Семинары

Семинар "Место Спиривы Респимат в лечении пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких"

Автор: Юдина Л.В. доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии Национальной академии последипломного образования им. П.Л.Шупика, г. Киев, Украина.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Пульмонология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 2 943

Дата проведения:

---

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)  – «это частое заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, обычно прогрессирующее и ассоциированное с усиленным хроническим воспалительным ответом в воздухоносных путях и легких в ответ на раздражающие частицы или газы». ХОБЛ в структуре заболеваемости входит в число лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности, наносит значительный экономический ущерб, занимает 4-е место среди причин смерти в мире.

В последние годы изменены подходы к классификации ХОБЛ, определены возможности выделения групп пациентов с высокими рисками летальности, пересмотрены и дополнены схемы базисной терапии, направленной на снижение риска обострений и смертности пациентов.

Начиная уже с ранних стадий,  ухудшение функции легких при ХОБЛ все более затрудняет дыхание пациентов. Чтобы справиться с ощущением нехватки воздуха, пациенты снижают уровень активности и меняют свой образ жизни, что может привести к ухудшению их состояния по “нисходящей спирали”. Это, в свою очередь, оказывает серьезное физическое и эмоциональное влияние на людей, страдающих от этого заболевания. Обеспечение оптимального лечения с самого начала поддерживающей терапии может дать пациентам больше шансов управления своими симптомами, сохранения активности и поддержания качества жизни.

В современных условиях целью оптимальной терапии ХОБЛ является улучшение контроля и снижение будущих рисков, особенно в плане предотвращения последующих обострений. Исходя из этого, препаратами первой линии базисной терапии стабильной ХОБЛ, направленной на снижение выраженности симптомов заболевания, являются длительно действующие бронходилататоры (ДДБД – LAMA), которые могут использоваться как в режиме монотерапии, так и в комплексной терапии соответственно стадии GOLD.Ингаляционнымбронходилататорам длительного действия принадлежит центральное место в лечении ХОБЛ [4]. Основной парадигмой последних лет сталопредставление о том, что у больных ХОБЛ повышенный холинергический тонус являетсяединственным устранимым механизмом ограничения воздушного потока в дыхательных путях[8]. Это подтверждается высокой клиническойэффективностью М-холинолитиков у больныхХОБЛ.В истекшем десятилетии был накоплен богатый опыт применения длительно действующиххолинолитиков (ДДХ), β–агонистов и их комбинаций в качестве поддерживающей терапии пациентов с ХОБЛ. Все М–холинолитики являются неселективными препаратами, т.е. они блокируют М–холинорецепторы всех подтипов. При этом блокада М1– и М3–рецепторов способствует расширению бронхов и обеспечивает лечебный эффект препаратов, а блокада M2–рецепторов является нежелательной, т.к. этот подвид холинорецепторов отвечает за торможение сигнала в синапсах. Достоинствами тиотропия являются его селективность по отношению к М1 и М3-рецепторам идлительная продолжительность его действия. Такиесвойства препарата значительно упрощают режимдозирования и улучшают комплайенс больных терапии.Тиотропия бромид отличает очень кратковременная блокада М2–рецепторов (Т½ связи с M2–рецепторами у тиотропия всего 3,6 ч), в то время как блокада M1 и M3–рецепторов продолжается больше 1 сут. [2]. Препарат отличается сверхдлительным (более 24 ч) бронхолитическим эффектом, благодаря которому тиотропий может назначаться 1 раз в сутки. На сегодняшний день тиотропия бромид является наиболее активным препаратом в ряду холинолитиков: по своей холинолитической активности тиотропиум в 12 раз превосходит атропин и на 20–30% более активен, чем ипратропиум и аклидиниум бромид.

    У больных ХОБЛ основные патологические изменения происходят на уровне мелких периферических дыхательных путей, которые в большей степени повреждаются под воздействием табачного дыма и нейтрофильного воспаления. Причем эти изменения носят необратимый характер. Но наряду с этим больных ХОБЛ отличает повышенный тонус парасимпатической системы, что приводит к сужению крупных бронхов (общее сопротивление дыхательных путей определяется главным образом центральными бронхами, так как их суммарный просвет – около 2 см2 – значительно меньше общего просвета периферических бронхов) и повышению общего сопротивления дыхательных путей [3]. Воздействуя на холинорецепторы центральных бронхов, тиотропиум бромид устраняет влияние парасимпатической нервной системы, крупные бронхи расширяются, а общее сопротивление дыхательных путей – снижается. В итоге уменьшается остаточная емкость легких и увеличивается дыхательный объем. Как следствие, у больных уменьшается одышка, им легче выполнять физические нагрузки [4].

