (2) показано, что для развития 1 случая диабета de novo требуется лечить статинами на протяжении 4 лет более 200 человек; здесь уместно заметить, что степень благоприятного влияния статинов на сердечно-сосудистый прогноз значительно перевешивает указанный небольшой риск развития диабета; (3) при применении статинов следует не реже 1 раза в год контролировать уровни гликемии; (4) в случае развития гипергликемии/сахарного диабета у больного, получающего статин, прерывать его прием не следует; если этот больной имеет высокий или очень высокий уровень сердечно-сосудистого риска – статин нужно продолжать принимать в умеренной/высокой дозе.

· Кроме лиц с хронической ИБС, статины также широко используются в лечении следующих категорий пациентов: (1) с артериальной гипертензией, имеющих высокий и очень высокий уровни сердечно-сосудистого риска; (2) с сахарным диабетом 1 и 2 типов, имеющих высокий и очень высокий уровни сердечно-сосудистого риска; (3) с ОКС/ИМ; (4) с перенесенными ишемическими инсультами/транзиторными ишемическими атаками; (5) с хроническими заболеваниями почек (наряду с вазо- и кардиопротекцией для статинов также подтверждена и ренопротекция); (6) с атеросклеротическими поражениями самых разных сосудистых бассейнов (сонные, почечные артерии, аорта, сосуды нижних конечностей); (7) с гиперлипидемиями (включая семейные). Принимая во внимание столь широкий спектр показаний для статинов, можно говорить о том, что практикующий врач «должен подумать о назначении статина почти у каждого приходящего к нему на прием кардиологического больного».

· Не-статиновые липид-снижающие препараты (фибраты, холестирамин, никотиновая кислота, эзетимиб) также могут уменьшать уровни ХС ЛПНП. Однако в РКИ с этими препаратами не было получено убедительных доказательств благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз.

  

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему

· В лечении больных с хронической ИБС находят применение 3 группы препаратов, влияющих на эту систему: (1 ) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) (основной их эффект – блокирование АПФ с уменьшением образования ангиотензина II и уменьшением расщепления брадикинина; при этом обеспечивается комплекс вазо-, кардио- и ренопротекторных эффектов, включая вазодилатацию, уменьшение гипертрофии миокарда и структур сосудистой стенки, замедление прогрессирования атеросклеротических поражений, снижение риска разрыва атеросклеротической бляшки, противовоспалительные и антитромботические действия); (2) сартаны (антагонисты рецепторов ангиотензина II; их основной эффект – блокирование действия ангиотензина II на рецепторы к нему 1 типа на клетках-мишенях; развивающиеся биологические эффекты близки к тем, что перечислены выше для ингибиторов АПФ); (3) антагонисты минералокортикоидных рецепторов (основной эффект – блокирование цитоплазматических и мембранных рецепторов альдостерона на клетках-мишенях с устранением неблагоприятных эффектов этого гормона, что реализуется в ряде протекторных действий, включая противовоспалительные и антифибротические).

· В масштабных РКИ препараты всех этих групп существенно улучшали прогноз у различных категорий кардиологических больных, включая лиц с хронической ИБС. С учетом этого, препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (в первую очередь, ингибиторы АПФ или сартаны) сейчас рассматриваются как 3-й главнейший компонент стратегии снижения сердечно-сосудистого риска при хронической ИБС (наряду с АСК и статинами).

· Кроме того, все эти лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут использоваться в лечении АГ у больных с хронической ИБС в качестве препаратов выбора.

· Эксперты 2012-2014 гг. указывают, что « с целью улучшения прогноза ингибиторы АПФ (а при их непереносимости – сартаны) должны быть назначены всем больным с хронической ИБС (при отсутствии противопоказаний), особенно тем, кто также имеет артериальную гипертензию, сахарный диабет, сниженную систолическую функцию ЛЖ, хронические заболевания почек, атеросклеротические поражения других сосудистых бассейнов ».

· Благоприятное влияние ингибиторов АПФ на сердечно-сосудистый прогноз многими специалистами (Рекомендации США, 2012) рассматривается как «эффект класса», в связи с чем предлагается при их выборе для лиц с хронической ИБС основываться, в первую очередь, на соображениях доступности и переносимости (широкое распространение получили эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл).

· Среди сартанов у пациентов с хронической ИБС, с учетом имеющейся в РКИ «доказательной базы», более часто используют валсартан и телмисартан, однако вполне возможно применение и иных препаратов этого класса (например, лосартана, кандесартана, олмесартана).

· Ингибиторы АПФ обычно достаточно хорошо переносятся. Наиболее частым побочным эффектом, ограничивающим их применение, являетсясухой кашель (частота, по разным данным, доходит до 15-30%). В этом случае оправдана замена ингибитора АПФ на сартан. Сартаны обладают близким к плацебо профилем переносимости. Отметим, что при использовании ингибиторов АПФ / сартанов возможно повышение уровней калия и креатинина сыворотки крови, что требует соответствующего лабораторного контроля.

· Ингибиторы АПФ не следует сочетать с сартанами.

· Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (неселективный – спиронолактон в дозах 25-50 мг/сут или селективный – эплеренон в дозах 25-50 мг/сут) находят применение с целью уменьшения миокардиального фиброза и снижения сердечно-сосудистого риска у больных, перенесших ОКС / ИМ, имеющих уровни фракции выброса ЛЖ ≤ 35%, клинические проявления сердечной недостаточности или сахарный диабет (при отсутствии гиперкалиемии и снижения скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин). У таких пациентов они замедляют постинфарктное ремоделирование ЛЖ, снижают риск внезапной сердечной смерти. Эти препараты обычно используют в комбинации с ингибитором АПФ или с сартаном. При их применении требуется контроль уровней калия и креатинина сыворотки крови.

· Ингибиторы АПФ, сартаны и антагонисты минералокортикоидных рецепторов противопоказаны при беременности.

 

Коронарная реваскуляризация при хронической ИБС

Основные принципы коронарной реваскуляризации у таких больных представлены в таблице 8.

Таблица 8. Общие подходы к реваскуляризации при хронической ИБС (ESC, 2013; ACC/AHA, 2012)

Цели проведения коронарной ангиографии:

(1) оценка степени коронарного риска; (2) определение коронарной анатомии; (3) установление показаний к реваскуляризации

Кого мы направляем на коронарную ангиографию?

  • Больных, у которых на фоне приема оптимальной медикаментозной терапии сохраняется значимая стенокардия (функциональный класс ≥III)

· Больных без симптомов или со стенокардией I-II функциональных классов, у которых на основании клинических данных (возраст, пол, диабет, другие факторы) устанавливается высокий уровень сердечно-сосудистого риска (например, курящий 50-летний мужчина с диабетом, отец которого в 40 лет умер от ИМ)

  • Больных, у которых диагноз остается неясным несмотря на использование неинвазивных тестов (например, женщина с болью в области сердца и недостаточно информативными данными нагрузочных тестов и мониторирования ЭКГ)
  • Виды реваскуляризации: чрескожное коронарное вмешательство (ЧККВ) со стентированием и аортокоронарное вмешательство (АКШ)
  • Эксперты ESC: «Общие рекомендации для выбора между ними для всех случаев дать сложно, нужно обсуждать каждого конкретного больного»
  • АКШ обычно предпочтительно в сравнении с ЧККВ при (1) стенозах общего ствола левой КА; (2) тяжелых 2-3-сосудистых стенозах; (3) протяженных стенозах; (4) сахарном диабете; (5) снижении фракции выброса левого желудочка
  • Реваскуляризация при хронической ИБС преимущественно уменьшает симптоматику (устраняет или значительно уменьшает стенокардию). Кроме того, у лиц с тяжелыми стенозирующими поражениями она также улучшает прогноз

ЧККВ со стентированием:

  • Рутинная и безопасная процедура при хронической ИБС. Смертность (регистр Франции, средний возраст больных 79 лет) при этой процедуре <0,5%
  • На рисунке – продольное сечение сосуда, вверху – бляшка, к которой подведен катетер с еще не раздутым баллоном, на котором закреплен нерасправленный стент; в центре – баллон раздут, стент расправлен; внизу – баллон удален, стент расположен, проходимость сосуда восстановлена
  • 146-7Стенты бывают металлические (BMS) и покрытые (DES) антипролиферативным веществом. Из-за пролиферации эндотелия при BMS рецидив стеноза – до 20-30% за 6-9 месяцев, при DES – менее 1%. DES, особенно 2 поколения (с тонкими витками, из более биосовместимых материалов, биодеградируемые скаффолды) – высокоэффективны и безопасны, но более дорогие
  • После имплантации BMS – “двойная антитромбоцитарная терапия” – ацетилсалициловая кислота клопидогрель – не менее 1 мес., после DES – не менее 6 мес. (Рекомендации ESC, 2014 по коронарной реваскуляризации)

Аортокоронарное шунтирование:

  • При АКШ накладывается шунт (обводной анастомоз, в обход зоны стенозирования) между аортой и дистальным отделом КА (на рисунке – 3 таких шунта). Предпочтение при выборе сосуда для анастомоза отдается маммарным артериям (a.thoracica interna)
  • 146-8Перед плановым АКШ – отмена клопидогреля за ≥5 дней, АСК – не отменять

Тестовый контроль

Вопрос 1: У больного стенокардия возникает при ходьбе на расстояние 100-200 м по ровной местности или при подъеме на ≤ 1 пролет обычных ступенек в обычном темпе. Какой это функциональный класс?

Вопрос 2: Немедикаментозные подходы к лечению больного с хронической ИБС включают:

Вопрос 3: Что обозначается понятием «оптимальная медикаментозная терапия» при хрони-ческой ИБС?

Вопрос 4: Что относят к антиангинальным средствам?

Вопрос 5: Что относят к вазопротекторным средствам?

Вопрос 6: Какой целевой уровень ХС ЛПНП у больных с хронической ИБС?

Вопрос 7: По механизму действия ранолазин является:

Вопрос 8: Применение ранолазина:

Вопрос 9: При использовании ранолазина:

Вопрос 10: Начальная доза ранолазина:

Вопрос 11: На фоне применения ранолазина у больных со стабильной стенокардией наблюдаются:

Вопрос 12: Ранолазин показал положительные результаты в МКИ у следующих категорий больных со стенокардией:

Вопрос 13: Ранолазин можно комбинировать со следующими классическими антиангинальными средствами:

Вопрос 14: Какова переносимость ранолазина?