Семинары

Семинар "Международные рекомендации по проведению сурфактантной терапии респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей"

Автор:

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Педиатрия/Неонатология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 2 883

Дата проведения:

---

Неонатальный респираторный дистресс синдром (РДС) – это состояние дыхательной недостаточности, которое, как правило, развивается сразу после  рождения ребенка или в первые 2 дня жизни. Клинически РДС представляет собой ранний респираторный дистресс с цианозом, затрудненным дыханием, ретракцией грудины и тахипноэ. Признаки дахытельной недостаточности  могут прогрессировать, о чем свидетельствует газовый состав крови, также диагноз может быть подтвержден рентгенографической картиной классического «матового стекла» и «воздушной» бронхограммы.  При отсутствии адекватной терапии смерть может наступить от прогрессирующей гипоксии и дыхательной недостаточности. У выживших детей резолюция патологического процесса начинается на 2-4 день¹.

РДС развивается вследствие дефицита альвеолярного сурфактанта наряду со структурной незрелостью легких и, в основном, но не во всех случаях, поражает недоношенных детей.  По данным EuroNeoNet РДС развивается у 92% новорожденных, родившихся в срокегестации 24-25 недель, 88% – при сроке гестации 26-27 недель, 76% – при рождении на сроке 28-29 недель и 57% – при сроке 30-31 недель гестации¹.

Цель лечения РДС – проведение мероприятий,  которые обеспечат максимальную выживаемость при одновременной минимизации потенциальных негативных последствий¹.

Заместительная терапия сурфактантами  была разработана  в качестве эффективной и безопасной терапии РДС.  Систематические обзоры рандомизированных контролируемых клинических исследований подтвердили, что введение сурфактантов  недоношенным детям с установленным диагнозом РДС снижает смертность, частоту пневмоторакса и интерстициальной эмфиземы легких, хронических заболеваний легких или летального исхода в возрасте 28 дней. Последующие исследования  установили, что профилактическое или раннее введение сурфактанта также способствует снижению числа пневмотораксов, интерстициальной эмфиземы легких, а также увеличению выживаемости детей  без развития бронхолегочной дисплазии (БЛД)².

С целью исследования эффективности сурфактантов были обследованы  новорожденные, родившиеся в сроках 23-34 недель беременности и/или массой тела 500-2000г. Результаты анализа подгрупп при каждом исследовании показывают, что сурфактантная терапия в снижении  уровня смертности более эффективна у новрожденных со сроком гестации менее 30 недель или массой тела менее 1250 г. Также, как говорилось выше, в сравнении со случаями отутствия сурфактантной терапии, заместительная терапия приводила к снижению заболеваемости пневмотораксом, интерстициальной эмфиземойи комбинированных исходов (смерть и БЛД). Эти выводы позволяют предположить, что симптомы повреждения легких «смягчаются» после введения сурфактанта².

Применение заместительной терапии сурфактантов не оказывало влияния на заболеваемость по таким медицинским состояниям, как ВЖК, некротизирующий энтероколит, внутрибольничная инфекция, ретинопатия недоношенных, открытый артериальный проток, однако было сязано  со значительным снижением смертности².

Следует учесть, что появление первых признаков открытого артериального протока может произойти на ранних этапах, а частота легочных кровотечений, особенно у детей со сроком гестации  менее 27 недель  может быть увеличенапри использовании сурфактантов. Сурфактантная терапия более  эффективна для более крупных и зрелыхнедоношенных новорожденных с установленным РДС².

 

Сурфактантная  заместительная терапия для недоношенных и доношенных  новорожденных РДС Американской Академии Педиатрии (руководство для клиницистов в оказании медицинской помощи детям), 2014²

Настоящее руководство обощает данные доказательной базы относительно показаний, введения, состава и исходов заместительной сурфактантной  терапии.  Также дан обзор по клинической стратегии интубации, назначения сурфактантов и экстубации с переходом на CPAP-терапию (постоянное положительное давление в дыхательных путях), а также  эффективности  CPAP-терапии и применения сурфактантов у недоношенных².  