Появление тиотропия бромида – первого 24-часового избирательного холиноблокатора открыло новую эпоху бронхолитической терапии, названную «фармакологическим стентированием». Препарат сразу же занял свою нишу, а переход на ABCD-классификацию позволил использовать его при всех типах ХОБЛ (таблица 1).

Таблица 1. Новый клинический алгоритм терапии ХОБЛ (GOLD 2014-2015)

Группа больных ХОБЛ	Препарат выбора	Альтернативные препараты	Другие препараты
ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения (ОФВ1 ≥ 50% от д.в.) с редкими обострениями и невыразительными симптомами (группа А)	1-я схема: КДАХ по требованию 2-я схема: КДБА по требованию	1-я схема: ДДАХ 2-я схема: ДДБА 3-я схема: КДБА в сочетании с КДАХ	Теофиллины
ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения (ОФВ1 ≥ 50% от д.в.) с редкими обострениями и выраженными симптомами (группа В)	1-я схема: ДДАХ 2-я схема: ДДБА	1-я схема: ДДАХ в сочетании с ДДБА	КДАХ и/или КДБА Теофиллины
ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (ОФВ1<50%д.в.) с частыми обострениями и невыраженными симптомами (группа С)	1-я схема: ДДБА/иГКС 2-я схема: ДДАХ	1-я схема: ДДАХ в сочетании с ДДБА 2-я схема: ДДАХ в сочетании с ингибитором ФДЭ-4 3-я схема: ДДБА в сочетании с ингибитором ФДЭ-4	КДАХ и/или КДБА Теофиллины
ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (ОФВ1<50% д.в.) с частыми обострениями и выраженными симптомами (группа D)	1-я схема: ДДБА/иГКС 2-я схема: ДДАХ дополнительно к лекарственным препаратам 1-й схемы 3-я схема: ДДАХ	1-я схема: ДДБА/иГКС в сочетании с ДДАХ 2-я схема: ДДБА/иГКС в сочетании с ингибитором ФДЭ-4 3-я схема: ДДАХ в сочетании с ДДБА 4-я схема: ДДАХ в сочетании с ингибитором ФДЭ-4	Карбоцистеин, NAC КДАХ и/или КДБА Теофиллины
Примечание: КДАХ – короткодействующие антихолинергики, ДДАХ – длительнодействующиеантихолинергики, ДДБА – бета-2-агонисты длительного действия, КДБА – бета-2-агонисты короткого действия, ФДЭ – фосфодиэстераза, иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды, NAC – N-ацетил-цистеин

    Максимальное уменьшение числа обострений наблюдается на фоне приема длительно действующего холинолитикатиотропия бромида. В большинстве работ по изучению эффективности  этого препарата продемонстрировано снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ (INVIGORATE).Последующие схемы эффективной терапии – тройная комбинация в виде одновременного применения тиотропия, будесонида и формотерола оказались значимо эффективнее как моно-, так и двойной терапии.

Тиотропия бромид быстро занял одну из лидирующих позиций в зарубежных и отечественных стандартах лечения  ХОБЛ благодаря не только способности улучать функцию легких, повышать работоспособность и состояние здоровья, снижать частоту обострений, но и благодаря новой лекарственной форме, в которой использован дозирующий порошковый ингалятор тиотропия бромида ХандиХалер (ТХ) в дозе 18 мкг. Среди многих рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (РКИ)  тиотропияХандиХалера наиболее значимым был 4 – летний проект UPLIFT UnderstandingPotential Long3Term ImpactsonFunctionwithTiotropium). Показано, что благодаря применению тиотропия бромида ХандиХалер  при ХОБЛ снижается смертность от всех причин [5]. Дальнейшее изучение и применение тиотропия бромида стало связано с новой лекарственной формой – Респимат (RespimatSoftMistInhaler), представляющей собой новое оригинальное устройство, в котором отсутствует пропеллент, а подача аэрозоля осуществляется при помощи встроенной пружины. При этом мелкодисперсный аэрозоль доставляется в виде “медленного облака”, позволяющего больному сделать спокойный вдох. В основе ингалятора Респимат лежит форсированное прохождение лекарственного раствора через серии каналов, которые сходятся к двум выпускным отверстиям − соплам, создающим две жидкостные струи, при столкновении которых и образуется лекарственныйаэрозоль [9-11].Оптимальный аэродинамический диаметр аэрозольных частиц находится в диапазоне от 1 до 5мкм; частицы с диаметром менее 1 мкм обычно неоседают в дыхательных путях (ДП) и выдыхаются, а частицы более 5 мкмоседают в верхних ДП (ротоглотке). Приблизительно около 75% аэрозольных частиц, продуцируемых Респиматом, имеют средний аэродинамический диаметр ≤5,8 мкм и ≤3–5% − средний аэродинамический диаметр ≤1 мкм [11, 12].На эффективность доставки лекарственныхаэрозолей в нижние ДП существенное влияние оказывают депозиция препарата в ингаляционномустройстве и депозиция его на задней стенке ротоглотки, что является следствием баллистическихэффектов аэрозоля и турбулентной дисперсии[13–17]. Координация между активацией устройства и ингаляцией аэрозоля очень зависит от скорости аэрозольного облака и времени его существования. Улучшение доставки аэрозольного препарата в нижние ДП возможно при создании болеедлительносуществующего аэрозольного облака[18].D.Hochrainer и соавт. провели измерение скорости струи аэрозоля с препаратом ипратропиум/фенотерол на расстоянии 10 см от выхода изразных ингаляторов. Оказалось, что для дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) с пропеллентом фреоном, ДАИ с пропеллентомгидрофторалканом и Респимата скорость струи составляет5,6, 2,4 и 0,8 м/сек соответственно [18]. Кроме того, вэтом же исследовании с помощью видеорегистрации было показано, что длительность существования аэрозольного облака при использовании данных трех ингаляторов составляет 0,15, 0,21 и 1,45секунд соответственно [19]. Таким образом,ингалятор Респимат создает медленное скоростное облако аэрозоля, которое существует в 7–10раз дольше, чем при использовании ДАИ. Невысокая скорость аэрозольных частиц, выходящих изРеспимата, приводит к улучшению захвата частицво время ингаляционного маневра пациента, ихповышенной доставке в нижние ДП, а также к снижению ротоглоточнойдепозиции.

