Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "ЛИМФОМЫ КОЖИ: ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ"

Автор: Абилкасимова Г.Е., Емельянов В.В., Баев А.И.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Дерматология, Онкология

Просмотров: 1 482

Дата проведения: с 26.01.2015 по 26.01.2016


Злокачественные лимфомы кожи (ЗЛК)  клинически и морфологически гетерогенная группа наиболее тяжелых неопластических заболеваний кожи, в основе которых лежит развитие злокачественной пролиферации в коже лимфоцитов, аффинных к кожной  ткани.

Они цитоморфологически сходны с лимфомами других локализаций, например, желудочно- кишечного тракта или лимфоузлов, однако имеются и ключевые отличия, которые отражены в классификации WHO-EORTC (2005).


Введение

Злокачественные лимфомы кожи относятся к наиболее тяжелым пролиферативным заболеваниям кожи с прогрессирующим течением и неблагоприятным прогнозом.

Лимфопролиферативные заболевания кожи являются значимой междисциплинарной проблемой. С ними сталкиваются врачи различных специальностей – гематологи, онкологи, иммунологи и др. В итоге, постановка окончательного диагноза зачастую возлагается на дерматолога.

Проблема своевременной диагностики и эффективного лечения злокачественных лимфом кожи, как и других новообразований, является одной из наиболее актуальных проблем медицины, затрагивает многие аспекты жизни общества и поэтому имеет статус государственной.

Первое клиническое описание ЗЛК было представлено J. Alibert в 1806 году, который впервые при описании больного применил термин грибовидный микоз.

Наибольший вклад в развитие изучения данной патологии (клинические, морфологические исследования) внесли в 40-60 г.г. XX в. Арутюнов В.Я., Каламкарян А.А., Разнатовский И.М., Потекаев Н.С., A. Sezary, H.A. Gottron и др.

В 70 г.г. ХХ в. иммунологические и иммуноморфологические исследования способствовали прояснению гистогенеза ЛК, когда указанные заболевания перестали рассматриваться как «ретикулезы» и стали определяться как ЗЛК.

В 80-90 г.г. получила развитие новая технология исследования иммунологического фенотипирования клеток, позволившая расширить представление о природе самих пролиферирующих клеток опухолей и показавшая морфологическое разнообразие ЗЛК. Данный метод расширил возможности диагностирования этих заболеваний.

С начала XXI в. получили развитие методы генотипирования клеток с помощью ПЦР, позволившие выявление клеток злокачественного клона при «клональных дерматитах», относящихся к группе риска. Данные методы высоко информативны, но технически сложны и практически не используются.

Актуальность проблемы ЗЛК определяется не только сложностью диагностики на ранних стадиях развития заболевания и сложностью проведения терапии, но и отсутствием достоверных данных по заболеваемости ЗЛК.


Эпидемиология

Лимфомы кожи занимают 2-ое место по частоте среди экстранодальных лимфом после гастроинтестинальных с заболеваемостью равной 1/100 тыс. в год (рис. 1).

1422263293_img1

Рисунок 1  Частота распространенности лимфом кожи


В последние десятилетия отмечается рост числа больных ЗЛК в разных странах мира, которые составляют 2% от всех кожных заболеваний дерматологического профиля (табл. 1).

Таблица 1.- Распространенность ЗЛК в дерматологической патологии


нозология

место в структуре

Дерматоонкология

(Т-лимфомы, меланома и др.)

е место в структуре онкопатологии

после рака легкого и рака молочной железы

Лимфомы кожи

2% от всех дерматозов


Эпидемиологические данные лимфопролиферативных заболеваний кожи достаточно вариабельны. По данным литературы, заболеваемость ЗЛК в мире варьирует в среднем от 0,3 до 1,18 на 100 000 населения и продолжает увеличиваться (табл. 2).


Таблица 2.- Заболеваемость ЗЛК


Заболеваемость ЗЛК

Страна

Количество случаев на 100 000 населения в год


США

0,49-0,87

Франция

0,21

Финляндия

1,75

Норвегия

0,16

Израиль

0,35-0,7

Германия

0,5-1,0

Россия

0,14-0,33

Казахстан

0,1*

Примечание: *  недостоверные статистические данные, представленные по регистрируемости Т-ЗЛК в НИКВИ РК.


При этом, по данным ряда авторов, ежегодный прирост заболеваемости лимфомами кожи в Соединенных Штатах Америки и в Европе составляет 3-4%. За последние 10-летие заболеваемость ЗЛК возросла  в 1,5 – 2 раза.

О заболеваемости ЗЛК в РК достоверных данных не имеется, что объясняется неполноценностью существующей системой статистического учета.

Подавляющее большинство из диагностируемых ЗЛК составляют Т-клеточные лимфомы кожи (ТКЛК), достигая, по данным разных авторов, 65-90% от всех зарегистрированных случаев, классическими примерами которых являются грибовидный микоз и синдром Сезари.

Грибовидный микоз (ГМ) является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжкинских лимфом, 50% – первичных лимфом кожи и 65% – кожных Т-ЛК. Заболеваемость ГМ в мире составляет 6-7случаев на 1 млн населения в год, с регулярным повышением в последние десятилетия.

У мужчин лимфопролиферативные заболевания кожи встречаются в 1,5-2 раза чаще, чем у женщин. Эритродермические варианты ЗЛК встречаются у мужчин значительно чаще, чем другие формы, соотношение мужчин и женщин в этой категории больных составляет 4:1 и даже 6:1. Более высокий уровень заболеваемости среди мужчин, вероятно, объясняется тем, что они чаще, чем женщины, контактируют с вредными проонкогенными факторами на производстве, бывают в местах повышенной радиации, а также вредными привычками. Злокачественные лимфомы кожи болеют одинаково часто как жители городов, так и сельское население, в то же время распределение больных по социальному составу свидетельствует о том, что подавляюшее число больных ЗЛК составляют рабочие (80%).

Обычно заболевание возникает после 50 лет, средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет, хотя в последние годы отмечается тенденция к увеличению заболеваемости у лиц более молодого возраста. ГМ может также поражать детей и подростков (1% случаев).