 

Основные научные заключения²:

1. Заместительная терапия сурфактантами, применяющаяся как профилактика или терапия спасения, снижает частоту заболеваемости РДС, синдрома утечки воздуха и смертность у недоношенных детей с РДС (уровень доказательности 1)
2. Как сурфактанты животного происхождения, так и более новые синтетические сурфактанты снижают острую репираторную заболеваемость и смертность у недоношенных детей с РДС (уровень доказательности 1).
3. Ранняя терапия спасения сурфактантами (<2 часов от рождения) у новорожденных с РДС снижает риск летального исхода, развития синдрома утечки воздуха, хронического заболевания легких (уровень доказательности 1).
4. Раннее начало CPAPс последующим селективным введением сурфактанта у экстремально недоношенных детей приводит к более низкому уровню БЛД/смертности в сравнении с профилактической терапией только сурфактантами (уровень доказательности 1).
5. Терапия сурфактантами не оказывает влияния на неврологическое развитие, медицинские исходы, умственное и физическое развитие недоношенных детей (уровень доказательности 2).
6. Терапия сурфактантами улучшает оксигенацию и снижает потребность в ЭКМО без увеличения показателей заболеваемости синдромом аспирации меконием в неонатальном периоде (уровень доказательности 2).
7. Терапия сурфактантами у новорожденных с врожденной диафрагмальной грыжей не улучшет клинических исходов (уровень доказательности 2).
8. Антенатальные стероиды и постнатальная заместительная терапия сурфактантами независимо друг от друга и совокупно снижают летальность, тяжесть течения РДС, частоту синдрома утечки воздуха у недоношенных (уровень доказательности 2).

 

Клиническое значение²:

1. Недоношенные дети со сроком гестации <30 недель, нуждающиеся в ИВЛ в связи с тяжелым РДС, должны получить сурфактанты после проведения начальных стабилизационных мер (строго рекомендовано).
2. Использование CPAP у недоношенных сразу после рождения с последующим селектвным введением сурфактанта должно быть рассмотрено как альтернатива к рутинной интубации с профилактическим или ранним введением сурфактанта (строго рекомендовано).
3. Терапия спасения может быть рассмотрена у новорожденных с дыхательной недостаточностью гипоксического характера, обсуловленной вторичным дефицитом сурфактанта (например, легочное кровотечение, синдром аспирации мекония, сепсис или пневмония) (рекомендовано) .
4. Средний медицинский и транспортный персонал, имеющий дело с недоношенными и доношенными новорожденными, получающими сурфактант, должны пройти техническую и клиническую проверку по способности безопасного введения сурфактанта и работы с пациентами с мультисистемными заболеваниями. Таким образом, педиатрические сотрудники, которые не прошли специальную проверку, или не имеют опыта, или неуверенны для проведения введения сурфактанта и ведения новорожденного, который получает сурфактант, должны ждать прибытия специальной транспортной команды.

 

Согласованные Европейские рекомендации по лечению неонатального респираторного дистресс синдрома у недоношенных новорожденных ─ обновленная версия 2013 г¹.

 

Настоящееруководство приводит подробные рекомендации о пренатальной помощи, стабилизации в родильном зале, респираторной поддержке, использовании сурфактантов и дополнительном поддерживающем уходе, краткое обобщение которых приводится в таблице 1. Данные рекомендации основаны на доказательствах доступных клинических исследований, систематических обзоров и составлены по имеющемуся опыту на конец 2012 года. Они должны обновляться каждые 3 года, следующий пересмотр – в 2016 году¹.

 

Таблица 1.