По сравнению с другими существующими в настоящее время ингаляторами Респимат® обладает целым рядом преимуществ. Он обеспечивает:

•  генерацию медленно перемещающегося и длительно существующего аэрозольного облака, что позволяет улучшить координацию с дыханием;
•  высокую фракцию мелких частиц (65% дозы составляют частицы размерами <5,8 мкм);
•  возможность отказаться от использования пропеллента;
•  высокий уровень депонирования препарата в легких и его незначительное осаждение в ротоглотке;
•  возможность снизить дозу препарата за счет улучшения его доставки в организм;
•  стабильную доставку в организм одинаковых доз в течение всего срока годности;
•  снижение частоты парадоксальногобронхоспазма, вызываемого вспомогательными веществами.

Доза тиотропия бромида, доставляемая с помощью устройства Респимат (ТР), 5 мкг обеспечивает не меньшее спирометрическое улучшение, чем ТХ 18 мкг [6], а исследованиями сроком до 12 мес. было продемонстрировано сходное улучшение в снижении риска обострений ХОБЛ [3]. Устройство Респимат было сопоставлено с другими средствами доставки аэрозолей.Этот прибор объединяет в себе лучшие качества дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ): простоту, компактность, возможность быстро выполнить ингаляцию и положительные свойства небулайзера: ингалятор медленно (около 1,5 с) выделяет аэрозоль. Таким образом, в процессе ингаляции у больных не возникает проблем с координацией дыхания. 

    Частицы аэрозоля, генерируемые обычными ДАИ, имеют высокую начальную скорость – от 2 до 8 м/с [19]. Двигаясь с такой скоростью, частицы по инерции сталкиваются с задней стенкой глотки. В результате большая часть дозы (от 50 до 80%) осаждается в ротоглотке, проглатывается со слюной и абсорбируется в ЖКТ, вызывая нежелательные системные эффекты.Во время ингаляции Респимат выделяет аэрозоль со скоростью около 1 м/с, которая в несколько раз меньше, чем скорость аэрозоля, создаваемого ДАИ. Двигаясь медленно, частицы аэрозоля избегают столкновения с задней стенкой глотки и языком, что снижает депозицию препарата в полости рта. Как следствие, существенно увеличивается количество действующего вещества, доставленное в дыхательные пути. 

   В рандомизированном двойном слепом исследованииTIOSPIR, проведенном в параллельных группах с участием 17 135 больных ХОБЛ, была оценена безопасность и эффективность ТР в дозах 2,5 и 5 мкг в сравнении с ТХ 18 мкг (обе лекарственные формы применялись 1 раз в сутки). Первичной конечной  точкой исследования TIOSPIR [31] в оценке результатов исследования было наступление летального исхода и риска наступления 1-го обострения ХОБЛ. В то же время проводилась оценка безопасности в отношении сердечно – сосудистой системы (ССС), включая безопасность для больных со стабильными сердечными заболеваниями. Средний период наблюдения пациентов составил 2,3 года, в течение которого применение ТР 5 мкг не сопровождалось более высоким риском смерти, чем ТХ 18 мкг (ОР – 0,96; 95%-ный ДИ – 0,84–1,09, а для ТР 2,5 мкг – ОР – 1,0; 95%-ный ДИ – 0,87–1,4).