Этиология и патогенез

Этиология ЗЛК не установлена. Развитие лимфомы кожи связано с мутацией Т- или В-лимфоцитов, которая приводит к их бесконтрольному размножению и миграции в кожу. Точные причины, запускающие этот механизм не известны. Предполагают, что возникновение злокачественного клона лимфоцитов может быть спровоцировано постоянной антигенной стимуляцией на фоне нарушенной иммунной защиты организма.

Провоцирующую роль отводят вирусным инфекциям, вызванным ретровирусами, цитомегаловирусом, вирусом простого герпеса 8 типа, вирусом Эпштейна-Барра. Действие различных химических веществ и канцерогенов, применяющихся в сельском хозяйстве, химической промышленности, строительстве и других областях, ионизирующее и ультрафиолетовое излучение, некоторые лекарственные средства также может быть причиной возникновения лимфомы кожи.

Перечисленные этиологические проонкогенные факторы вызывают повышенную пролиферацию эпидермальных клеток, что приводит к изменению их функций – повышению продукции цитокинов и медиаторов воспалительных и пролиферативных реакций в пораженной коже. Нарушается дифференцировка лимфоцитов, Т- и В-лимфоциты мутируют, появляются «генотравмированные» лимфоциты злокачественного клона.

Эти патогенетические механизмы соответствуют самым ранним стадиям ЗЛК (клональным дерматитам). Такие процессы представляют собой состояния повышенного риска. И при снижении активности системы противоопухолевого 1 надзора реализуются в необратимые лимфопролиферативные заболевания (концепция «иммунологического онкогенеза» ЗЛК).

Предрасполагающим фоном для развития ЗЛК считают хронические дерматозы и генетическую предрасположенность.

Лимфома кожи бывает первичной, когда заболевание начинается с поражения дермы, и вторичной – в результате миграции лимфоцитов из лимфоидного органа, в котором происходит их размножение. К таким органом относится костный мозг, вилочковая железа, лимфатические узлы, селезенка, лимфоидные скопления по ходу дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта.


Классификация

Выделяют Т- и В-клеточные лимфомы. Целесообразность выделения T- и B-клеточных лимфом обусловлена как особенностями клинической картины, так и различием их прогноза.

T-клеточные лимфомы характеризуются более тяжелым течением и худшим прогнозом по сравнению с B-клеточными лимфомами кожи. Существуют различия и по клиническим проявлениям: T-клеточные лимфомы чаще проявляются генерализованным поражением кожного покрова, в то время как B-клеточные лимфомы обычно манифестируют одиночными элементами.

До недавнего времени существовали две классификации лимфом. Первая из них была разработана Европейским обществом по диагностике и лечению злокачественных опухолей (EORTC) и основывалась в первую очередь на особенностях прогноза болезни (выделялись лимфомы со стабильным, медленно прогрессирующим и быстро прогрессирующим течением). Классификация ВОЗ (WHO) рассматривала лимфомы кожи как одну из форм неходжкинских лимфом, принципиально не выделяя их в особую группу.

В 2003-2005 г.г. в ходе ряда конгрессов был достигнут консенсус и создана единая классификация WHO-EORTC (табл. 3).


Таблица 3.- Классификация лимфоидных неоплазий


Дата

Название

Автор

1832

1938

1947


1959

1969

1974

1974



1975

1982

1992


1994

1997

1997

2005


Классификация неходжкинских лимфом

Классификация неходжкинских лимфом

Классификация неходжкинских лимфом

Кильская классификация



Классификация неходжкинских лимфом

«Рабочая Формулировка»

Модифицированная Кильская классификация

REAL-классификация

Классификация WHO для неоплазий из лимфоидной и кроветворной тканей

EORTC-классификация для первичных лимфом кожи

WHO-EORTC классификация кожных лимфом

W. Turk

A.H.T.Robb-Smith

E.A. Gall, F.B. Mallory

H. Rappaport

K. Lennert

R.F.Dorfman, M.N.Bennet

“Кильская группа”

Lukes R.J., Collins R.D.

Rosenberg S.A.

Lennert K., Feller F.

Harris N., Jaffe S., Stein H. и др.

Harris NL, Jaffe ES, Diebold J и др.

Willemze R., Kerl H., Sterry W. и др.

24 научных учреждений из разных стран

Согласно WHO-EORTC-классификации кожных лимфом (2005г.), представленной в таблице 4, лимфомы кожи подразделяются на T- и NK-клеточные лимфомы кожи, наиболее распространенные формы которых: ГМ, синдром Сезари, первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома и лимфоматоидный папулез и B-клеточные лимфомы кожи.


Таблица 4.- ВОЗ-EORTC классификация кожных лимфом (2005 год).

T- и NK-клеточные лимфомы


Грибовидный микоз (ГМ)

Варианты ГМ:

     -фолликулотропный ГМ

     -педжетоидный ретикулез

     -синдром гранулематозной вялой кожи


Синдром Сезари


Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых


Первичные кожные CD30

лимфопролиферативные заболевания:

     -первично-кожная анапла-стическая крупноклеточная лимфома

     -лимфоматоидный папулез


Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома


Экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома


Первично-кожная перифериче-ская Т-клеточная лимфома, неуточненная:

     -первично-кожная агрессивная

      эпидермотропная CD8 Т-клеточная лимфома

     -кожная γ/δ Т-клеточная лимфома

     -первично-кожная CD4    плеоморфная Т-клеточная лимфома из клеток малых и средних размеров

В-клеточные лимфомы


Первично-кожная В-клеточная лимфома маргинальной зоны


Первично-кожная лимфома из клеток фолликулярного центра


Первично-кожная диффузная

крупноклеточная В-клеточная лимфома нижних конечностей


Первично-кожная диффузная

крупноклеточная В-клеточная лимфома, другая:

    -внутрисосудистая крупноклеточная В-клеточная лимфома


Гематологические неоплазии из клеток-предшественников

CD4 /CD56 гемато-кожная неоплазия (бластная NK-клеточная лимфома)


Для определения стадии лимфом кожи используется классификация TNM, утвержденная Национальным институтом рака США в 1979 г.:

