Просмотров: 592

Плавикс

Фармакологическое действие:

Клопидогрел Всасывание После однократной и повторной пероральных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывался. Средние пиковые плазменные концентрации неизменённого клопидогрела (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема пероральной дозы 75 мг) отмечалась приблизительно через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела абсорбция составляет не менее 50%. Распределение Клопидогрел и основной, циркулирующий в крови (неактивный) метаболит вступают в обратимую связь с белками плазмы in vitro (98% и 94%, соответственно). В условиях in vitro связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Подробнее

Биотрансформация Клопидогрел в значительной степени метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), другой опосредован множественными изоферментами цитохрома Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела, тиолового производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который изолируется in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов. Cmax активного метаболита увеличивается в два раза как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4 дней. Cmax наблюдается приблизительно в период от 30 до 60 минут после приема. Выведение После приема клопидогрела, меченого- 14С, приблизительно 50% выводится с мочой, около 46% с калом в течение 120 часов после приема. После приема однократной 75 мг пероральной дозы период полувыведения клопидогрела составлял приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного и повторного приёмов. Фармакогенетика CYP2C19 вовлечен в образование обоих активных метаболитов и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как это было оценено в исследованиях агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункциональному метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты со статусом медленного метаболизатора будут располагать носительством двух аллелей с утратой функции, как упоминалось выше. Опубликованная частота для CYP2C19 генотипов медленных метаболизаторов составляет приблизительно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2C19 генотипа пациента. Особые популяции Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих особых популяциях неизвестна. Нарушение функции почек После повторных 75 мг доз клопидогрела в сутки больным с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин), подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, было ниже (25%), чем наблюдалось у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех больных. Нарушение функции печени После повторных доз клопидогрела по 75 мг в сутки на протяжении 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени подавление агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ (аденозиндифосфат), было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых субъектов. Удлинение среднего времени кровотечения в обеих группах было тоже аналогичным. Раса Преобладание аллелей CYP2С19, следствием которых является средний и плохой метаболизм CYP2С19, изменяется в зависимости от расы/этнической принадлежности (см. «Фармакогенетика»). Для оценки клинических последствий влияния генотипа этого CYP на клинический исход явлений в литературе имеются лишь ограниченные данные, полученные на азиатских популяциях. Ацетилсалициловая кислота (АСК): Всасывание После всасывания АСК, содержащаяся в Ко-Плавиксе, гидролизуется до салициловой кислоты, при этом пиковые концентрации салициловой кислоты в плазме измеряются в пределах 1 часа после введения, так что через 1,5-3 часа после приема АСК в плазме практически не определяется. Распределение АСК плохо связывается с плазменными протеинами, объём распределения невелик (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, очень хорошо связывается с плазменными протеинами, но эта связь зависит от концентрации (нелинейная). При низких концентрациях (<100 µг/мл) приблизительно 90% салициловой кислоты связано с альбумином. Салициловая кислота хорошо распределяется по всем тканям и жидкостям организма, в т.ч. в центральной нервной системе, грудном молоке и тканях плода. Биотрансформация и выведение АСК в составе Ко-Плавикса быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения 0,3-0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота в основном подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного и ацильного глюкуронидов, а также ряда других второстепенных метаболитов. Плазменный период полувыведения салициловой кислоты в Ко-Плавиксе составляет приблизительно 2 часа. Метаболизм салицилата является насыщаемым, его общий клиренс при высоких концентрациях салициловой кислоты в сыворотке снижается из-за ограниченной способности печени образовывать салицилуровую кислоту и фенольный глюкуронид. После приема токсических доз АСК (10-20 г) возможно увеличение плазменного периода полувыведения до 20 часов. При высоких дозах АСК выведение салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость выведения неизменна по отношению к плазменной концентрации) с периодом полувыведения от 6 часов и больше. Выведение почками неизменного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН мочи выше 6,5 почечный клиренс свободного салицилата возрастает с <5% до >80%. После терапевтических доз приблизительно 10% обнаруживается в моче в виде салициловой кислоты, 75% - в виде салицилмочевой кислоты, 10% - фенольной и 5% - ацетилглюкуронидов салициловой кислоты. На основании фармакокинетических и метаболических свойств обоих соединений клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается.

 

Co-plavix__