По влиянию на время наступления 1-го обостренияобе лекарственные формы также не имели различий(ТР 5 мкг vsТХ 18 мкг, ОР – 0,98; 95%-ный ДИ –0,93–1,03). По причинам смерти и частоте серьезныхнежелательных явлений со стороны ССС все 3 группы были сопоставимы. На основании этого клинического исследования был сделан вывод о том, чтоТР в дозах 5 и 2,5 мкг по своей безопасности и влиянию на частоту обострений ХОБЛ подобен широкоприменяемому в мире ТХ в дозе 18 мкг [31].

  По данным С.Н.Авдеева, к настоящему времени опубликованы результаты пяти РКИ,в ходе которых изучали эффективность СпиривыРеспимат в течение не менее 12 недель [26–30].В совокупности в этих исследованиях участвовали 6522 пациента с ХОБЛ. Из них 3686 получали терапию СпиривойРеспимат(2839 пациентов в дозе 5 мкг/сути 847 – 10 мкг/сут) и 2836 – плацебо. Два исследования продолжались 12 недель [26, 27], три – 1 год[28–29].Полученные данные еще раз подтвердили высокую эффективностьтиотропия бромида [21].Во всех исследованиях по влиянию на функциональные легочные показатели СпириваРеспиматв дозах 5 и 10 мкг существеннопревосходил плацебо и был сравним с ипратропием в первые часыпосле ингаляции. Обе дозы тиотропия бромида в долгосрочныхисследованиях приводили к достоверному и клинически значимому улучшению качества жизни,связанного со здоровьем, и снижению одышки по шкале интенсивности одышки (TransitionDyspneaIndex – TDI)[31].

Кроме того, терапия СпиривойРеспимат приводила к выраженному уменьшению числа всехобострений ХОБЛ на 31%, а тяжелых обострений, приводящих к госпитализации пациентов, – на 27% [32]. Таким образом,  доказано, что СпириваРеспимат значительноулучшает функцию легких, уменьшает одышку, улучшает качествожизни и снижает риск обострений, в том числе приводящихк госпитализации.

В открытом наблюдательном исследовании с участием 1230 больных ХОБЛ было показано, что терапия СпиривойРеспимат в дозе5 мкг в течение 6 недель приводит к значительному улучшениюфизической активности пациентов. Был отмечен значительныйприрост баллов по шкале «физическое функционирование» опросника SF-36 (ShortForm – 36)на 13,4 балла (р< 0,001), а улучшение на 10 баллов было достигнутоу подавляющего большинства пациентов (61,5%) [33].

Наконец, для оценки влияния Спирива® Респимат® с 5 мкг тиотропия на основные показатели клинического течения среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ (функцию внешнего дыхания, одышку, качество жизни, обострения и госпитализации в связи с обострениями) были проведены два исследования эффективности и безопасности препарата в сравнении с плацебо продолжительностью по 1 году.

В качестве первичных конечных точек в конце 48–недельного периода в обоих исследованиях были выбраны 4 показателя: эффективность бронходилатации (по ОФВ1); интенсивность одышки (по ИТО); качество жизни, связанное с состоянием здоровья (по респираторному опроснику госпиталяСв. Георгия), и количество обострений.

Вторичные конечные точки включали изменения минимальных показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ по сравнению с исходным уровнем на протяжении испытания, а также утренние и вечерние значения МОСВ, оценку симптомов ХОБЛ, показатели обострений и госпитализаций в связи с ними. Кроме того, безопасность терапии отслеживали путем сбора данных о неблагоприятных явлениях и контроля артериального давления, частоты пульса и ЭКГ.

В результате лечения Спирива® Респимат® по сравнению с плацебо было отмечено:

•  стойкое на протяжении года улучшение функции внешнего дыхания (минимальных и пиковых показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ);
•  клинически значимое (более 1 балла) уменьшение интенсивности одышки;
•  достоверное повышение качества жизни;
•  достоверное сокращение количества больных с обострениями и достоверное увеличение длительности периода до первого обострения;
•  достоверное сокращение потребления бронходилататора короткого действия для экстренной помощи;
•  достоверное улучшение оценки общего состояния как самими пациентами, так и врачами на протяжении года.

Частота возникновения хотя бы одного неблагоприятного явления в сравниваемых группах была сопоставимой. Чаще всего больные жаловались на сухость во рту (7,2% из числа получавших Спирива® Респимат® и 2,1% из числа принимавших плацебо). ЭКГ и холтеровскоемониторирование не выявили никаких угрожающих признаков. Не было зарегистрировано случаев парадоксальногобронхоспазма и тахифилаксии[32, 33].