  • IА стадия – Т1 (пятна, папулы или бляшки, занимающие < 10% поверхности тела), N0 (периферические лимфатические узлы не увеличены, при их гистологическом исследовании данных за лимфому кожи нет), М0 (внутренние органы не поражены);
  • IB стадия – Т2 (пятна, папулы или бляшки, занимающие > 10% поверхности тела), N0, M0;
  • IIA стадия – Т1-2, N1 (периферические лимфатические узлы увеличены, при их гистологическом исследовании данных за лимфому кожи нет), М0;
  • IIB стадия – Т3 (одно или более опухолевидное образование на коже), N0-1, M0;
  • III стадия – Т4 (эритродермия), N0-1, M0;
  • IVA стадия – Т1-4, N2 (лимфатические узлы не увеличены, при их гистологическом исследовании имеются данные за лимфому кожи) или N3 (лимфатические узлы увеличены, при их гистологическом исследовании имеются данные за лимфому кожи), М0;
  • IVB стадия – Т1-4, N0-3, М1 (внутренние органы поражены, при их гистологическом исследовании имеются данные за лимфому кожи).

Прогноз на ранних стадиях Т-клеточных лимфом (IА – IIA), как правило, благоприятный, продолжительность жизни больных составляет около 10-20 лет. На более поздних стадиях (стадия III) прогноз в значительной степени неблагоприятный. Ожидаемая продолжительность жизни в таких случаях составляет около 3 лет.


Код по МКБ-10:

Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы                С84

Грибовидный микоз                                                                    С84.0

Болезнь Сезари                                                                            С84.1

Лимфома Т-зоны                                                                         С84.2

Лимфоэпителиоидная лимфома (Леннерта)                             С84.3

Периферическая Т-клеточная лимфома                                    С84.4

Другая и неуточненная Т-клеточная лимфома                         С84.5


При формулировании диагноза необходимо указать:

1. название болезни в соответствии с морфологической классификацией (табл.4).

2. стадия заболевания с учетом клинических проявлений, зон поражения и факторов риска.

3. осложнения, обусловленные заболеванием.




Диагностика

Диагностика ЗЛК является сложной задачей, что обусловлено многообразием клинико-морфологических форм ЗЛК, сходством их клинических проявлений на ранних стадиях с хроническими воспалительными дерматозами, а также с заболеваниями, для которых характерна реактивная лимфоидная инфильтрация дермы. С другой стороны имеется определенная категория дерматологических больных, у которых высыпания позволяют заподозрить или даже клинически диагностировать ЗЛК, но на этом этапе развития заболевания данные гисто-морфологических исследований малоинформативны и часто могут только констатировать, что ГМ «не исключен», что требует повторных исследований кожи в динамике наблюдения.

Стандартное обследование пациента с подозрением на ЗЛК должно включать: общий анализ крови с определением клеток Сезари, биохимический анализ крови, иммуногистохимическое исследование биоптата кожи и генотипирование. При подозрении на поражение лимфатических узлов требуется исследование их биоптата, для диагностики поражения внутренних органов необходимо применение визуализирующих методов (компьютерной, магнитно-резонансной томографии и т.д.).

Критерии установления диагноза периферической лимфомы кожи устанавливается на основании комплексной оценки клинической картины заболевания, гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи, определения перестройки гена Т-клеточного рецептора. При этом, клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике, так как дает возможность не только заподозрить заболевание, но и определить разновидность и стадию, а также оптимальное место для получения биоптата кожи.


Алгоритм обследования больного:

  1. Клиническое обследование:

– Сбор анамнеза (в том числе семейного).

– Физикальный осмотр, в том числе пальпация всех доступных пальпации групп периферических лимфоузлов, печени, селезенки, осмотр миндалин и полости рта.


При сборе анамнеза необходимо по возможности выявить:

  • предполагаемую причину заболевания, а именно: связь заболевания с избыточной инсоляцией, наличием контакта с токсичными химическими веществами, ионизирующим и ультрафиолетовым излучением;
  • длительность заболевания;
  • наличие в анамнезе хронических дерматозов: атопического дерматита, себорейного дерматита, псориаза, парапсориаза и т.д.;
  • динамику изменения высыпаний с момента начала заболевания и до настоящего времени;
  • проводимое ранее лечение и его эффективность;
  • проводимые ранее гистологические и иммуногистохимические исследования и их результаты;
  • прогрессирование заболевания в последнее время;
  • наличие зуда и степень его интенсивности; 
  • наличие сопутствующих заболеваний (особенно онкологических).


При физикальном обследовании необходимо определить вид кожных высыпаний (пятна, бляшки, узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Следует особое внимание обратить на наличие следующих симптомов:

  • мономорфность или полиморфность высыпаний;
  • высыпания вариабельной формы, размеров и цвета;
  • одновременное прогрессирование и регрессирование отдельных высыпаний;
  • пойкилодермия (пятнистая пигментация, телеангиоэктазии, атрофия кожи);
  • множественность высыпаний, несколько зон вовлечения;
  • увеличение подкожных лимфатических узлов.


  1. Лабораторные методы исследования:

– Развернутый клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов.

– Общий анализ мочи.

– Биохимический анализ крови (ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, электролиты, кальций).

– Коагулограмма.

– Иммунограмма.

– Цитологическое и гистологическое исследование пораженной кожи и лимфоузлов.

– Иммунофенотипирование клеточного состава пролиферата в биоптататах кожи.

– Молекулярно-генетические методы (ПЦР).


При первичном обследовании пациента во всех случаях проводится гистологическое и иммуногистохимическое исследование биопсии патологического очага.

Для повышения достоверности гистологического исследования необходимо отменять лечение любыми наружными препаратами, особенно содержащими кортикостероиды, а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии. В неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2-4 недели (без назначения наружной терапии). Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение.