Пренатальная помощь	Недоношенные дети с риском развития РДС должны рождаться в центрах с наличием соответствующего ухода, включая ИВЛ. По возможности, роды должны быть макимально отсрочены для получения максимальной пользы от антенатальной терапии кортикостероидами
Стабилизация в родильном зале	Цель – задержка пережатия пуповины при рождении как минимум на 60 сек Стабилизировать ребенка в пластиковом пакете под источником лучистого тепладля предотвращения потери тепла Стабилизировать осторожно, избегая чрезмерных дыхательных объемов и воздействия 100% кислорода, используя пульсоксиметрию в качестве ориентира при наличии адекватной частоты сердечных сокращений Для крайне недоношенных детей  рассмотреть интубацию сразу после родоразрешения для профилактического введения сурфактканта, вс случае если антенатальные стероиды, не были назначены; для большинства детей, следует рано начинать CPAP.
Респираторная поддержка и введение сурфактанта	В курсе лечения РДС натуральные сурфактанты должны быть использованы как можно более раньше. Повторные дозы сурфактанта могут требоваться, если признаки РДС продолжают развиваться. Более зрелые дети могут часто экстубироваться для проведения CPAP или NIPPV(Назальная вентиляция с перемежающимся положительным давлением)с немедленным последующим  введением сурфактанта, при этом решение должно быть принято в соответствии с индивидуальной переносимостью ребенка данной терапии.  Для тех детей, которые требуют ИВЛ, вентиляция должна проводиться как можно более короткое время, избегая гипероксии, гипокарбии и травматического повреждения легких. Терапия кофеином должна быть использована для минимизации в потребности и длительности вентиляции. Для поддерживающей терапии CPAPилиNIPPV являются более предпочтительными, чем вентиляция, если есть такая возможность.
Поддерживающий уход	Антибиотики должны быть начаты до того, пока сепсис не будет исключенесли только риск инфекции не является низким, например после планового кесарева сечения. Поддержание температуры тела на нормальных значениях. Тщательное соблюдение  баланса жидкости в организме наряду с  ранней агрессивной  нутритивной поддержкой с использованием парентерального питания до тех пор пока вводится  энтеральное питание. Артериальное давление должно мониторироваься постоянно, с целью поддержания нормальной тканевой перфузии, если необходимо – использовать инотропы. Следуетрассмотретьвопрософармакологическомзакрытииартериальногопротока.

Сравнительная оценка эффективности натуральных сурфактантов*.

 

Число пациентов, проанализированных в сравнительных исследованиях сурфактантов, представлено в таблице 2³.

 

Таблица 2.

Сурфактант	Число детей, принимавших сурфактант
Сурванта	7141
Экзосурф*	5676
Инфасурф*	5011
Сурфаксин*	1537
Куросурф	1222
Альвеофакт	331

 

Бовактант и берактант

3 клинических исследования проводят сравнение лечебного эффекта этих двух сурфактантов и включают небольшое кличество исследуемых пациентов. Рекомендуемые дозы бовактанта (альвеофакта) обеспечивают фосфолипиды в количестве приблизительно 50 мг/кг (в стандартной дозе 1,2 мл/кг), тогда как берактант (сурванта) в стандартной дозе содержит 100 мг/кг фосфолипидов. Однако бовактант имеет большее количество SP-B (сурфактантного белка В) чем берактант³.

В моноцентровом исследовании Baroutis с соавт., 2003, новорожденные были рандомизированы в 3 группы: принимавшие берактант (n=26), бовактант (n=27) и порактант альфа (n=27) для лечения РДС. Касательно сравнения берактанта и бовактанта выявлено следующее. Масса тела при рождении и гестационный возраст новорожденных варьируют в пределах 1180-1230г и 28-29 недель, соответственно. Антенатальные стероиды среди участников исследования применялись в 35% случаев. Оценка эффективности сурфактантов оценивалась по таким показателям как смертность на момент выписки, доля пациентов на кислородной терапии на 36 неделях постконцептуального возраста и синдром утечки воздуха. По всем этим показателям сурфактанты показывают сходную эффективность, различий между группами не выявлено. Общая длительность вентиляции и оксигенотерапии была меньше в группе бовактанта (альвеофакта). Развитие  побочных эффектов при введении сурфактантов не зарегистрировано. При этом сообщается, что исследование не было заслепленным и расчеты размера выборки не приводятся.  Бовактант вводился согласно инструкции по применению, берактант вводился путем медленной инфузии с помощью насоса через боковой порт адаптора (это отклонение от инструкции могло повлиять на распределение сурфактанта). Отдельных данных о частоте пневмоторакса в исследуемых группах не имеется. Не указано также время начала сурфактантной терапии³.

Моноцентровоерандомизированное исследование Yalaz с соавт., 2004, включало 50 новорожденных с установленным РДС. Исследование не было слепым, калькуляция размера выборки не проведена. Приведены данные по всем рандомизированным детям. Масса тела при рождении и гестационный возраст новорожденных варьировали в пределах 1170-1250г и 29-30 недель, соответственно. В антенатальном периоде стероиды получали 64-68% участников исследования. Оба сурфактанта использовались согласно инструкции производителя. Начальное введение сурфактантов производилось через 88-97 минут после рождения при среднем значении FiO2 = 0,60 и давлении в дыхательных путях 8-9 мм вод. ст. Статистических различий в показателях заболеваемости и смертности  на 28 день с момента рождения в обеих группах сурфактантов не выявлено. Развитие  побочных эффектов не зарегистрировано³.