Таким образом, данные многочисленных исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики подтвердили, что применение тиотропия в дозе 5 мкг 1 раз/сут. в виде Спирива® Респимат® показывает благоприятный профиль безопасности и на протяжении до 1 года оказывает благоприятное влияние на клиническое течение ХОБЛ.Глобальное исследование TioSpir убедительно показало, что препарат СпириваРеспимат обладает хорошим профилем безопасности, не отличающимся от препарата СпириваХандиХалер.

 Новый ингалятор Респимат характеризуетсяпростой ингаляционной техникой, обеспечиваетхорошую координацию «больной–ингалятор» ивысоко оценивается пациентами.

СпириваРеспимат в ступенчатой терапии неконтролируемой бронхиальной астмы (БА)  у взрослых.

Одной из главных задач в лечении бронхиальной астмы является достижение контроля.  Однако существует целый ряд факторов, в силу которых контроль БА остается недостижимымдля значительного количества пациентов. К числу таких факторов следует отнести недостаточный комплайенс, ошибки в технике ингаляций,резистентность к ИГКС и генетический полиморфизм β2-адренорецепторов [35 – 38]. Таким образом,дальнейший прогресс в фармакотерапии БА невозможен без новых терапевтических решений,позволяющих устранить влияние этих факторов. До последнего времени считалось, что что роль повышенного холинергического тонуса в патогенезеБА невелика, поэтому в терапии этого заболевания антихолинергическим средствам отводиласьроль препаратов второго плана по отношению кβ2-агонистам:их назначали в комбинации с β2-агонистамидля купирования симптомов.В последнее время пациентам с тяжелой неконтролируемой БА стали рекомендовать длительно действующие холинолитики. Вчастности,тиотропиябромид.

Эффективность М-холинолитиков именноу наиболее тяжелых больных БА можно объяснить с двух позиций (34). Известно, что частыеингаляции β2-агонистов приводят к снижению чувствительности (десенситизация) и сокращению числа функционально активныхβ2-адренорецепторов (down-регуляция) в тканяхдыхательных путей [39]. Таким образом, эффективность β2-агонистов при лечении тяжелой БАможет быстро истощаться, в то время как бронхолитическое действие М-холинолитиков остается стабильным [40]. Уменьшение количестваактивных β2-адренорецепторов отмечается как убольных БА, так и при ХОБЛ, причем постоянный прием ДДБА приводит к более значительному снижению чувствительности рецепторов [41]. Кроме того установлено, что парасимпатический тонусможет повышаться в ответ на ряд раздражающих факторов, таких как воздействие табачного дыма, медиаторов воспаления и инфекции на рецепторы в области афферентных нервных волокон.Передача сигнала в эфферентных парасимпатических волокнах осуществляется приучастии трех подвидов холинорецепторов.М1-холинорецепторы расположены в парасимпатических ганглиях, их активация способствует передаче сигналов. М3-холинорецепторырасположены на гладкомышечных клеткахдыхательных путей, их активация повышаетбронхиальный тонус. М2-холинорецепторы находятся на пресинаптических мембранах.Стимуляция М2-холинорецепторов приводит кзначительному снижению выделения ацетилхолина. Таким образом, М2-холинорецепторызащищают дыхательные пути от чрезмерноговлияния парасимпатической системы на мышцы бронхов [42]. В то же время целый ряд патологических состояний у больных БА могут приводить к стойкой утрате М2-холинорецепторов.Так, количество M2-холинорецепторов сокращается под воздействием протеинов, которыевыделяют эозинофилы. Влияние активныхформ кислорода, нейраминидазы вирусов и ряддругих факторов также приводят к дефицитуМ2-холинорецепторов и усилению парасимпатического влияния на мускулатуру бронхов [43].Наконец, количество M2-холинорецепторовсокращается в ночные часы, под воздействием циркадных ритмов, что может иметь значение для больных с ночной БА [44]. Еще в конце1980-х годов было показано, что у больных БАвлияние ингаляционных холинолитиков на объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1)наиболее выражено в ночные часы [45].

Резюмируя представленные данные, можносделать вывод о том, что холинергические механизмы играют определенную роль в формировании позднего аллергического ответа у больныхБА. У больных тяжелой БА на фоне гиперинфляции роль этих механизмов может быть особенновелика. Кроме того, роль парасимпатической  иннервации может  иметь значение у пожилыхпациентов, у курящих, при ночной БА и у детейпервых лет жизни, для  которых характерно функциональное преобладание М-холинорецепторовв дыхательных путях.

Среди больных тяжелой БА существует ещеодна группа с плохим ответом на стандартную терапию. Это больные с генетическим полиморфизмом β2-адренорецепторов. Мутации, приводящиек замене одной из аминокислот в структуре рецептора, обусловливают более тяжелое течениезаболевания, снижают терапевтический ответ иускоряют процессы десенситизации рецепторовпри назначении β2-агонистов [38, 46, 47]. У такихпациентов применение М-холинолитиков может внести дополнительный вклад в достижениеконтроля над БА.

    В исследованиях последних лет было выявлено, что у больных с неконтролируемой БА  использование тиотропия позволяет увеличить показатели спирометрии и снизить риск  обострений заболевания [9]. Поэтому при отсутствии контроля пациентам с БА  GINA рекомендует в качестве бронхолитика длительного действия использовать не только ДДБА, но  и добавлять холинолитик длительного действия (ХДД) тиотропиум бромид.  В настоящее время тиотропия бромид (Спирива® Респимат®) одобрен для лечения БА. Этот препарат применяют  у пациентов с бронхиальной астмой с сохраняющимися симптомами заболевания на фоне приема ингаляционных ГКС, для уменьшения симптомов бронхиальной астмы, улучшения качества жизни и снижения частоты обострений.

      По изучениюэффектов тиотропия у больных БА   был проведен ряд исследований. В большинстве исследований тиотропий назначался в тех случаях, когда возможностиобычной терапии БА были практически исчерпаны, например, если контроль над БА не был достигнут на фоне использования максимальныхдоз ИГКС, в том числе в комбинации с ДДБА.

      В исследование TALC (TiotropiumBromideasanAlternativetoIncreasedInhaledGlucocorticoidinPatientsInadequatelyControlledonaLowerDoseofInhaledCorticosteroid) были включены больные БА (средний возраст 42 года, ОФВ171,5% от должного) неконтролируемого течения(1,64 балла по вопроснику ACQ (AsthmaControlQuestionnaire) с высокой (1,7 раза в сутки) потребностью в дополнительных ингаляциях бронхолитиков [49]. В этом исследовании сравнивалитри альтернативы, направленные на повышениеконтроля над БА:

• удвоение дозы ИГКС;
• добавление к терапии сальметерола;
• добавление к терапии тиотропия.

Было выявлено, что добавление к терапиибронхолитиков у больных с неконтролируемойБА имеет большие преимущества по сравнениюс удвоением дозы ИГКС. В плане контроля надсимптомами эффект дополнительного назначения тиотропия был эквивалентен эффекту сальметерола, но при этом у больных в группе тиотропия наблюдались достоверно более высокиепоказатели ОФВ1.

В этом же исследовании было продемонстрировано, что положительную обратимость в пробе с сальбутамолом можно рассматривать в качестве предиктора хорошего ответа на терапиютиотропием (отношение шансов 4,08 (95% доверительный интервал 2,00–8,31); р< 0,001).В целом же оказалось, что после назначениясальметерола контроль над БА улучшился у 16%больных. Хороший ответ на терапию тиотропиемнаблюдался у 23% пациентов и одинаково хороший ответ и на сальметерол, и на тиотропий – ещеу 29%. Эти результаты позволяют в будущемразработать персонализированные подходы дляоптимизации контроля над БА, в которых тиотропию будет отведено важное место, так как у52% больных после назначения тиотропия долядней с хорошим контролем над БА увеличиласьболее чем на 10%.

Для больных БА более предпочтительнымявляется назначение тиотропия при помощижидкостного ингалятора Респимата. Респиматобладает целым рядом особенностей, выделяющих это устройство в ряду других ингаляторов. В частности, низкая скорость и продолжительное (1,5 сек.) выделение аэрозоля создаютоптимальные условия для доставки препаратав дыхательные пути, а 55% дозы представленочастицами оптимального размера [42, 43]. Ингалятор обеспечивает минимальную степень депозиции препарата в ротоглотке. Также за счеттого, что препарат лучше проникает в дыхательные пути, доза тиотропия при ингаляции черезРеспимат (5 мкг) существенно меньше, чем прииспользовании ХандиХалера (18 мкг). Эти свойства должны сделать терапию тиотропием ещеболее безопасной. Респимат отличает простаятехника ингаляций. В результате больные уже спервых дней применения уверенно обращаютсяс ингалятором [51].

Получены данные о ролитерапии тиотропием у больных плохо контролируемой БА. В 2  похожих по дизайну рандомизированныхплацебо-контролируемых исследованиях H.A.M.Kerstjensetal. изучались эффективность дополнительнойтерапии тиотропием (в дозе 5 мкг в сутки через ингаляционное устройство Респимат®) у больных БА,уже получавших ИГКС и ДДБА [50]. В качествеосновных критериев эффективности были выбраныфункциональные легочные параметры и число обострений, исследование продолжалось на протяжении 48 недель. До включения в исследование у всехбольных были отмечены симптомы заболевания,ОФВ1 был < 80 % от должных показателей и пациенты в предшествующийгод имели как минимум 1 обострение БА. В исследование были включены больные БА (n = 912) (средний возраст – 53 года, средний ОФВ1 – 62 %).Через 24 недели от начала терапии в обоих исследованиях изменение пикового ОФВ1 от исходногоуровня было более выраженным у больных, получавших дополнительную терапию тиотропием, различие по ОФВ1 между группами составило 86 ± 34 мл(р = 0,01) и 154 ± 32 мл (р < 0,001) в 1-м и 2-м исследованиях соответственно. Прирост ОФВ1 в группах терапии тиотропием составил 88 ±31 мл (р = 0,01) и 111 ± 30 мл (р < 0,001) соответственно. Несмотря на то, что улучшение ОФВ1 былоотносительно небольшим (< 10 %), необходимо отметить, что эти изменения были достигнуты у пациентов, имевших фиксированное ограничение воздушного потока и уже получавших ДДБД.Дополнительная терапия тиотропием привелак снижению общего числа тяжелых обострений БАна 21 % (ОР – 0,79; р = 0,03) и увеличению временидо 1-го обострения (282 дней vs 226 дней). По данным posthoc-анализа, уменьшение риска тяжелых обострений было значимым, а число больных, которых необходимо пролечить, для того чтобыпредотвратить 1 обострение в течение 48 недель, составило 15.

В проведенных исследованиях количество нежелательных явлений (НЯ), в т. ч. серьезных, одинаково часто встречались в обеих группахсравнения. Сухость во рту – типичный побочный эффект для всего класса АХП – была отмечена у < 2 %больных и чаще всего наблюдалась при приеме тиотропия (n = 8 vs n = 3).

     Новые показания для СпиривыРеспимат в лечении больных тяжелой БА являются самым важным  изменением в фармакотерапии этого заболевания. Есть надежда, что использование тиотропия позволит улучшить контроль БА.

Литература.

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) National Heart, Lung, and Blood Institute. BethesdaNationalHealthInstitute (updated 2011).
2. Disse B et al. Life Sci 1993, 52: 537-44.
3. Gross NJ, Co E, Skorodin MS. 1989 Nov;96(5):984-7.
4. Buels KS, Fryer AD. HandbExpPharmacol. 2012;(208):317-41.
5. Celli B., Decramer M., Kesten S. et al. Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med 2009; 180 (10): 948–955.
6. Ichinose M., Fujimoto T., Fukuchi Y. Tiotropium 5 mcg via Respimat and 18 mg via HandiHaler1; efficacy and safety in Japanese COPD patients. Med. 2010; 104 (2):228–236.
7. Bateman E.D., Singh D., Smith D. et al. Efficacy and safety of tiotropiumRespimat SMI in COPD in two 1_year randomized studies. Int. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. 2010; 5: 197–208.
8. Wedzicha J. et al. // Eur. J. 2012. V. 40. P. 1545.
9. Panos RJ. Efficacy and safety of eco-friendly inhalers: focus on combination ipratropium bromide and albuterol in chronic obstructive pulmonary disease. Intern J COPD 2013; 8: 221–30.
10. Dalby RN, Eicher J, Zierenberg B. Development of Respimat® Soft MistTM Inhaler and its clinical utility in respiratory disorders. Med Devices (Auckl) 2011; 4: 145–55.
11. Dalby R, Spallek M, Voshaar T. A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler. Int J Pharm 2004; 283: 1–9.
12. Van Noord JA, Smeets JJ, Creemers JP et al. Delivery of fenoterol via Respimat, a novel «soft mist» inhaler. A randomised, double-blind (within device), placebo-controlled, cross-over, dose-ranging study in asthmatic patients. Respiration 2000; 67: 672–8.
13. Longest PW, Hindle M, Choudhuri SD, Byron PR. Numerical simulations of capillary aerosol generation: CFD model development and comparisons with experimental data. Aerosol SciTechnol 2007; 41: 952–73.
14. Longest PW, Hindle M, Choudhuri SD, Xi J. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouth-throat geometry. J Aerosol Sci 2008; 39: 572–91.
15. Newman SP, Pavia D, Morén F et al. Deposition of pressurised aerosols in the human respiratory tract. Thorax 1981; 36: 52–5.
16. Newman SP. Aerosol deposition considerations in inhalation therapy. Chest 1985; 88 (Suppl. 2): 152S–160S.
17. Stein SW, Gabrio BJ, Dalby RN et al. Understanding Throat Deposition During Cascade Impactor Testing. Respiratory Drug Delivery VII. Serentec, Raleigh, NC. 2000: 573–6.
18. Longest PW, Hindle M. Quantitative analysis and design of a spray aerosol inhaler. Part 1: effects of dilution air inlets and flow paths. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2009; 22: 271–83.
19. Hochrainer D, Hölz H, Kreher C et al. Comparison of the aerosol velocityand spray duration of Respimat Soft Mist inhaler and pressurized metereddose inhalers. J Aerosol Med 2005; 18: 273–82.
20. Авдеев С.Н. Эффективность и безопасность препарата СпириваРеспимат при ХОБЛ и бронхиальной астме. Эффективная фармакотерапия. 2014, 18: 16 – 26.
21. Yohannes A.M., Connolly M.J., Hanania N.A. Ten years of tiotropium: clinical impact and patient perspectives //Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. 2013. Vol. 8.P. 117–125.
22. Newman S.P., Steed K.P., Reader S.J. et al. Efficient delivery to the lungs of flunisolide aerosol from a new portable hand-held multidose nebulizer // J. Pharm. Sci. 1996. 85. № 9. P. 960–964.
23. Newman S.P., Brown J., Steed K.P. et al. Lung deposition of fenoterol and flunisolide delivered using a novel device for inhaled medicines: comparison of RESPIMAT with conventional metered-dose inhalers with and without spacer devices // Chest. 1998. Vol. 113. № 4. P. 957–963.
24. Pitcairn G., Reader S., Pavia D., Newman S. Deposition of corticosteroid aerosol in the human lung by Respimat Soft Mist inhaler compared to deposition by metered dose inhaler or by Turbuhaler dry powder inhaler // J. Aerosol. Med. 2005. Vol. 18. № 3. P. 264–272.
25. Caillaud D., Le Merre C., Martinat Y. et al. A dose-ranging study of tiotropium delivered via Respimat Soft Mist Inhaler or HandiHaler in COPD patients // Int. J. Chron. Obstruct. Dis. 2007. Vol. 2. № 4. P. 559–565.
26. Ichinose M., Fujimoto T., Fukuchi Y. Tiotropium 5microg via Respimat and 18microg via HandiHaler; efficacy and safety in Japanese COPD patients // Respir. Med. 2010. Vol. 104. № 2. P. 228–236.
27. gov. 12 week comparison of 5 Mcg and10 Mcg of Tiotropium/Respimat®, placebo and IpratropiumMDI in COPD. NCT00239473. 2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00239473.
28. gov. 12 week comparison of 5 Mcg and10 Mcg of Tiotropium/Respimat®, placebo and IpratropiumMDI in COPD. NCT00240435. 2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00240435.
29. gov. Tiotropium/Respimat® one-year study.NCT00168844. 2010.http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00168844.
30. gov. Tiotropium/Respimat® one-year study. NCT00168831. 2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00168831.
31. gov. Tiotropium/Respimat® one-year study in COPD. NCT00387088. 2010. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00387088.
32. Bateman E., Singh D., Smith D. et al. Efficacy and safety of tiotropiumRespimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. Vol. 5. P. 197–208.
33. Bateman E.D., Tashkin D., Siafakas N. et al. A one-year trial of tiotropiumRespimat plus usual therapy in COPD patients // Respir. Med. 2010. Vol. 104. № 10. P. 1460–1472.
34. В.В. Архипов. Новые перспективы повышения контроля над бронхиальной астмой. От науки к практике. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2014, 1: 67 – 72.
35. Milgrom H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. V. 98.P. 1051.
36. Rootmensen G.N. et al. // J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2010. V. 23. № 5. P. 323.
37. Humbert M. et al. // Allergy. 2007. V. 62. № 2. P. 95.
38. Israel E. et al. // Lancet. 2004. V. 364. P. 1505.
39. Shelley R. et al. // Ann. Intern. Med. 2004. V. 140. P. 802.
40. Donohue J.F. et al. // Chest. 2002. V. 122. P. 47.
41. Giannini В. et al. // Chest. 2001. V. 119. P. 1671.
42. Disse B. et al. // Life Sci. 1993. V. 52. P. 537.
43. Coulson F.R., Fryer A.D. // Pharmacol. Ther. 2003. V. 98.№ 1. P. 59.
44. Martin R.J. // Nocturnal Asthma: Mechanisms and Treatment / Ed. by R.J. Martin. N.Y., 1993. P. 71–115.
45. Catterall J.R. et al. // Thorax. 1988. V. 43. № 9. P. 720.
46. Taylor D.R. et al. // Thorax. 2000. V. 55. P. 762.
47. Wechsler et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 173.P. 519.
48. Fardon T. et al. // Respir. Med. 2007. V. 101. P. 1218.
49. Peters S.P. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. P. 1715.
50. Kerstjens H.A.M., Engel M., Dahl R. et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N. Engl.J. Med. 2012; 367: 1198–1207.
51. Barczok M. et al. Presented at VIII Deutsches Aerosol Therapie Seminar, Marburg, Germany. November 2003.