Основными диагностическими критериями ГМ являются: наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриформных») лимфоидных клеток малых и средних размеров; наличие лимфоидных клеток, располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более); наличие интраэпидермальных лимфоцитов, окруженных светлым перинуклеарным ободком; повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза; размер эпидермальных лимфоцитов больше, чем дермальных;  внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие); фиброз и/или отек сосочковой части дермы. При морфологическом исследовании необходимо указывать характер расположения инфильтрата: для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты, для бляшечной – эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы, для опухолевой – плотный очаговый или диффузный инфильтрат, занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку, эпидермотропизм может отсутствовать.

Метод иммуннофенотипирования клеток крови и клеточного состава пролиферата биопсированной кожи очагов поражения с помощью моноклональных антител позволяет решить следующие задачи:

– обозначить фенотип пролиферирующих клеток, что подтверждает лимфопролиферативный характер процесса

– определить злокачественность пролиферирующих лимфоцитов

– выяснить популяцию  ЗЛК (Т-клеточная, В-клеточная)

– определить уровень дифференцировки пролиферирующих клеток

– определить экспрессию лимфоцитов маркерами, имеющими прогностическое значение (оценка прогноза заболевания).

При иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожи необходимо использовать следующие маркеры:, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD20, CD30, CD56, TIA-1 и др.

Исследование методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) является вспомогательным методом, результаты молекулярно-биологического исследования необходимо оценивать в комплексе с другими диагностическими методами, так как доминантный клон Т-лимфоцитов может обнаруживаться в группе так называемых «клональных» дерматозов.

В 2005 году международным обществом лимфом кожи был предложен оригинальный алгоритм диагностики ранних форм ЗЛК, а именно грибовидного микоза, в котором клинические, морфологические и лабораторные признаки ЗЛК оцениваются по бальной системе. При этом, диагноз ГМ считается правомерным при общей сумме  4 балла (табл.5).

Таблица 5.- Алгоритм диагностики ранних форм ГМ (Международное общество лимфом кожи, 2005)


Признаки

Критерии оценки для постановки диагноза

Клинические

Основные:

Наличие стабильных и/или прогрессирующих пятен или бляшек

Дополнительные:

Локализация, различные формы и размеры высыпаний, пойкилодермия

2 балла за основной и два дополнительных критерия.

1 балл за основной и 1 дополнительный критерий

Гистопатологические

Основные:

Поверхностный лимфоцитарный инфильтрат

Дополнительные:

Эпидермотропизм без спонгиоза

Лимфоидная атипия

2 балла за основной и два дополнительных признака.

1 балл за основной и 1 дополнительный признак

Молекулярно-биологические

Клональная перестройка гена Т-клеточного рецептора

1 балл

Иммуноморфологические

Количество CD2 , CD3 , и/или CD5 Т-клеток < 50%

Количество CD7 < 10%

Эпидермально/ дермальное несоответствие содержания CD2 CD3,  CD5, CD7

1 балл за 1 или более признаков

Иммунологические  определение цитокинов, различных субпопуляций Т и В лимфоцитов, иммуноглобулинов периферической крови

1 балл


ИТОГО

Диагноз ГМ считается правомерным при общей сумме  4 балла


  1. Дополнительные инструментальные методы (по показаниям):

– Рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях.

– КТ шеи, грудной клетки, органов брюшной полости и малого таза.

– Ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических, внутрибрюшных и забрюшинных ЛУ и органов брюшной полости (используется для контроля за лечением, но не является стандартом при установлении стадии заболевания и при оценке эффективности лечения).

– Электрокардиограмма (ЭКГ) и эхокардиограмма (ЭхоКГ).

– Эндоскопическое исследование желудка.


План обследования варьирует в зависимости от стадии процесса.

 При Ia и Ib стадиях достаточно проведения физикального осмотра с картированием кожи, рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфоузлов.

 Пациенты с II, III и IV стадиями должны быть обследованы в соответствии со стандартами обследования больных нодальными лимфомами.

Кроме того, при наличии пятен/бляшек необходимо определение площади поражения кожного покрова, при наличии узлов – определение их общего количества, размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи.


Определение степени тяжести ТКЛК

Объективным стандартизированным клиническим показателем степени тяжести течения ТКЛК служит индекс тяжести (ИТ) ТКЛК, при расчете которого суммируются баллы, оценивающие степень вовлечения в патологический процесс кожи, лимфатических узлов, периферической крови и внутренних органов (табл.6).


Таблица 6.- Индекс тяжести Т-клеточной лимфомы кожи

Поверхность кожи

Баллы

Площадь поверхности тела, %

0

0

1-10

3

11-20

6

21-40

9

41-60

12

Субэритродермия

14

Эритродермия

15

Число опухолей

0

0

1

6

2-10

8

 

10

Лимфатические узлы

Норма

0

Неспецифично увеличены

5

Специфично увеличены

10

Атипичные клетки крови (в мм3)

0-99

0

100-1000

5

 

10

Внутренние органы

Норма

0

Вовлечение одного органа

15

Вовлечение более 1 органа или синдром Сезари

25

Индекс также позволяет прогнозировать 5-летнюю выживаемость пациентов. Для вычисления индекса тяжести ТКЛК подсчитывается сумма баллов во всех категориях. Значения индекса колеблются от 0 до 75 баллов. Вероятная выживаемость (%) вычисляется по формуле:

124  2 × ИТ ТКЛК


Дифференциальная диагностика

Грибовидный микоз в зависимости от клинических проявлений дифференцируют от эритросквамозных, папулосквамозных заболеваний и от заболеваний, сопровождающихся эритродермией (табл.6).