Исследование Hammoud с соавт., 2004, было моноцентровым, оценивающим лечебное действие берактанта (n=55) и бовактанта (n=54). Дизайн исследования включает заслепление и расчет размера выборки. Масса тела при рождении и гестационный возраст новорожденных варьировали в пределах 1030-1080г и 28-29 недель, соответственно. Антенатальные стероиды применялись у 48-60% участников. Оба сурфактанта вводились в соответствии с инструкцией. Развитие  побочных эффектов при введении сурфактантов не зарегистрировано. Были проанализированы такие исходы как смертность и пневмоторакс, однако хронические заболевания легких (ХЗЛ) диагностировались на 28 днях, но не на 36 неделях постконцептуального возраста. Начальное введение сурфактанта происходило в среднем приблизительно через 2 часа после рождения в обеих группах, при этом у недоношенных среднее значение FiO2 находилось в пределах 0,60-0,65, а давление в дыхательных путях (Paw)  – примерно 9 см вод ст.  При оценке показателя смертности и частоты пневмоторакса никаких преимуществ какого либо из двух сурфактантов выявлено не было. После 5 дней лечения новорожденные, принимавшие берактант, имели более низкое значение FiO2 в сравнении с группой детей, получавших альвеофакт. В группе берактанта большее количество детей были экстубированы через 3 дня и меньше требовали использование постнатальных стероидов. Также в  группе берактанта наблюдалось снижение длительности использования ИВЛ и кислородной терапии и частоты ХЗЛ³.

 

Порактант альфа и бовактант

Порактант альфа (куросурф) – сурфактант свиного происхождения, имеет самое высокое содержание фосфолипидов в 1 мл, чем все остальные коммерчески доступные сурфактанты. Порактант альфа широко изучен, в большей степени в Европе, однако сравнительные  исследования  порактанта  с другими сурфактантами не включают такого большого количества детей, как в исследованиях, например,  берактанта. Куросурф, в отличие от берактанта и бовактанта, используется в двух инициирующих дозах 100 и 200 мг/кг фосфолипидов.

Как было указано выше, моноцентровоерандомизированное  исследование Baroutis с соавт., 2003, включало 3 группы новорожденных: принимавшие берактант (n=26), бовактант (n=27) и порактант альфа (n=27) для лечения РДС. Касательно сравнения бовактанта и порактанта альфа  выявлено следующее. Показатель смертности у детей, принимавших бовактант был выше (25,9%), чем у детей, получавших порактант альфа (18,5%). По остальным показателям (хронические заболевания легких, открытый артериальный проток, синдром утечки воздуха и пр.) значительных различий выявлено не было^3,8.

 

Берактант и порактант альфа.

В ряде сравнительных клинических исследований эти два сурфактанта применялись в различных дозировках фосфолипидов. Итоговое сравнение берактанта и порактанта альфа  с использованием аналогичных исходных доз фосфолипидов проводится только в двух исследованиях³.

В моноцентровомрандомизированном  исследованииBaroutis с соавт., 2003 касательно сравнения берактанта и порактанта альфа  выявлено следующее. Начальные дозы порактанта альфа и берактанта были аналогичны друг другу (100 мг/кг фосфолипидов). Масса тела при рождении варьировала в пределах 1135-1280г, возраст гестации составлял 29 недель. В результате исследования было установлено, что по показателю смертности и частоте ХЗЛ сурфактанты не отличались друг от друга, однако общая длительность ИВЛ и кислородотерапии была ниже в группе порактанта.  Оценка достоверности исследования ограничена ввиду ряда факторов: исследование не было заслепленным и расчеты размера выборки не приводятся, не указано также время начала сурфактантной терапии³.

Работа Ramanathan с соавт., 2004, является самым большим сравнительным исследованием порактанта альфа и других сурфактантов. У рандомизированных новорожденных с РДС применялись порактан альфа в начальных дозах 200 мг/кг и 100 мг/кг и берактант в дозе 100 мг/кг.  Исследование проведено в 20 центрах в 2000-2001гг, было слепым только при введении первой дозы сурфактантов. Расчет размера выборки был проведен соответствующим образом. 8 новорожденных были рандомизированы, но не вошли в финальный этап исследования. Масса тела детей составляла 1150-1190г, срок гестации – 29 недель. Антенатально стероиды получили 75-85% участников исследования. Оба сурфактанта использовались согласно инструкции производителя.  Побочные эффекты не зарегистрированы.  Первое введение сурфактантов проводилось через 3 часа после рождения у детей с FiO2 = 0.60- 0.65 и сходными средними значениями Paw. Смертность, так же, как потребность в оксигенотерапии в 36 недель постконцептуального возраста, была оценена только у недоношенных со сроком гестации менее 32 недели. При этом, частота пневмоторакса установлена у всех рандомизированных детей³.

Было установлено, что среди детей, родившихся в возрасте менее 32 недель, показатель смертности в 36 недель скорректированного возраста был ниже в группе, получавшей большую дозу порактанта альфа в сранении с теми, кто получал берактант в меньшей дозе.  Не было выявлено различий в частоте пневмоторакса.  Также, в течение первых 6 часов после введения сурфактантов, те дети, которые получали обе начальные дозы порактанта альфа, нуждались на 5% и 10% меньше в проведении кислородотерапии, чем те, которые получили берактант³.

Небольшое мультицентровое исследование Speer с соавт., 1995, проведено в 5 центрах Германии в 1991-1992гг как пилотный проект для определения возможных различий между разными режимами лечения. Исследование не было слепым, расчета размера выборки не проводилось. Оба сурфактанта использовались согласно инструкции производителя. Начальная доза порактанта альфа составляла 200 мг/кг, берактанта – 100 мг/кг. Данные представлены не по всем рандомизированным детям. Масса тела варьировала в пределах 1080-1095г, гестационный возраст  составлял 29 недель. Антенатальные стероиды применяли 37-42% новорожденных обеих групп. Побочные эффекты не зарегистрированы³.

Оценены частота БЛД, диагностированная в 36 недель скорректированного возраста, смертность на 28 день,  и частота пневмоторакса. Начальное введение сурфактантов проводилось в среднем чкерез 3 часа после рождения новорожденным со средним FiO2 = 0,9 и средним давлением в дыхательных путях = 9 мм.вод.ст³.

Было установлено, что новорожденные, которые получали порактант альфа, требовали более низкое  давление при ИВЛ  и имели более низкое значение  FiO2 в основном в течение первых 24 часов после введения, однако  общая продолжительность механической вентиляции и использования дополнительного кислорода  достоверно в обеих группах не отличались. Выявлена незначительная тенденция к снижению смертности в группе порактанта альфа. Достоверных различий в частоте развития БЛД и  пневмоторакса не выявлено³.

Malloy с соавт., 2005: моноцентровое рандомизированное исследование, включило 60 новорожденных с РДС со средней массой тела при рождении 1400 г и гестационным возрастом 29,5 недель. Дети получали порактант альфа 200 мг/кг и берактант в стандартной дозе. Исследование, похоже, было заслепленным, расчет размера выборки проведен.  Антенатальные стероиды получали 69-79% пациентов. Оба сурфактанта использовались согласно инструкции.  В результате исследования не было выявлено достоверной разницы в летальности, частоте БЛД и пневмоторакса в обеих группах сурфактантов, однако дети в группе порактанта альфа меньше нуждались в кислородотерапии во время первых 48 часов после первой дозы³.  

Fujii с соавт., 2008, проводили сравнительное исследование 52 новорожденных с установленным диагнозом РДС. В группу порактанта альфа вошло 25 детей  со средним сроком гестации  27,1 недель и массой тела 930 г. В группу берактанта включены 27 новорожденных со сроком гестации 26,7 недель и массой тела 900г. Было установлено, что среднее давление в дыхательных путях и респираторный индекс в течение первых 72 часов жизни были ниже в группе порактанта альфа вследствие того, что большее число детей в этой группе были экстубированы через 48 и 72 часа. Риск развития ХЗЛ также был ниже в группе порактанта альфа. Это небольшое исследование предполагает наличие краткосрочной и возможно, долгосрочной пользы применения большой дозы порактанта альфа в сранении со стандартной дозой берактанта альфа у крайне недоношенных детей с РДС⁴.

Вышеописанные исследования Speer, 1995; Baroutis, 2003; Ramanathan, 2004; Malloy, 2005 и Fujii, 2010 были положены в основу мета-анализа Singh с соавт. (2011)⁵, на основные выводы которого ссылаются Европейские рекомендации по лечению РДС (2013г)¹. Так, было установлено, что в группе детей, получавших порактант альфа в дозе 200 мг/кг наблюдались значительное снижение показателя летальности и низкая потребность в дополнительной дозе, в сравнении с новорожденными, получавшими берактант⁵.

По мнению авторов, хотя  некоторые результаты мета-анализа были статистически и клинически значимыми, они должны интерпретироваться  осторожно из-за ограничений проведенного исследования⁵:

• гетерогенность исследований (разные критерии включения и конечные точки);
• все исследования были сравнительно малы, кроме одного;
• во всех исследованиях возможен риск смещения результатов из-за отсутствия ослепления во время вмешательства и оценки результатов;
• сурфактанты применяли с целью лечения РДС, а не профилактики; выводы не могут быть применены в отношении влияния на последствия этих 2 сурфактантов при профилактике РДС.

 

В более позднее многоцентровое рестроспективное когортное исследованиеPaul с соавт., 2013, были включены 415 недоношенных детей со сроком гестации менее 32 недель (23,0–31 нед.), из которых 214 новорожденных получали порактант альфа,   201 ребенок – берактант. Дети в группе порактанта альфа были на 2,8 дней младше, чем новорожденные в группе берактанта. Все остальные критерии включения были сходными в обеих группах⁶.

Не выявлено достоверных отличий в отношении следующих осложнений:

• летального исхода или хронического заболевания легких;
  • летального исхода;
  • хронического заболевания легких умеренной или тяжелой степени;
  • инвалидности умеренной или тяжелой степени

Таким образом, результаты исследования не поддерживают необходимость в преимущественном использовании порактанта альфа перед берактантом и наоборот⁶.

 

 Целью исследования Trembath с соавт., 2013, явилось сравнить эффективность трех сурфактантов: берактанта, порактанта альфа и кальфактанта** у недоношенных детей и оценить следующие исходы: синдром утечки воздуха, смертность, БЛД и летальный исход (композитный исход). В исследование вошли 51 282 новорожденных из 322 неонатальных отделений интенсивной терапии США. Средняя масса тела детей составила 1435г, средний гестационный возраст – 30 недель (27-33 нед.). При этом, недоношенные дети, получавшие порактант альфа, были старше и имели большую массу тела. Было установлено, что все сурфактанты демонстрируют сходную эффективность в предотвращении синдрома утечки воздуха, летального исхода и комплексного исхода (БЛД и летальность). Описанные ранее различия в уровне смертности между различными видами сурфактантов скорее всего не отражают истинной разницы в эффективности и могут быть связаны с различиями в оценке последствий в различных центрах⁷.

 

Таким образом, заместительная терапия сурфактантами, применяющаяся в профилактических и лечебных целях, снижает частоту заболеваемости и смертности у недоношенных детей с РДС. В настоящее время все доступные натуральные сурфактанты эффективны для профилактики и лечения РДС. Пока не определено, существует ли значительная разница  между ними относительно клинических последствий².

 

 

Примечания

 

* – в разделе приведены сравнения сурфактантов, зарегистрированных в Республике Казахстан

** – не зарегистрированы в Республике Казахстан

 

Списоклитературы

1. European Consensus Guidelines on the Management of Neonatal Respiratory Distress Syndrome in Preterm Infants / Sweet DG, et al. // Neonatology. – 2013. – 103: Р. 353–368
2. ААР: Surfactant Replacement Therapy for Preterm and Term Neonates With Respiratory Distress / R. A. Polin, W.A. Carlo and Committee On Fetus And Newborn // Pediatrics, 2014;133;156
3. Moya F. et al. Animal-Derived Surfactants Versus Past and Current Synthetic Surfactants: Current StatusClin Perinatol,2007, 34: 145–177
4. Fujii A.M. et al. Animal-Derived Surfactant Treatment Of Respiratory Distress Syndrome In Premature Neonates: A Review. Drugs of Today 2009, 45(9): 697-709
5. Singh et al.  Efficacy of Porcine Versus Bovine Surfactants for Preterm Newborns With Respiratory Distress  Syndrome: Systematic Review and Meta-analysisPediatrics. 2011; 128: e1588
6. Paul S. et al. Poractantalfa versus beractant for respiratory distress syndrome in preterm infants: A retrospective cohort study / J of Paediatrics and Child Health, 2013, P.1-6.
7. Trembath A, et al. Comparative Effectiveness of Surfactant Preparations in Premature Infants // J Pediatr, 2013; 163. Р.955-60.

Baroutis G. Et al. Comparison of three treatment regimens of natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr (2003) 162: 476–480