Актуальность рассмотрения вопросов современной лечебной тактики при различных формах ишемической болезни сердца (ИБС) несомненна, с учетом высокой распространенности этого состояния и значительных его неблагоприятных эффектах на прогноз. Так, показано, что > 30% лиц общей популяции в возрасте >65 лет имеют клинические проявления стенокардии или ранее переносили инфаркт миокарда (ИМ); полагают также, что еще у >30% имеет место бессимптомное течение ИБС. ИБС рассматривается как одна из наиболее частых непосредственных причин смерти во многих развитых странах.

В настоящем семинаре мы рассмотрим ряд практически важных аспектов диагностики и лечебной тактики при разных вариантах ИБС, включая лиц со стабильной стенокардией (в т.ч. ранее не переносивших ИМ), пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС, в т.ч. с нестабильной стенокардией, ОКС без элевации сегмента ST и с элевацией сегмента ST), а также постинфарктных больных.

Роль метаболических нарушений в патогенезе ИБС. Ключевым патофизиологическим фактором при ИБС является возникновение дисбаланса между потреблением миокардом кислорода и энергии, с одной стороны, и их доставкой по коронарным артериям, с другой стороны. Рассмотрим здесь (применительно к одной из целей настоящего семинара – обсуждению места метаболической терапии, в частности, Мельдония, при ИБС), по крайней мере кратко, роль нарушений метаболизма при развитии коронарных поражений. Очевидным следствием обусловленного атеросклеротическим стенозирующим процессом в коронарных артериях нарушения доставки кислорода к миокарду является целый ряд неблагоприятных метаболических сдвигов на тканевом уровне. К важнейшим из них относят нарушение процессов аэробного метаболизма, истощение креатинфосфата, переход к анаэробному гликолизу. Следствием этих процессов является накопление лактата и прогрессирующее снижение уровней аденозинтрифосфата (АТФ) в ткани миокарда, а также накопление катаболитов, включая адениновые нуклеотиды. С увеличением степени выраженности ишемизации развивается тканевой ацидоз, происходит увеличение выхода ионов калия во внеклеточное пространство; в последующем происходит дальнейшее снижение содержания АТФ – вплоть до уровня, критически важного для поддержания функционирования клеточных мембран миокардиоцитов, что в конечном итоге может приводить к их гибели.

Общеизвестно, что необратимое повреждение миокарда начинается примерно через 20 минут после коронарной окклюзии (при отсутствии значимого коллатерального кровообращения). Такое повреждение начинается в субэндокардиальных слоях миокарда, далее оно волнообразно распространяется от субэндокарда к субэпикардиальным слоям. Данная последовательность отражает более высокое потребление кислорода в субэндокарде, а также перераспределение коллатерального кровотока между слоями при компрессии миокарда, связанной с его сокращением. Темп и степень выраженности миокардиального повреждения, естественно, увеличиваются при наличии факторов, способствующих повышению потребления кислорода миокардом (например, тахикардии) и / или факторов, снижающих его доставку (например, анемии, гипотензии). В то же время, убедительно показано, что повторяющаяся обратимая ишемизация, предшествующая окклюзии коронарной артерии, может обеспечивать определенный протекторный эффект, уменьшая объем необратимого миокардиального поражения (так называемый эффект «прекондиционирования»).

Наряду с некрозом миокардиоцитов, который чаще является следствием острой ишемии, важная роль в повреждении миокарда при его ишемизации отводится и иным механизмам. Существенное значение придается реперфузионному поражению, в результате которого усугубляется некроз миокардиоцитов, разрушается их сарколемма, происходит выход содержимого клеток во внеклеточное пространство. Дальнейшее повреждение ткани может усиливаться вследствие проникновения в эту область лейкоцитов с развитием локального воспаления. На более отдаленных этапах ишемизации сохранившиеся живыми миокардиоциты могут претерпевать процесс апоптоза (программированной клеточной смерти). Апоптоз рассматривается как координированный процесс инволюции клеток, позволяющий избежать развития воспаления, связанного с некрозом. Поскольку апоптоз представляет собой энергозатратный процесс, то понятно, что при критически низком уровне доставки энергии клетка может «переключаться» на более экономный (но и более повреждающий окружающую ткань) путь клеточной гибели – путь некроза. Еще одним, относительно недавно представленным и пока недостаточно изученным, механизмом гибели клеток (в т.ч. миокардиоцитов) является аутофагия (процесс «самопереваривания», с длительным сохранением наиболее важных компонентов клетки; он, по крайней мере частично, обратим; сейчас признается необходимым элементом повреждения ткани миокарда в ходе его хронической ишемизации, а также в ходе процесса естественных возрастных изменений – старения).

Клиническая картина ИБС может быть достаточно полиморфной и зависеть от ее варианта. При ее рассмотрении прежде всего необходимо обсудить вопросы диагностики ангинальных болей (т.е. таких, которые обусловлены наличием стенокардии). Понятием стенокардия обозначают клинический синдром, характеризующийся болью / дискомфортом в грудной клетке, челюсти, плече, спине или предплечье. У больного с предположением о наличии стабильной стенокардии важно установить особенности болевого синдрома / дискомфорта; при этом могут быть выделены 3 варианта: типичная стенокардия (определенная), нетипичная / атипичная стенокардия (вероятная) и «некардиальная» боль в грудной клетке (табл. 1). Как видно из таблицы, при наличии «некардиальной» боли в грудной клетке существенно ниже вероятность выявления значимого стенозирования коронарных артерий (КА) при коронарной ангиографии (КАГ).