Таблица 6.- Дифференциальная диагностика ГМ


Заболевание

Клинические проявления

Розовый лишай

Овальные эритематозные пятна на коже туловища и верхних конечностей, расположенные по линиям Лангера, покрытые тонкими мелкими чешуйками в центре, что придает высыпаниям вид медальонов; характерно наличие «материнской бляшки» – первичного, более крупного очага


Себорейный дерматит

Желтовато-розовые шелушащиеся пятна, расположенные на коже головы, туловища, в области крупных складок, покрытые жирными чешуйками и сопровождающиеся зудом

Бляшечный парапсориаз

Округлые, овальные или полосовидные с заостренными концами пятна и бляшки, расположенные симметрично на коже туловища и конечностей по линиям Лангера, бледного розово-желтого или желто-коричневого цвета, с мелкими плотно сидящими чешуйками на поверхности, более заметными при поскабливании (феномен скрытого шелушения)


Вульгарный псориаз

Ярко-розовые папулы или бляшки с четкими границами, склонные к слиянию, покрытые серебристо-белыми чешуйками, расположенные на коже волосистой части головы, разгибательной поверхности локтевых, коленных суставов и туловища; характерны феномен Кебнера и псориатическая триада

Псориатичческая эритродермия

Диффузное поражение всего кожного покрова в виде яркой эритемы красного цвета, инфильтрации и шелушения, сопровождающееся зудом, чувством жжения, стягивания кожи и нарушением общего состояния пациента; характерно наличие в анамнезе установленного ранее диагноза псориаза, описания типичных бляшек, феномена Кебнера и псориатической триады

Эритродермия  при красном  отрубевидном  волосяном лишае Девержи

Поражение кожного покрова оранжево-красного (морковного) цвета, развивающееся в результате слияния мелких фолликулярных папул; характерны очаги здоровой кожи, кератодермия ладоней и подошв, шипики Бенье на тыльной поверхности проксимальных отделов первых фаланг пальцев рук и симптом «терки» при поглаживании высыпаний

Эритродермия  при атопическом  дерматите

Диффузное поражение кожного покрова в виде эритемы, инфильтрации, лихенификации, сопровождающееся шелушением, увеличением лимфатических узлов, повышением температуры тела, ознобами; при опросе у пациентов характерно наличие атопического дерматита в анамнезе, раннее начало заболевания, как правило, в детском возрасте, наличие атопии у родственников


В клинической практике нередко приходится дифференцировать эритродермические лимфомы кожи с другими заболеваниями, протекающими по типу эритродермии в частности с так называемыми вторичными эритродермиями, которые иногда осложняют течение доброкачественных воспалительных дерматозов – атопического дерматита, экземы, псориаза, красного волосяного лишая Девержи и др.

В дифференциальной диагностике эритродермических лимфом и атопического дерматита следует учитывать возраст больных (более молодой у больных атоническим дерматитом), анамнез (детский конституциональный дерматит и проявления атопического дерматита в последующем), типичные для нейродермита папулезные высыпания и их излюбленную локализацию в области сгибательных поверхностей конечностей, белый дермографизм.

Эритродермии у больных острой экземой отличаются от эритродермии у больных ЗЛК более выраженным экссудативным компонентом, эритемой остро- или подостровоспалительного характера, очагами сгруппированных папуловезикулезных высыпаний и явлениями мокнутия. В сложных для диагностики клинических ситуациях необходимы дополнительные лабораторные исследования.

Известно, что в клиническом течении псориатической эритродермии различают два варианта. При первом клиническом варианте, который наблюдается чаше, эритродермия формируется в результате длительного периферического роста и последующего слияния отдельных крупных псориатических бляшек. При этом сохраняются типичные для псориаза клинические симптомы: интенсивно розовый или красный цвет пораженной кожи, выраженная инфильтрация кожи и крупнопластинчатое шелушение, легко воспроизводятся феномены, подтверждающие псориаз (псориатическая триада). При втором клиническом варианте псориатической эритродермии происходит быстрое спонтанное развитие эритродермии, поражение кожи носит островоспалительный характер, отмечаются ее отек, неравномерная и не столь выраженная, как при первом варианте, инфильтрация. Эксфолиация кожи выражена значительно меньше, чем при первом варианте, и носит отрубевидный или мелкопластинчатый характер. Кожа лица натянута. Феномены псориатической триады воспроизводятся нечетко. Этот клинический вариант псориатической эритродермии бывает наиболее трудным для диагностики, особенно если нет указаний на псориаз в анамнезе, что требует проведения дополнительных лабораторных методов исследования.

Эритродермии у больных красным отрубевидным волосяным лишаем Девержи от эритродермических форм злокачественных лимфом кожи отличаются наличием на фоне эритемы сгруппированных мелких (милиарных) плотных папул обычно желтовато-розового цвета, остроконечных, с роговой чешуйкой на поверхности, островков видимо здоровой кожи, желтоватым цветом ладоней и подошв, где имеются гиперкератотические наслоения и трещины.


Клиническая картина

Клинические проявления ЗЛК весьма разнообразны (особенно ГМ), их недостаточно для постановки точного диагноза и оценки тяжести состояния.

Согласно гистологической классификации, выделяют более 20 видов лимфом кожи, большинство из которых встречается очень редко. При этом тактика терапии во всех случаях идентична. В практике наиболее часто встречается грибовидный микоз, синдром Сезари, анапластическая крупноклеточная лимфома, лимфоматоидный папулез.

Лимфомы кожи характеризуются полиморфизмом сыпи (пятна, бляшки, узлы), различной степенью выраженности зуда и увеличением периферических лимфатических узлов. По степени злокачественности выделяют лимфомы I, II и III степени. По клиническим проявлениям: узелковую, бляшечную и эритродермическую формы.

Узелковая форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени характеризуется мелкими плоскими узелками размером с просяное зерно. Узелки имеют сиреневый или желтоватый цвет, располагаются группами и склонны к спонтанному регрессу. При доброкачественном течении продолжается 15-20 лет. При более злокачественном течении узелки увеличиваются, приобретают вишневый цвет, становятся похожими на половинки вишен по размеру, форме, окраске, часто трансформируются в бляшки или изъязвляются и утрачивают тенденцию к группировке. Пациенты погибают от метастазов через 2-5 лет.

Бляшечная форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени представлена нерезко отграниченными бляшками желтоватого цвета. Размер бляшек может быть больше ладони. Они постепенно разрешаются с образованием участков атрофии и гиперпигментации.

Эритродермическая форма Т-клеточной лимфомы кожи I степени (синдром пре-Сезари) часто развивается на фоне длительно, в течение 10-15 лет, существующей экземы или нейродермита. Кожа покрасневшая и отечная, покрыта крупными пластинками белых чешуек. Наблюдается генерализованное увеличение лимфоузлов, дистрофия ногтей, выпадение волос, лихорадка и мучительный зуд, «лимфоматоидные папулы» и инфильтраты площадкой; дермографизм становится белымСпустя 3-4 месяцев процесс подвергается полному регрессу. При длительном течении через несколько лет пациент может погибнуть от кахексии или процесс переходит в эритродермическую форму II степени (синдром Сезари), характеризующуюся выраженной инфильтрацией, шелушением и сухостью кожи.

ТКЛК II клинически проявляется мелкоузелковой, бляшечной, инфильтративно-опухолевой и эритродермической формами. Морфологически представляет собой лимфоцитарную лимфому с эпителиоидным компонентом.

Мелкоузелковая форма ТКЛК II (ретикулез кожи первичный, узелковая форма; микоз грибовидный с фолликулярным муцинозом) встречается редко. Поражение кожи развивается из фолликулярных узелков. Группируясь в очаги неправильных очертаний, узелки образуют бляшки с нерезкими границами, псориазиформным шелушением на поверхности. Излюбленной локализации у высыпаний нет. Появляясь на каком-то отдельном участке, они быстро принимают распространённый характер, нередко по типу эритродермии. Свободными остаются голени и стопы, подмышечные и подколенные ямки. Волосы на поражённой коже выпадают, что приводит к очаговой или тотальной алопеции.

На таком фоне формируются крупные узелки, которые подвергаются некрозу в центре и оставляют штампованные рубчики. Эволюция заканчивается самопроизвольным бесследным регрессом одних бляшек и трансформацией в плоские, тестоватой консистенции узлы других.

При распространённом процессе отмечается резкое увеличение всех групп подкожных лимфатических узлов. Субъективно отмечается слабый или умеренный зуд.

Бляшечная форма II степени (грибовидный микоз Алибера) встречается в 26% всех лимфом кожи. Заболевание начинается в возрасте от 30 до 60 лет. Для нее характерно стадийное развитие.

На первой – эритематозной стадии на коже появляются самые разнообразные высыпания. Чаще всего это отёчные, ярко-розовые, шелушащиеся пятна, иногда с микровезикуляцией.

На второй – бляшечной стадии на месте пятен появляются лихенифицированные бляшки размером до ладони, со стертыми границами, застойно-красного цвета. Их поверхность лишена волос, покрыта чешуйками или чешуйко-корочками, нередко с участками мокнутия. Рост очагов периферический, неравномерный.

В третьей – опухолевой стадии на месте бляшек и на непоражённой коже формируются плоские узлы размером от сливы до апельсина, мягкой тестоватой консистенции с некрозом или изъязвлением в центре. Увеличиваются регионарные лимфатические узлы. Субъективно отмечается зуд, иногда мучительный, особенно в первых двух стадиях.

Инфильтративно-опухолевая форма ТКЛК II (ретикулез кожи Потекаева инфильтративно-опухолевый) встречается крайне редко, почти исключительно у мужчин.

Смерть наступает в результате нарастающей кахексии.

Эритродермическая форма ТКЛК II (Сезари синдром) составляет более 7% от всех лимфом кожи – быстропрогрессирующая форма Т-клеточной лимфомы, при развитии которой практически сразу происходит лейкемизация. Синдром может протекать без образования бляшек и опухолей. Трансформация в крупноклеточную лимфому может происходить и в коже, и в лимфоузлах.

ТКЛК III проявляется узлами из «нескрученных» лимфобластов. Протекает по типу грибовидного микоза Видаля-Брока или ретикулосаркоматоза Готтрона.

При грибовидном микозе Видаля-Брока выживаемость составляет 2-2,5 года.

Заболевание начинается с развития одной или нескольких резко отграниченных плотных ярко-розовых бляшек, в течение года трансформирующихся в узлы, которые затем расчищаются с образованием язв, окруженных плотным валиком. Развивается регионарная лимфаденопатия.

Субъективно больных беспокоит периодический зуд, по мере генерализации процесса – слабость, лихорадка.

При ретикулосаркоматозе Готтрона выживаемость менее 2 лет.

Заболевание начинается с появления одного, а затем многочисленных густо расположенных пятен величиной до монет разного достоинства, ярко-розовой окраски. В течение 3-4 месяцев на фоне пятен формируются бляшки и плотные узлы синюшно-розового цвета с буроватым оттенком, петехиями, телеангиэктазиями и отсутствием роста волос на гладкой поверхности.

Иногда поражение кожи первоначально ограничивается солитарным очагом, но затем довольно быстро диссеминирует. С распространением высыпаний присоединяется регионарная лимфаденопатия. Субъективно больных беспокоят слабость, лихорадка.

Крупноклеточная т-клеточная лимфома кожи объединяет разнообразные по морфологическому типу Т-клеточные лимфомы, развивается чаще у мужчин после 60-летнего возраста. Клинически диагностика лимфомы кожи подобного рода базируется на выявлении внутрикожно или подкожно расположенных единичных узлов, которые характеризуются относительно медленным ростом и склонностью к изъязвлению и распаду. Локализуется в одной или нескольких смежных анатомических зонах, преимущественно на коже конечностей. Представлены инфильтративными образованиями в глубоких слоях кожи и подкожной клетчатке. Характеризуются доброкачественностью течения. Прогноз неблагоприятный. Средняя продол­жительность жизни для больных крупноклеточны­ми Т-клеточными ЗЛК не превышает 2,5 года, Ис­ключение составляют CD30 напластические кожные лимфомы, 5-летняя выживаемость при ко­торых составляет 80% и более и для которых воз­можна спонтанная клиническая регрессия.

Лимфоматоидный папулез по клиническим прояв­лениям является одним из наиболее доброкачест­венных вариантов ЗЛК, несмотря на злокачествен­ные морфологические признаки, в связи с чем его относят многие авторы к псевдолимфоме. Представлен множественными папулоподобными инфильтратами кожи, которые обладают способностью к самопроизвольному разрешению и точно такому же рецидивированию. Редко достигают значительных размеров и изъявлений. Прогноз благоприятный. С момента постанов­ки диагноза до генерализации процесса обычно проходит не менее 20-30 лет. Трансформация лимфоидного папулеза в лимфому Ходжкина на­блюдается приблизительно у 10-15% больных.