Таблица 1. Варианты болей в грудной клетке

Вариант	Клинические особенности	Вероятность выявления значимого стенозирования КА у лиц в возрасте 60–69 лет, %
		мужчины	женщины
Типичная (определенная) стенокардия	Имеются все 3 признака: (1) загрудинный дискомфорт, имеющий характерные особенности и продолжительность, который (2) провоцируется физическим и/или эмоциональным напряжением и (3) устраняется во время отдыха или на фоне приема нитроглицерина	94	86
Нетипичная (вероятная) стенокардия	Имеются 2 из 3 указанных выше признаков	72	51
«Некарди-альная» боль	Имеется ≤1 из указанных выше признаков	27	14

Примечание: КА – коронарная артерия

В таблице 2 представлена общепринятая в настоящее время в мире классификация стабильной стенокардии.

Нередко (особенно в пожилом возрасте) клинические проявления ИБС могут быть неопределенными и атипичными (дурнота, сонливость, головокружения, одышка); у части пациентов ИБС может протекать бессимптомно. Среди жалоб у лиц с ИБС одышка при физической нагрузке может представлять собой один из эквивалентов ангинальной боли. Первым проявлением ИБС может быть симптоматика кардиальной астмы / отека легких. Показано, что пожилые лица с тяжелым поражением коронарных артерий могут иметь повторяющиеся эпизоды кардиальной астмы / отека легких при нормальных показателях систолической функции левого желудочка (ЛЖ), измеренным с помощью эхокардиографии. Такие эпизоды могут быть следствием рекуррентной ишемии миокарда с транзиторным ухудшением его расслабления и, следовательно, наполнения ЛЖ, с последующим повышением давления в левом предсердии и системе малого круга кровообращения. Так как сопутствующие заболевания могут ограничивать способность больного к совершению физических усилий, симптомы стенокардии более часто могут выявляться в связи с другими провоцирующими факторами – выход на холод, эмоциональная нагрузка, прием пищи (постпрандиальная стенокардия). Наконец, особенности ощущений при стенокардии могут быть атипичными, например, это могут быть ощущения жжения / боли в эпигастрии, боль в спине или плече, что может ошибочно интерпретироваться как проявления пептической язвы или остеоартрита.

Таблица 2. Классификация стабильной стенокардии по функциональным классам – ФК (Canadian Cardiovascular Society, 1976)

ФК	Характеристика
I	«Обычный уровень физической нагрузки не вызывает приступа стенокардии» : например, она не возникает при ходьбе, подъеме по лестнице. Стенокардия развивается при значительном, ускоренном или особо длительном напряжении (усилии)
II	«Небольшое ограничение обычной активности». Стенокардия возникает при быстрой ходьбе или быстром подъеме по лестнице; ходьбе на подъем; ходьбе или подъеме по лестинице после еды; в холодную или ветреную погоду; при эмоциональном напряжении; либо только в первые часы после пробуждения. Стенокардия развивается при ходьбе на расстояние > 2 кварталов (> 500 м) по ровной местности, при подъеме на > 1 пролет обычных ступенек, в нормальном темпе, при обычных условиях
III	«Значительное ограничение обычной физической активности». Стенокардия возникает при ходьбе на 1–2 квартала (< 500 м) по ровной местности, при подъеме на 1 пролет обычных ступенек, в нормальном темпе, при обычных условиях
IV	«Неспособность переносить любую физическую нагрузку без дискомфорта. Ангинальные симптомы могут присутствовать в покое»

Обследование пациента с ИБС. В таблице 3 представлены методы обследования больных с ИБС.

Таблица 3. Методы обследования больных с ИБС

Лабораторные методы: Общеклиническое исследование крови Глюкоза и гликозилированный гемоглобин крови Общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ) Трансаминазы (аланинаминотрансфераза – АЛТ, аспартатаминотрансфераза – АСТ), билирубин Тропонин Т или I (у больных с подозрением на ОКС) Общий анализ мочи У части больных могут также требоваться иные исследования, например, оценка функции щитовидной железы, определение микроальбуминурии и др.

Инструментальные методы: · Электрокардиографическое исследование (ЭКГ) выполняется у всех больных. У лиц с хронической ИБС часто имеются неспецифические изменения (депрессия сегмента ST, нарушения проводимости). Патологический зубец Q свидетельствует о перенесенном ранее ИМ. При изменении клинических проявлений рекомендуется серийная регистрация ЭКГ. При ОКС могут регистрироваться элевация или депрессия сегмента ST, появление новой полной блокады левой ножки пучка Гиса. · Рентгеновское исследование органов грудной клетки: желательно у больных с ОКС, а также у лиц с клиническими проявлениями сердечной недостаточности (особенно с кардиальной астмой / отеком легких). · Эхокардиографическое исследование – желательно выполнение у всех больных с ИБС (для оценки систолической и диастолической функции ЛЖ, региональных нарушений его сократимости, тромбов в ЛЖ, аневризм, аортального стеноза, митральной недостаточности и др.). · Коронарная ангиография должна выполняться у многих больных с ОКС (желательно в максимально более ранние сроки); при хронической ИБС – если стабильная стенокардия сохраняется несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. У пожилых проведение ее затруднено из-за наличия извитости и кальцификации илеофеморальных артерий, атероматоза аорты. Противопоказания: снижение функции почек, недавно перенесенный инсульт, сепсис, непереносимость рентген-контрастных препаратов. · У части больных также могут выполняться: нагрузочные электро- и эхокардиографические пробы, компьютерная томография сердца, магнитно-резонансное исследование сердца, радионуклидное сканирование, позитронно-эмиссионная томография и др.

Оценка уровней тропонинов , ввиду высокой важности в диагностике ОКС, заслуживает краткого отдельного рассмотрения. Тропонины T и I – кардиальные биомаркеры, уровни которых повышаются у лиц с повреждением (некрозом) миокарда. Определение концентраций тропонинов широко используется у больных с ОКС как для дифференциальной диагностики (например, между нестабильной стенокардией и ИМ без элевации сегмента ST), так и для оценки прогноза (чем уровень тропонина выше – тем хуже прогноз). Диагностическая значимость тропонинов Т и I сравнима. При наличии ИМ повышение уровней тропонинов наблюдается не сразу, но обычно спустя ≥ 4 часов от начала симптомов ОКС. Рекомендуется исследование их в венозной крови через 4–8 часов от начала ОКС. При отрицательном ответе рекомендуется 2–3-кратное повторное исследование каждые 10–12 часов. При ОКС без элевации сегмента ST небольшое повышение тропонинов может устраняться в течение 48–72 часов. При значительном объеме ИМ уровни тропонинов могут оставаться повышенными до 2 недель. Повышение тропонинов может наблюдаться не только при некрозе миокарда (табл. 4.). Независимо от причины такое повышение ассоциировано с неблагоприятным прогнозом. В последние годы (преимущественно в западных странах) распространение получило использование так называемых «высокочувствительных» наборов по определению тропонина (это позволяет применить их в диагностике ОКС в значительно более ранние сроки, а также существенно повышает диагностические возможности определения небольших объемов некроза миокарда).

Таблица 4. Не связанные с ИМ причины повышения уровней тропонинов

Сепсис Гиповолемия Фибрилляция / трепетание предсердий Сердечная недостаточность Миокардит Ушиб сердца Легочные эмболии Легочная гипертензия Снижение функции почек Рабдомиолиз Расслоение аорты

Гипертензивный криз Процедуры аблации, кардиоверсии, имплантации водителя ритма Гипотиреоз, амилоидоз, саркоидоз Ожоги >30% поверхности тела Применение некоторых препаратов – адриамицина, 5-фторурацила Респираторный дистресс Легочная недостаточность Ишемический инсульт Субарахноидальное кровоизлияние

Лечение больного со стабильной стенокардией. Основные лечебные подходы представлены в таблице 5. Обратим внимание читателя на чрезвычайную важность настойчивой работы врача по разъяснению пациенту и его родственникам важности изменений образа жизни, коррекции факторов сердечно-сосудистого риска. Врачу не следует пренебрегать обсуждением с пациентом вопросов отказа от курения, устранения гиподинамии, коррекции избыточной массы тела, необходимо письменно (порой – многократно) указывать в рекомендациях больному целевые уровни основных лабораторно-инструментальных параметров (перечисленных в таблице 5). Касаясь вопросов медикаментозного лечения, отметим, что оно подразделяется на подходы, которые применяются главным образом для контроля ангинального синдрома, а также те, которые используются с целью снижения уровней сердечно-сосудистого риска.

Таблица 5. Лечебная тактика у больного со стабильной стенокардией

Подходы, направленные на устранение и предупреждение ангинальных эпизодов *: Для купирования эпизода стенокардии обычно – короткодействующие нитраты (нитроглицерин – таблетки или спрей; изосорбида динитрат – спрей) сублингвально Бета-адренергические блокаторы Антагонисты кальция (дигидропиридиновые, недигидропиридиновые) Пролонгированные нитраты (изосорбида динитрат или мононитрат) Ивабрадин Метаболические препараты (например, Мельдоний, см. табл. 10)

Подходы, направленные на уменьшение сердечно-сосудистого риска: · Изменения стиля жизни (прекращение курения, коррекция избыточной массы тела, устранение гиподинамии и др.) · Коррекция иных факторов сердечно-сосудистого риска (целевые уровни артериального давления (АД) – 130–139 / 80–89 мм рт.ст.; гликозилированного гемоглобина – обычно < 7%, реже – 7–8%; холестерина липопротеидов низкой плотности < 1,8 ммоль/л) · Образование больного (следует письменно подробно указать в рекомендациях для больного указанные выше аспекты изменений стиля жизни, целевые уровни АД, гликозилированного гемоглобина, холестерина липопротеидов низкой плотности; нужно разъяснить больному основные вопросы лечебной тактики, необходимость регулярного приема лекарственных препаратов; необходимо постоянно оценивать приверженность пациента к лечению) · Ацетилсалициловая кислота (АСК; при непереносимости – клопидогрель) · Статин (дозы средние /высокие) · Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или сартан

Корнарная ангиография и реваскуляризация: Чрескожное коронарное вмешательство (ЧККВ) со стентированием Аорто-коронарное шунтирование (АКШ)

Примечание: * – многим больным требуется комбинация нескольких подходов, направленных на предупреждение / устранение стенокардии (комбинировать бета-адреноблокаторы с верапамилом или дилтиаземом не следует)

Острый коронарный синдром (ОКС) представлен 3 основными вариантами:

1. ИМ с элевацией сегмента ST (ИМ ST «↑»):

– Элевация сегмента ST более чем на 2 мм не менее чем в 2 смежных грудных отведениях или элевация сегмента ST более чем на 1 мм не менее чем в 2 других отведениях, либо появление новой блокады левой ножки пучка Гиса

– При наличии ИМ нижней локализации (с элевацией ST в отведениях II, III, aVF) следует выполнить регистрацию дополнительных правых грудных отведений (V3R, V4R) для исключения ИМ правого желудочка.

2. ИМ без элевации сегмента ST (ИМ ST «-»):

– Могут быть депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т; в части случаев изменений ЭКГ может не быть.

– Нет элевации сегмента ST.

– Повышен уровень тропонина крови.

3. Нестабильная стенокардия (табл. 6):

– Стенокардия в покое, впервые возникшая, значительно увеличившаяся по выращенности (крещендо), стенокардия у постинфарктного больного.

– Могут быть депрессия сегмента ST, инверсия зубца Т на ЭКГ.

– Уровни тропонина не повышены.

Таблица 6. Ведущие клинические проявления нестабильной стенокардии

Стенокардия в покое *	Приступ стенокардии, развивающийся в покое, продолжительный, обычно > 20 минут
Впервые возникшая стенокардия	Впервые возникшая стенокардия, по выраженности не менее чем III ФК (классификация Canadian Cardiovascular Society)
Прогрессирующая стенокардия	Стенокардия имела место ранее, но ее приступы сейчас стали более частыми, более продолжительными, или возникают при меньшем уровне нагрузки (т.е. увеличение ФК стенокардии не менее чем на I – по меньшей мере до III ФК)

Примечание: * – стенокардию в покое часто имеют пациенты с ИМ.

Оценка степени коронарного риска и риска кровоточивости. В западных странах, где помощь больным с ОКС весьма стандартизирована, широкое распространение получили универсальные шкалы, с учетом которых пациентов подразделяют на категории коронарного риска (например, низкий, умеренный и высокий) и в соответствии с этим определяют лечебную тактику. Подобным образом поступают и с определением риска кровоточивости (что очень важно при ОКС, с учетом обычно используемых комбинаций антитромботических препаратов). В странах СНГ подобные шкалы (табл. 7) в качестве обязательных пока не утверждены.

 

Таблица 7. Шкалы, используемые для оценки коронарного риска и риска кровоточивости

Шкала TIMI: Используется для оценки коронарного риска при разных видах ОКС Каждому признаку присваивается 1 балл Оценка: 0–2 балла – низкий риск; 3–4 – промежуточный; 5–7 – высокий
Возраст > 65 лет ≥ 3 факторов сердечно-сосудистого риска Изменения сегмента ST на ЭКГ Повышение уровня тропонина	Ранее документированный коронарный стеноз >2 эпизодов стенокардии за предыдущие 24 ч Использование аспирина в течение предыдущей недели
Шкала GRACE: Используется для оценки коронарного риска у лиц с ИМ ST «-» и нестабильной стенокардией. Учитывает данные анамнеза (в т.ч. возраст), физикальные, данные ЭКГ, лабораторные показатели (уровни тропонина, креатинина, глюкозы, данные общего анализа крови). Шкала доступна онлайн (на английском языке): www.outcomes.org/grace
Шкала CRUSADE: Применяется для оценки риска кровоточивости. Учитывает уровни гематокрита, клиренс креатинина, ЧСС, пол, наличие клинических проявлений ХСН, сахарный диабет, атеросклеротические сосудистые поражения в анамнезе, уровни систолического АД. · Шкала (и диаграмма оценки) также доступны онлайн (на английском языке): www.crusadebleedingscore.org/

Лечебные подходы, применяемые у больных с ОКС , представлены в таблице 8. При обсуждении этой таблицы обращаем особое внимание читателя на несколько чрезвычайно важных моментов:

1) крайне важно ориентировать пациентов с высоким риском развития ОКС на то, что обращаться за врачебной помощью следует немедленно, если устранения эпизода боли в области сердца не произошло в течение нескольких минут после приема даже одной таблетки нитроглицерина (следует создать у больного понимание того, что в такой ситуации «время – это жизнь!», что не следует тратить время на советы знакомых, родственников и самостоятельный поиск лечения, которое «возможно поможет»);

2) определение тропонина важно не только для диагностики ОКС, но и для оценки прогноза (чем выше его уровень – тем хуже прогноз); желательна серийная оценка содержания тропонина 2–3 раза с интервалом в 8–12 ч для определения его динамических изменений;

3) в основе лечения большинства больных с ОКС должна лежать экстренная реперфузионная терапия, поэтому критически важна максимально быстрая транспортировка в такое лечебное учреждение, где может быть выполнено первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧККВ), являющееся приоритетным среди реперфузионных подходов; если время транспортировки в такое учреждение более 2 ч, то сначала выполняют тромболизис (при инфаркте с элевацией ST или с новой полной блокадой левой ножки пучка Гиса, при времени от начала симптомов до 12 ч), а уже затем, транспортируют в больницу с возможностями проведения ЧККВ;

4) чрезвычайно важным является адекватное антитромботическое сопровождение реперфузии, а также полноценное использование перечисленных в таблице 8 кардиопротекторных подходов.

Таблица 8. Лечебная тактика у больного с острым коронарным синдромом (ОКС), включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда без элевации и с элевацией сегмента ST

Информированность больного: Пациенты с повышенным риском развития ОКС (лица с хронической ИБС, с артериальной гипертензией, сахарным диабетом) должны быть информированы о том, что в случае возникновения приступа загрудинной боли, не устраняющегося при применении 1 дозы сублингвального нитроглицерина, следует немедленно вызвать бригаду «скорой помощи»

Диагностика ОКС: · Оценка клинической картины (характер, особенности болевого синдрома) · Электрокардиография · Тропонин (лучше – высокочувствительный, преимущественно в западных странах)

Транспортировка: · Максимально быстрое начало лечебных мероприятий явно улучшает прогноз · Если есть показания к проведению первичного ЧККВ – транспортировка сразу в больницу, где такая возможность имеется

Экстренная реперфузия (как можно раньше!): · При инфаркте с элевацией сегмента ST или при наличии новой блокады левой ножки пучка Гиса: (1) если время от начала симптомов < 24 ч – коронарная ангиография и первичное ЧККВ; (2) если время доставки в больницу, где можно выполнить ЧККВ, >120 мин, а время от начала симптомов < 12 ч – тромболизис, а уже затем – коронарная ангиография и первичное ЧККВ · При ОКС без элевации сегмента ST, если время от начала симптомов < 72 ч, а у больного имеются признаки очень высокого / высокого / среднего коронарного риска – коронарная ангиография и первичное ЧККВ

Антитромботические препараты: · АСК – нагрузочная доза 150–300 мг (300 мг – если ранее не получал), разжевать, некишечнорастворимая форма; в последующем по 75–100 мг/сут – постоянно. Можно сочетать с ингибитором протонной помпы · Ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов (тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг, затем по 90 мг 2 раза в сутки; если его нет – клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг (600 мг если ЧККВ), затем по 75 мг/сут) – в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, обычно до 12 месяцев после ИМ / ОКС / стентирования · Антикоагулянты (фондапаринукс, а если его нет – эноксапарин или нефракционированный гепарин) – обычно до 8 дней или все время постельного режима

Кардиопротекция: · Статин (предпочтительно в высокой дозе) · Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента или сартан · Антагонист минералокоритикоидных рецепторов (эплеренон) · Бета-адреноблокатор · В части случаев в качестве дополнительного лечебного подхода могут применяться и препараты с метаболическим эффектом (Мельдоний, см. табл. 10)

Лечебная тактика у постинфарктного пациента представлена в таблице 9. Рассматривая этот раздел, обращаем внимание практикующего врача на следующие важные моменты:

1) пациент, перенесший ИМ (с учетом как имеющегося у него очень высокого сердечно-сосудистого риска, так и длительного, нередко пожизненного, характера проводимых лечебных мероприятий), требует особенно тщательного врачебного разъяснения важности регулярных визитов к врачу, соблюдения рекомендуемых изменений образа жизни, контроля факторов сердечно-сосудистого риска, необходимости постоянного приема назначенных «защищающих сердце и сосуды» лекарственных препаратов;

2) при наличии стенокардии применяется широкий спектр антиангинальных лекарственных средств; во мнгих случаях в качестве одного из полноправных компонентов лечебной стратегии может быть использован метаболический препарат Мельдоний;

3) особое место во врачебных назначениях у постинфарктного больного должны занимать антитромботические препараты. Как правило, в течение 12 месяцев после перенесенного ОКС рекомендуется применение комбинации из двух антитромбоцитарных лекарственных средств – АСК и ингибитора Р2Y12-рецепторов тромбоцитов (среди которых сейчас приоритетную позицию занял тикагрелор; вместо него возможен прием и более знакомого практикующему врачу клопидогреля); эта комбинация обозначается как “двойная анти-тромбоцитарная терапия”. В случае если у пациента имеется высокий риск кровоточивости, продолжительность применения такой терапии может быть менее 12 месяцев; минимальный период времени указан в таблице 9 для разных типов использованных стентов. После завершения “двойной антитромбоцитарной терапии” больного обычно переводят на изолированный прием АСК (а если пациент ее не переносит – то клопидогреля;

4) существенными элементами лечебной стратегии у обсуждаемой категории больных являются статины, ингибиторы АПФ / сартаны, антагонисты минералокортикоидных рецепторов и бета-адреноблокаторы. Каждый из этих классов лекарственных средств назначается с целью снижения сердечно-сосудистого риска, что следует специально разъяснить больному, нацелив его на регулярный и длительный их прием.

Таблица 9. Лечебная тактика у больного, перенесшего инфаркт миокарда (ИМ)

Подходы, направленные на устранение и предупреждение ангинальных эпизодов: Те же, что указаны в табл. 5 Место препарата Мельдоний – в табл. 10, рис. 3

Изменения стиля жизни, коррекция факторов сердечно-сосудистого риска, образование больного: Те же, что указаны в табл.5

Антитромботические препараты: · АСК – 75–100 мг/сут – всем, при переносимости, постоянно. Более комфортны для больного формы кишечно-растворимые или содержащие гидроокись магния · В добавление к АСК – ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов (тикагрелор – по 90 мг 2 р/сут, а при его отсутствии – клопидогрель – 75 мг/сут) –12 месяцев; минимальное время применения такой «двойной антитромбоцитарной терапии» – 1 месяц при использовании непокрытого стента и 3 месяца – если он покрытый · Лицам с высоким коронарным риском и низким риском кровоточивости после отмены антикоагулянтов – к комбинации АСК клопидогрель можно добавить ривароксабан – по 2,5 мг 1 р/сут – длительностью 12 месяцев · Если больной с ОКС / перенесенным ОКС имеет показания для назначения пероральных антикоагулянтов (ПОАК), например фибрилляцию предсердий – ему может проводиться «тройная антитромботическая терапия» – см. рис. 1.

Статины: · Для улучшения прогноза предпочтительно использование высоких доз мощных статинов (например, аторвастатина 40–80 мг/сут или розувастатина 20–40 мг/сут), если нет противопоказаний, на постоянный прием. Желательно достичь уровня холестерина липопротеидов низкой плотности <1,8 ммоль/л или снижения этого параметра на ≥50% по сравнению с исходной величиной · На выбор дозы статина влияют возраст, состояние функции печени и почек

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) / сартаны: · Для улучшения прогноза – на постоянный прием, если нет противопоказаний, особенно лицам с артериальной гипертензией, фракцей выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤ 40%, сахарным диабетом, но также – и всем остальным постинфарктным больным. Ингибиторы АПФ не следует комбинировать с сартанами · Желательно титрование дозы до целевой (например, рамиприла – до 10 мг/сут)

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР): · Для улучшения прогноза, если нет противопоказаний, пациентам, у которых ФВЛЖ ≤ 35%, есть проявления сердечной недостаточности или сахарный диабет · Предпочтителен эплеренон (25-50 мг/сут); нужен контроль калия, креатинина

Бета-адреноблокаторы (β-АБ): · Для улучшения прогноза – всем больным, перенесшим ИМ (если нет противопоказаний): (1) для постоянного приема, если ФВ ЛЖ ≤ 40%; (2) длительностью не менее 3 лет, если ФВ ЛЖ > 40% · На фоне приема β-АБ желательно достижение частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое в пределах 55–60 в минуту

Антитромботические препараты у лиц с ОКС и показаниями к применению пероральных антикоагулянтов (ПОАК). В новых Рекомендациях 2015 г. европейских экспертов по лечению больных с ОКС без элевации ST детально представлены подходы к лечению достаточно сложной категории больных. Речь идет о тех, кто в добавление к показаниям для назначения антитромбоцитарных препаратов (т.е. АСК и ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, что стандартно для лиц с ОКС / ИМ / стентированных), имеют еще и неклапанную фибрилляцию предсердий (т.е. показание для назначения ПОАК). С учетом высокой практической выжности (таких пациентов не менее 6–8% среди стентированных), считаем необходимым кратко привести основные положения лечебной тактики, регламентируемые для этих случаев (см. также рис. 1):

· если ранее у таких сложных пациентов среди ПОАК мог быть применен только варфарин, то сейчас экспертами уже разрешены и новые ПОАК – ингибиторы Ха фактора коагуляции ривароксабан или апиксабан, а также прямой ингибитор тромбина дабигатран;

· среди ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов в таких случаях можно использовать только клопидогрель;

· дозы антитромботиков для применения в комбинациях: АСК – 75–100 мг/сут; клопидогрель – 75 мг/сут; варфарин – такие, чтобы поддерживать международное нормализующее отношение в пределах 2,0–2,5; ривароксабан – по 15 мг 1 раз в день; апиксабан – по 2,5 мг 2 раза в день; дабигатран – по 110 мг 2 раза в день;

· если пациент лечился консервативно (без стентирования) или подвергся аортокоронарному шунтированию, то ему в течение 12 месяцев рекомендуют назначать ПОАК один из антитромбоцитарных препаратов (лучше – клопидогрель , но возможно и АСК), затем переводят на постоянный прием ПОАК уже без антитромбоцитарных препаратов;

· если больной стентирован и баллы по шкале риска кровоточивости HAS-BLED составляют 0–2, то на протяжении 6 месяцев ему рекомендуют назначать «тройную антитромботическую терапию», включающую ПОАК, АСК и клопидогрель, далее до 12 месяцев – комбинацию 2 препаратов (ПОАК клопидогрель или АСК), затем переводят на постоянный прием ПОАК без анти-тромбоцитарных препаратов;

· стентированному пациенту при уровне баллов по шкале риска кровоточивости HAS-BLED 3 и более – «тройную антитромботическую терапию», включающую ПОАК, АСК и клопидогрель, рекомендуют проводить до 4 недель, далее до 12 месяцев – комбинацию 2 препаратов (ПОАК клопидогрель или АСК), затем переводят на постоянный прием ПОАК без анти-тромбоцитарных препаратов;

· в случае если пациент с ОКС уже находится на приеме ПОАК и ему требуется применение инвазивной стратегии, прием ПОАК не является основанием для отказа в проведении такого лечения;

· важно отметить, что если больной имеет иные (кроме неклапанной фибрилляции предсердий) показания для назначения ПОАК (т.е. тромбы в полостях сердца, механические клапанные протезы, перенесенные эмболии и др.), то среди ПОАК может быть использован только варфарин; общая структура назначений при этом может быть подобна той, что указана на рис. 1 и представлена выше в тексте.

Рисунок 1. Тактика применения антитромботических препаратов у больных с ОКС / после ОКС при наличии у них неклапанной фибрилляции предсердий (адаптировано из Рекомендаций ESC, 2015)

Примечания: ФП – фибрилляция предсердий; ЧККВ – чрескожное коронарное вмешательство; АКШ – аортокоронарное шунтирование; Кл^# – клопидогрель; ПОАК – пероральные антикоагулянты (варфарин или новые); АСК – ацетилсалициловая кислота; HAS-BLED – шкала риска кровоточивости для больных с ФП; * – возможно сочетание ПОАК клопидогрель или АСК – при низком ишемическом риске; ** – после стентирования возможно сочетание АСК Клопидогрель, если баллы по шкале CHA₂DS₂Vasc = 1 (для мужчин) / 2 (для женщин). Применяемые дозы для этих комбинаций: АСК – 75–100 мг/сут; клопидогрель – 75 мг/сут; варфарин – такие, чтобы поддерживать международное нормализующее отношение в пределах 2,0–2,5; ривароксабан – по 15 мг 1 раз в день; апиксабан – по 2,5 мг 2 раза в день; дабигатран – по 110 мг 2 раза в день

Место метаболических препаратов в лечении пациентов с ИБС.

Возможности применения Мельдония при ИБС

По современным представлениям, отраженным в действующих сейчас соответствующих отечественных и международных Рекомендациях, препараты, в механизме действия которых представлены эффекты на метаболизм / энергетику миокардиоцитов, рассматриваются в качестве одного из стандартных компонентов лечебной тактики у различных категорий больных ИБС. Этим лекарственным средствам (например, мельдонию и ряду других) отводится роль элемента комплексного лечения больных с ИБС; их применение считают оправданным, как правило, в добавление к иным терапевтическим подходам, включая антитромботические, блокирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую и симпатическую систему, гипогликемические. Наиболее часто метаболические препараты при ИБС используются для устранения / уменьшения выраженности ангинального синдрома, однако ряд исследователей указывают на широкие возможности их применения и у лиц с ИБС, не имеющих отчетливой стенокардии (для оптимизации метаболизма миокардиоцитов и улучшения региональной и глобальной систолической функции левого желудочка).

Далее мы рассмотрим механизм действия и возможности применения при ИБС хорошо знакомого практикующему врачу и пользующегося заслуженным авторитетом у широких кругов клиницистов метаболического препарата Мельдоний.

Общая характеристика, механизм действия, показания и особенности применения Мельдония представлены в таблице 10 и на рис. 2 и 3.

Таблица 10. Общая характеристика Мельдония – по работам Гроссу А.А. и соавт.; Задионченко В.С. и соавт.; Калвиньш И. и соавт.; Кузнецовой А.В., Теплякова А.Т.; Посниковой О.Н. и соавт.; Стаценко М.Е. и соавт. и др.

Общие сведения: · Представляет собой аналог гамма-бутиробетаина, предшественника карнитина. · Разработан в Институте органического синтеза в Латвии в 70-х годах ХХ века; автор разработки – проф. И. Калвиньш; производится компанией Гриндекс С 2012 г. мельдоний включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших препаратов Российской Федерации Рассматривается в качестве миокардиального цитопротектора, ангиопротектора, нейропротектора, антигипоксанта · За время пребывания на отечественном фармацевтическом рынке заслуженно приобрел авторитет у практикующих врачей и доверие у пациентов Отличается отличной переносимостью. Высокая приверженность больных · Капсулы по 250 мг, 10 шт. в блистере, 4 блистера в упаковке; ампулы по 5 мл (500 мг препарата в ампуле), 10 шт. в блистере, 2 блистера в упаковке

Механизм действия (см. также рис. 2): Характеризуется комплексом эффектов, улучшающих энергетику миокардиоцитов: (1) вследствие снижения биосинтеза карнитина приводит к переключению метаболизма миокардиоцитов (а также нейронов) на более эффективный и экономный в условиях ишемии путь метаболизма – гликолиз; (2) уменьшает карнитин-зависимое поступление длинноцепочечных свободных жирных кислот (СЖК) в митохондрии, при этом уменьшается интенсивность β-окисления СЖК без перегрузки митохондрий недоокисленными жирными кислотами, и без нарушения их нормального функционирования; (3) улучшает транспорт АТФ внутри миокардиоцитов. Оказывает целый ряд цитопротекторных эффектов (рис. 2), включая антиоксидантные, антигипоксические, позитивное влияние на систему NO, снижение инсулинорезистентности; сообщается также о положительных эффектах на функцию эндотелия сосудов, о способности препарата к вазодилатации, о наличии у него антитромбоцитарных свойств

Применение (см. также рис. 3): Применяется в качестве компонента комплексной лечебной стратегии, включающей стандартные кардиопротекторные препараты · Обычно используется не для постоянного приема, но, скорее, курсами – по 1–1,5 месяца; при необходимости – более длительно. При потребности подобные курсы можно повторять несколько (4–6) раз в году При стабильной стенокардии – сначала в течение 3–4 дней по 250 мг 3 р/д, затем по 250 мг трижды в сутки 2 раза в неделю на протяжении 1,5 месяцев При ОКС (включая нестабильную стенокардию и ИМ) применяют сначала внутривенно струйно по 500–1000 мг 1 р/д, затем внутрь по 250 мг 2 р/д в течение 3–4 дней, далее – дважды в неделю по 250 мг 3 р/д – до 1–1,5 месяцев · Также применяется при хронической сердечной недостаточности, дисгормональной кардиомиопатии; иные показания – см. рис. 3

Рисунок 2. Схема механизма действия Милдроната

Примечания: стрелка вниз – уменьшение; стрелка вверх – увеличение; стрелка вправо -вследствие; АТФ – аденозинтрифосфат

Рисунок 3. Клинические эффекты Милдроната при различных состояниях

Примечания: стрелка вниз – уменьшение; стрелка вверх – увеличение; СД – сахарный диабет; МС – метаболический синдром; ЛЖ – левый желудочек; АД – артериальное давление; ЧСС – частота сердечных сокращений; ХСН – хроническая сердечная недостаточность с систолической дисфункцией ЛЖ

Комментируя таблицу 10 и рисунки 2 и 3, обратим внимание врача на некоторые моменты. Прежде всего, это – хорошая изученность Мельдония. Он устойчиво присутствует в арсенале востребованных кардиологических лекарственных средств на протяжении достаточно долгого времени; за этот период с ним проведен целый ряд представительных клинических исследований. Эти работы проводились, главным образом, отечественными исследователями на контингентах пациентов, широко представленных в условиях «реальной клинической практики». Это, а также постоянно отмечаемая клиницистами высокая антиангинальная эффективность Мельдония, его способность улучшать качество жизни у различных категорий кардиологических пациентов (в особенности, имеющих ИБС и/или сердечную недостаточность), в сочетании с хорошей переносимостью, сделали препарат одним из часто применяемых в кардиологии. Здесь уместно отметить, что Мельдоний при ИБС следует назначать не в качестве изолированного лечебного подхода, но всегда в качестве компонента лечебной стратегии (указанной в табл. 5, 8 и 9, обычно в сочетании с такими признанными кардиопротекторными подходами, как статины, антитромбоцитарные средства, ингибиторы АПФ / сартаны, возможно – бета-адреноблокаторы, нитраты и др.).

Привлекает внимание наличие у препарата ряда эффектов, улучшающих энергетику миокардиоцитов (табл. 10, рис. 2), а также разноплановых цитопротекторных свойств. Исследователи характеризуют его как миокардиальный цитопротектор, антигипоксант, ангиопротектор, нейропротектор. Существенным является то, что при его применении оптимизируется энергетический гомеостаз клетки, улучшается ее адаптация к ишемии / гипоксии. Дополняют перечень благоприятных эффектов Мельдония у кардиологических больных также комплекс позитивных влияний на оксидативный стресс, инсулинорезистентность, дисфункцию эндотелия, функцию тромбоцитов.

Благодаря такому ценному сочетанию биологических свойств, препарат прочно занимает позицию одного из наиболее часто назначаемых «метаболических» средств в кардиологии. Его выгодно отличают от иных представителей этой группы отсутствие перегрузки митохондрий недоокисленными жирными кислотами, широкий спектр антиоксидантных свойств, возможность применения как парентерально, так и внутрь.

Особенно широкое применение Милдронат находит у больных с хронической ИБС (включая лиц со стабильной стенокардией, еще не переносивших ИМ, а также постинфарктных пациентов). Показано, что на фоне его применения уменьшаются количество и продолжительность ангинальных эпизодов, снижается количество потребляемых нитратов короткого действия, улучшается переносимость физической нагрузки. Ценной является подтвержденная в исследованиях способность препарата оказывать перечисленные эффекты у относительно более уязвимых категорий больных с ИБС – т.е. у пожилых лиц, а также пациентов с сахарным диабетом и с метаболическим синдромом. Потенциально весьма важной является возможность благоприятного влияния мельдония на процесс постинфарктного ремоделирования левого желудочка.

Также представлен опыт применения препарата в качестве одного из лекарственных средств в комплексной терапии больных с ОКС / ИМ. Добавление его к стандартным лечебным подходам (табл. 8 и 9), по мнению авторов таких исследований, позволяло получать дополнительные благоприятные эффекты (рис. 3), в т.ч. ограничивать зону некроза миокарда и уменьшать частоту его осложнений.

Завершая обсуждение темы лечения больных с ИБС, необходимо подчеркнуть, что в основе современной лечебной стратегии должны во всех случаях лежать подходы, регламентированные соответствующими отечественными и международными Рекомендациями. Практикующему врачу следует широко применять в своей повседневной деятельности разъяснительную работу с пациентами и их родственниками, не пренебрегать обсуждением вопросов изменения образа жизни, контролировать приверженность больных к лечению. Обязательным должно быть использование подходов, обладающих доказанной в крупных рандомизированнных контролируемых исследованиях способностью снижать сердечно-сосудистый риск (полноценное регулярное применение кардиопротекторных лекарственных средств, экстренная реваскуляризация при ОКС). Несомненно важно адекватное назначение антиангинальных / метаболических препаратов, среди последних одну из приоритетных позиций по праву занимает хорошо знакомый и по-прежнему востребованный Мельдоний.