Для В-клеточных лимфом кожи характерно отсутствие зуда и других субъективных ощущений при I и II степени злокачественности. Они проявляются бляшечной и узловатой формой. Для бляшечной формы характерны те же стадии, что и для Т-клеточной лимфомы кожи. Узловатая форма развивается с образованием одного или нескольких полушаровидных узлов плотно-эластической консистенции, величина которых достигает размеров грецкого ореха.


Лечение

В лечении больных Т-клеточными лимфомами кожи в настоящее время используется много методов, в основе которых лежат разные способы воздействия на организм человека и опухолевую ткань:

1) иммуносупрессивная терапия (глюкокортикостероиды, цитостатики, противоопухолевые препараты);

2) методы локального воздействия, разрушающие опухолевую ткань, удаляющие её из организма или подавляющие развитие опухоли (лучевая терапия, фототерапия, топическая цитостатическая терапия, хирургическое лечение).

Наиболее часто применяются глюкокортикостероиды (наружно и внутрь), монохимиотерапия, преимущественно проспидином или циклофосфамидином, а так же различные схемы полихимиотерапии. В лечении ЛК применяются также телегамматерапия, дистанционная или близкофокусная рентгенотерапия, общая электронно-лучевая терапия, фототерапия, местная химиотерапия и различные комбинации указанных методов.

Лечение назначается в зависимости от стадии процесса, при этом следует учитывать токсичность применяемых лекарственных средств на ранних стадиях.

IА стадия – препараты для наружного применения, в т.ч. топические глюкокортикостероидные препараты, препараты интерферона, фототерапия.

IВ стадия – топические глюкокортикостероидные препараты, системные глюкокортикостероидные препараты, препараты интерферона-альфа, проспидия хлорид, фототерапия, лучевая терапия.

IIА стадия – топические глюкокортикостероидные препараты, системные глюкокортикостероидные препараты, препараты интерферона-альфа, проспидия хлорид, фототерапия, цитостатические и противоопухолевые препараты, лучевая терапия.

IIВ стадия – топические глюкокортикостероидные препараты, системные глюкокортикостероидные препараты, препараты интерферона-альфа, проспидия хлорид, цитостатические и противоопухолевые препараты, лучевая терапия, рентгенотерапия, гамма-терапия.

III стадия – топические глюкокортикостероидные препараты, системные глюкокортикостероидные препараты, препараты интерферона-альфа, проспидия хлорид, цитостатические и противоопухолевые препараты, лучевая терапия.

IV стадия – пациенты наблюдаются и проходят лечение у онколога или гематолога.


Препараты для наружного применения

– топические глюкокортикостероидные препараты– полная ремиссия 63% в Т1:

флуоцинолона ацетонид  2-3 р/сут, или

мометазона фуроат – 1 р/сут, или

бетаметазона дипропионат -2 р/сут, или

клобетазола пропионат  1-2 р/сут.


– мустарген (мехлоретамина гидрохлорид) – полная ремиссия 51% в Т1

– кармустин – полная ремиссия 86%  в Т1

– бексаротен (местный ретиноид  1% гель) – полная ремиссия 8-21% в Т1


Системная монотерапия

– системные глюкокортикостероидные препараты:

преднизолон – по 30-60 мг в сутки в течение 1-1,5 месяцев с постепенным снижением, или

бетаметазона динатрия фосфат 2 мг бетаметазона дипропионат – 5 мг – 1 мл в/м с интервалом 2-3 недели, на курс 3-5 инъекций.

Предпочтение отдается преднизолону. Первоначальную суточную дозу 60 мг сохраняют до регресса клинических проявлений или значительного улучшения. Последующее снижение суточной дозы проводят по 5 мг в неделю до 20 мг в сутки. В этой дозе преднизолон принимают в течение 4 недель. Затем продолжают его снижение по 2,5-5 мг в неделю до полной отмены.


– цитостатические и противоопухолевые препараты:

метотрексат 15-20 мг/нед  лимфоматоидный папулез

                      20-30 мг/нед  CD30 анапластическая лимфома

                      50 мг/нед  Т2-Т4

проспидия хлорид (проспидин)  100-200 мг 1 р/сут, в/в или в/м, ежедневно на курс 3-4 г – полная ремиссия 90%  в Т1 и 75% в Т2, или

винкристин – 0,5-1,5 мг в/в, 1 р/нед, на курс 4-5 инъекций, или

винбластин  5-10 мг в/в, 1 р/нед, на курс 4-5 инъекций, или

циклофосфамид  200-400 мг в/м, 3 р/нед в течение 4-6 недель.

 

– препараты интерферона:

интерферон альфа-2a – 3 млн МЕ п/к или в/м, ежедневно, постепенно увеличивая суточную дозу до 18 млн МЕ в течение 12 нед по схеме: 13-й день – 3 млн МЕ в сут, 46-й день – 9 млн МЕ в сут, 78-й день – 18 млн МЕ в сут. -полная ремиссия 80% и 60%  в Т1 и Т2

Поддерживающая терапия – максимально переносимая доза (не превышающая 18 млн МЕ), 3 р/нед, или

интерферон альфа-2b – 3 млн МЕ в/м, ежедневно в течение 10 дней. При недостаточном терапевтическом эффекте через 10-14 дней курс повторяют. После достижения эффекта назначают поддерживающую терапию по 3 млн МЕ в/м 1 р/нед в течение 6-7 нед.


Фототерапия

– UVB (280-320 нм) – полная ремиссия 60-80%  в Т1 и Т2

– UVA1 (340-400 нм) – полная ремиссия 40-60%  в Т1, Т2 и Т3

– PUVA (псорален UVA) – полная ремиссия 79%  в Т1 и 59% в Т2

– экстракорпоральная фотохимиотерапия (фотоферез  псорален экстракорпоральное облучение лейкоцитов) – синдром Сезари, эритродермическая стадия ГМ – полная ремиссия 25%


Лучевая терапия

– облучение пучком быстрых электронов – полная ремиссия 98%  в Т2 и 36% в Т3.

– ортовольтажное облучение  – терапия отдельных очагов.


Рентгенотерапию и гамма-терапию применяют на отдельные опухолевые элементы по 2 Гр на очаг, суммарная доза облучения составляет 20-30 Гр.


Полихимиотерапия – рефрактерные формы Т-клеточных лимфом, IV стадия

CHOP (циклофосфан, винкристин, доксирубицин, преднизолон)

CAVE (циклофосфан, винкристин, доксирубицин, этопозид)

EPOCH (циклофосфан, винкристин, доксирубицин, преднизолон, этопозид)


Хирургическое лечение  удаление наиболее крупных опухолевых элементов, особенно на участках, подвергающихся трению.


Комбинированная терапия – в зависимости от состояния кожного процесса и наличия противопоказаний возможно использование различных комбинаций препаратов, указанных для каждой стадии.


Лечение В-ЗЛК  более трудная задача. На I стадии назначают наружные препараты, интерфероны, на II стадии применяют системную монотерапию. Отдельные локализованные очаги подвергают рентгенотерапии, лучевой терапии. При генерализации процесса назначают комбинированную терапию.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ


  1. Клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом / под ред. Кубановой А.А. – М.: ДЭКС-Пресс, 2010.  С.87-95.
  2. Клинические атлас-лекции по дерматологии / Т.А. Муминов, В.В. Емельянов, М.Е. Кулманов, А.И. Баев.- Алматы.- 2011.- С. 123-131.
  3. Росcийские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний / под руководством профессора И.В. Поддубной, профессора В.Г. Савченко.- М.: Медиа Медика.- 2013.  104 с.
  4. Тарасов В.В. Терапия лимфом кожи (отдаленные результаты и прогноз): автореф. дис. к.м.н.- СПб.- 2010.- 124 с.
  5. Olsen E., Vonderheid E., Pimpinelli N. et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sézary syndrome: A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC) // Blood.- 2007.- 110.-Р. 1713-1722.
  6. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas // Blood.- 2005.- 105.- Р. 3768-3785.
  7. Horwitz S.M., Olsen E.A., Duvic M. et al. Review of the treatment of mycosis fungoides and sézary syndrome: a stage-based approach // J. Natl. Compr. Canc. Netw.- 2008. 6 (4).– Р. 436-442.
  8. Zackheim H.S. Treatment of patch-stage mycosis fungoides with topical corticosteroids // Dermatol. Ther.- 2003.- 16 (4).- Р. 283-287.
  9. Duvic M., Martin A. G., Kim Y. et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (Targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous T-cell lymphoma // Arch. Dermatol. 2001. Vol. 137. P. 581593.
  10. Duvic M., Hymes K., Heald P. et al. Bexarotene is effective and safe for treatment of refractory advanced-stage cutaneous t-cell lymphoma: multinational phase II-III trial results // J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 19. P. 24562471.
  11. Oyama Y., Guitart J., Kuzel T. M., Burt R. K., Rosen S. T. Highdose therapy and bone marrow transplantation in cutaneous T-cell lymphoma // Hematol. Oncol. Clin. N Am. 2003. Vol. 17. P. 14751483.
  12. Van Doorn R., Scheffer E., Willemze R Follicular mycosis fungoides, a distinct disease entity with or without associated follicular mucinosis: a clinicopathologic and follow-up study of 51 patients // Archives of Dermatology. -2002.- Vol. 138.№ 2. P. 191198.
  13. Fujita H., Nagatani T., Miyazawa M. et al. Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma successfully treated with low-dose oral methotrexate // Eur. J. Dermatol.- 2008.- 18 (3).-Р. 360-361.
  14. Horwitz S.M., Olsen E.A., Duvic M. et al. Review of the treatment of mycosis fungoides and sézary syndrome: a stage-based approach // J. Natl. Compr. Canc. Netw.- 2008.- 6 (4).-Р. 436-442.
  15. Zackheim H.S. Treatment of patch-stage mycosis fungoides with topical corticosteroids // Dermato. Ther. 2003.- 16 (4).- Р. 283-287.
  16. Diederen P.V., van Weelden H., Sanders C.J. et al. Narrowband UVB and psoralen-UVA in the treatment of early-stage mycosis fungoides: a retrospective study // J. Am. Acad. Dermatol.- 2003.- 48 (2).- Р. 215-219.
  17. Gathers R.C., Scherschun L., Malick F. et al. Narrowband UVB phototherapy for early-stage mycosis fungoides // J. Am. Acad. Dermatol.- 2002.- 47 (2).- Р. 191-197.
  18. Ponte P., Serrão V., Apetato M. Efficacy of narrowband UVB vs. PUVA in patients with early-stage mycosis fungoides // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. -2010.- 24 (6).- Р. 716-721.

 

Тестовый контроль

Вопрос 1: К этиологическим проонкогенным факторам относятся:

Вопрос 2: Согласно классификации TNM Национального института рака США, 1979 г. для  IVA стадии лимфомы кожи характерно:

Вопрос 3: Наличие наиболее соответствующих симптомов для лимфомы кожи:

Вопрос 4: Основными диагностическими критериями грибовидного микоза являются:

Вопрос 5: Метод иммуннофенотипирования клеток крови и клеточного состава пролиферата биопсированной кожи очагов поражения с помощью моноклональных антител позволяет решить следующие задачи:

Вопрос 6: Для эритродермической формы Т-клеточной лимфомы кожи I степени характерно:

Вопрос 7: Клиническая картина ретикулосаркоматоза Готтрона характеризуется:

Вопрос 8: Наиболее часто встречаемые лимфомы кожи в клинической практике:

Вопрос 9: В терапии лимфом кожи применяют следующие методы:

Вопрос 10: В терапии Т-клеточных лимфом применяются:

Вопрос 11: К противоопухолевым препаратам относятся:

Вопрос 12: В лечении лимфом кожи применяется следующий метод фототерапии:

Вопрос 13: В терапии рефрактерных форм Т-клеточных лимфом применяются:

Вопрос 14: Препараты для наружного применения, применяемые в терапии ЗЛК: