Болезни органов дыхания (БОД) – наиболее распространенные в структуре общей заболеваемости и обращаемости в деятельности врача первичного звена.

Одним из основных симптомов БОД является кашель, в основе которого среди других механизмов лежит нарушение мукоцилиарного транспорта, изменение свойств бронхиального секрета, мукостаз.

Для улучшения понимания происходящих патологических процессов целесообразно вспомнить нормальное функционирование дыхательной системы и мукоцилиарного транспорта.

Анатомо-физиологические особенности

функционирования бронхолегочной системы

Органы дыхания подразделяются на воздухопроводящие (воздухоносные) пути (полость носа, гортань, трахея и бронхи) и непосредственно респирабельную часть (легочная паренхима, альвеолы), в которой происходит газообмен. Воздух проходит через полости носа, рта и глотку к гортани. Полость носа и носовую часть глотки (носоглотка) объединяют в “верхние дыхательные пути” (рис. 1).

Рисунок 1. Схематичное изображение органов дыхания

1 – полость носа (cavitasnasi); 2 – полость рта (cavitasoris); 3 – глотка (pharynx); 4 – гортань (larynx); 5 – трахея (trachea); 6 – бронхи (bronchi); 7 – легкие (pulmones).

(Источник: Липченко В.Я., Самусев Р.П. Атлас нормальной анатомии человека, 1989)

Характерная особенность структуры дыхательных путей – это наличие хрящей в стенках трахеи и бронхов, что препятствует их спадению, а также наличие мерцательного эпителия (МЭ) на слизистой оболочке дыхательных путей. Реснички клеток МЭ, колеблясь против движения воздуха, препятствуют проникновению различных инородных частиц в дистальные отделы дыхательной системы.

Полость носа – начальный отдел дыхательных путей, где происходит согревание, увлажнение и очищение вдыхаемого воздуха. Воздух из полости носа попадает в носоглотку, затем в ротовую и гортанную части глотки, куда открывается отверстие гортани. Гортань в нижней части переходит в трахею.

Трахея является непосредственным продолжением гортани, представляет собой полую эластическую трубку. Стенка ее состоит из 16-20 неполных хрящевых колец, соединенных между собой связками. Задняя стенка перепончатая, состоит из коллагеновых, эластических и гладкомышечных волокон (рис. 2). Такое строение позволяет трахее менять свою конфигурацию и соответственно поток воздуха при разных условиях. Трахея начинается на уровне нижнего края VI шейного позвонка и заканчивается бифуркацией на уровне IV-V грудных, где разделяется на два главных бронха. У детей начало трахеи расположено на уровне IV шейного позвонка, а бифуркация – на уровне II-III грудных позвонков. Длина трахеи 8-12 см, поперечный диаметр 1,5–1,8 см. Минимальный размер трахеи соответствует фазе выдоха, максимальный – вдоха. При кашле просвет трахеи может уменьшаться в 3-10 раз, причем, чем моложе человек, тем больше сужается просвет. Слизистая оболочка трахеи выстлана мерцательным эпителием, богата лимфоидной тканью и железами. В шейном отделе спереди к трахее прилежит щитовидная железа, перешеек которой находится на уровне 2–4-го хрящевого кольца, сзади находится пищевод, по бокам – сонные артерии.

Рисунок 2. Схематичное строение трахеи и бронхов

1 – шитовидный хрящ; 2 – выступ гортани; 3 – перстне-щитовидная связка; 4 – перстневидный хрящ; 5 – перстне-трахеальная связка; 6 – кольцевые связки трахеи; 7 – хрящи трахеи; 8 – левый главный бронх; 9 – левая легочная артерия; 10 – левый верхний долевой бронх; 11 – сегментарные бронхи; 12 – левый нижний долевой бронх; 13 – аорта; 14 – пищевод; 15 – правая легочная артерия; 16 – правый нижний долевой бронх; 17 – непарная вена; 18 – сегментарные бронхи; 19 – правый средний долевой бронх; 20 – правый верхний долевой бронх; 21 – правый главный бронх; 22 – бифуркация трахеи.

(Источник: http://www.farmakosha.com/anatomiya/atlas/vnutrennie-organi-/dihatelnaya-sistema.html)

 

Бронхиальное дерево представлено двумя главными бронхами (правым и левым) и 23-26 генерациями ветвлений, включая бронхиолы. Главные бронхи отходят от трахеи почти под прямым углом и направляются к воротам легких (рис. 2). Правый бронх отходит от бифуркации под углом 15-40°, он шире и короче левого, является как бы продолжением трахеи. Длина правого главного бронха 28-32 мм, диаметр 12-22 мм. Левый главный бронх отходит под углом 50-70°, его длина 40-50 мм, диаметр 8-16 мм. Внутри главные бронхи выстланы слизистой оболочкой, снаружи покрыты адвентицией. Основой стенок являются неполные хрящевые кольца, в правом главном бронхе насчитывается 6-8 хрящевых полуколец, в левом – 9-12.

Бронхи имеют дихотомическое деление на долевые, сегментарные субсегментарные и далее до дистальных (респираторных) бронхиол с переходом в альвеолы (рис. 3).

Рисунок 3. Схема деления бронхов

(Источник: http://www.medmoon.ru/assets/images/bolezni/09_05_11/7/image003.jpg)

По мере деления бронхов и уменьшения их диаметра меняется структура стенки. В бронхах среднего калибра гиалиновые хрящи заменяются на эластические. В более мелких бронхах хрящевая оболочка отсутствует. Сегментарные бронхи многократно делятся, направляясь к периферии легкого. Бронхи диаметром около 1 мм входят в морфо-функциональную единицу легких – дольку легкого, где ветвление бронхов продолжается до бронхиол (терминальные, или конечные, и респираторные, или дыхательные). Респираторные бронхиолы имеют выпячивания на своих стенках и переходят в альвеолярные ходы, на стенках которых находятся альвеолы. Комплекс, начиная с респираторной бронхиолы, по своему виду напоминает виноградную гроздь, поэтому его и называют альвеолярным деревом, или легочным ацинусом. Ацинус является структурной единицей легкого, в которой происходит газообмен между кровью легочных капилляров и альвеолярным воздухом. У взрослого человека насчитывается около 300-500 млн альвеол с общей дыхательной поверхностью до 100 м².

Строение бронхов имеет общие черты на всем протяжении бронхиального дерева (до концевых бронхиол). Стенки бронхов образованы слизистой оболочкой с подслизистой основой, кнаружи от которых имеются фиброзно-хрящевая и адвентициальная оболочки. Все оболочки бронхиальной стенки функционируют взаимосвязанно. В крупных бронхах активно функционирует мукоцилиарный клиренс (МЦК), ригидность стенок обеспечивается хрящевой основой. В более мелких бронхах просвет регулируется хорошо развитой гладкой мускулатурой. Соответствующие размеры различных генераций бронхов обеспечивают необходимый поток воздуха при минимальных затратах со стороны организма (рис. 4).

Диаметр бронхов от 4-ой до 13-ой генерации около 2 мм, терминальных бронхиол – от 05 до 0,6 мм. Длина воздухоносных путей от гортани до ацинусов у взрослого человека составляет от 23 до 38 см.

Внутренняя слизистая оболочка бронхов представлена многорядным реснитчатым эпителием, толщина которого уменьшается по мере уменьшения калибра бронхов. В бронхах малого калибра эпителий двухрядный, затем однорядный. Толщина эпителия на уровне сегментарных бронхов составляет 37–47 мкм. Эпителиальные клетки бронхов расположены на базальной мембране, обладающей хорошей проницаемостью для макрофагальных и лимфоидных клеток. Собственная пластинка слизистой оболочки трахеи и бронхов более плотная, образует базальную мембрану толщиной до 3,7–10 мкм; содержит значительное количество продольных эластических волокон, которые способствуют растяжению бронхов при вдохе и спадению при выдохе. В толще собственной пластинки слизистой оболочки имеются лимфоидная ткань, сосуды и нервы. Глубже расположена подслизистая основа, в которой располагаются секреторные отделы слизистых желез. Железы отсутствуют лишь в бронхах мелкого калибра диаметром менее 2 мм. Структура желез – альвеолярно-трубчатая, они состоят из ацинусов с серозными и слизистыми клетками на базальной мембране. Серозные клетки имеют призматическую форму, состоят из пиронинофильной цитоплазмы и эллипсоидного ядра. В транспорте серозных продуктов наибольшее значение имеют микротрубочки и микрофиламенты. Железы располагаются группами, особенно в местах, лишенных хрящей, а выводные протоки проникают в слизистую оболочку и открываются на поверхности эпителия. Между эпителиальными клетками и базальной мембраной располагаются миоэпителиальные клетки, которые при сокращении способствуют выделению секрета концевыми отделами желез. Секрет увлажняет слизистую оболочку, вызывает прилипание, обволакивание пылевых и других инородных частиц, которые затем выделяются наружу и заглатываются вместе со слюной. Белковый компонент слизи обладает бактериостатическими и бактерицидными свойствами. В бронхах малого калибра (диаметром 1–2 мм) железы отсутствуют (рис. 4).

Относительная толщина мышечной пластинки слизистой оболочки нарастает от крупных бронхов к мелким. Косые и циркулярные пучки гладкомышечных клеток мышечной пластинки способствует образованию продольных складок слизистой оболочки бронхов, которые имеются только в крупных бронхах диаметром 5–15 мм.

Рисунок 4. Строение воздухоносных и респираторных отделов легкого

I – главный бронх; II – крупный зональный бронх; III – средний бронх; IV и V – мелкие бронхи и бронхиолы (гистологическое строение): 1 – многорядный мерцательный эпителий; 2 – собственный слой слизистой оболочки; 3 – мышечный слой; 4 – подслизистая оболочка с железами; 5 – гиалиновый хрящ; 6 – наружная оболочка; 7 – альвеолы; 8 – межальвеолярные перегородки.

(Источник http://www.medical-enc.ru/m/2/bronhi-anatomiya-gistologiya.shtml)

По мере уменьшения диаметра бронхов изменяет свой характер и фиброзно-хрящевая оболочка. В главных бронхах имеются незамкнутые хрящевые кольца, в стенках долевых, сегментарных и субсегментарных бронхов – хрящевые пластинки, а дольковые бронхи диаметром 1 мм содержат лишь отдельные мелкие хрящевые пластинки. Бронхиолы лишены хрящевых элементов. Наружная адвентициальная оболочка бронхов состоит из волокнистой соединительной ткани, переходящей в междольковую соединительную ткань легочной паренхимы. В мелких бронхах адвентиций отсутствует, имеется много сосудов.

В составе легких, кроме бронхиального дерева, имеется альвеолярное дерево, имеющее как воздухопроводящую, так дыхательную функции. Альвеолярное дерево (легочный ацинус) – это структурно-функциональная единица легкого. В каждом легком насчитывается до 150 тыс. ацинусов. Ацинус представляет собой систему разветвления одной концевой (терминальной) бронхиолы. Терминальная бронхиола подразделяется на 14–16 дыхательных (респираторных) бронхиол первого порядка, которые дихотомически делятся на дыхательные бронхиолы второго порядка, а последние – также дихотомически на дыхательные бронхиолы третьего порядка. Дыхательные бронхиолы делятся на альвеолярные ходы, заканчивающиеся альвеолярными мешочками. Альвеолярные ходы и мешочки в своих стенках имеют выпячивания – альвеолы.

 

Бронхиальный эпителий

Дыхательные пути непосредственно соприкасаются с атмосферным воздухом, который согревается, увлажняется и освобождается от пылевых частиц, удаляемых мерцательным эпителием путем продвижения кверху и выведением наружу с кашлем и чиханием. Микробы здесь же обезвреживаются блуждающими клетками лимфатических фолликулов, во множестве рассеянных в слизистой оболочке. Строение стенки воздухоносных путей позволяет им выполнять ряд основных функций: барьерно-защитную, стабильность просвета дыхательных путей, мукоцилиарный транспорт.

Внутренняя слизистая оболочка бронхов выстлана многорядным мерцательным призматическим эпителием. Форма клеток эпителия меняется по мере уменьшения калибра бронхов от высоких призматических до низких кубических, что приводит к уменьшению толщины эпителиального слоя. В стенках бронхов малого калибра эпителий двухрядный, затем однорядный. Среди эпителиоцитов имеется 4 основных типа клеток: реснитчатые, бокаловидные, промежуточные и базальные. В дистальных бронхах среди эпителиоцитов располагаются секреторные клетки Клара клетки Кульчицкого и так называемые щеточные клетки (рис. 5).

Реснитчатые клетки (реснитчатые эпителиоциты – РЭ) выполняют функцию очищения дыхательных путей. Обнаруживаются в бронхах до 16-17 порядка. Реснитчатые клетки имеют неправильную призматическую форму, узким концом прикрепляются к базальной мембране. Они достаточно снабжены митохондриями, эндоплазматической сетью, что связано с энергетическими затратами. В верхней части клетки расположен ряд базальных телец, к которым прикрепляются реснички. Ядро овальное, расположено в средней части клетки. Каждый из РЭ несет на свободной апикальной поверхности около 150–200 мерцательных ресничек толщиной до 0,3 мкм и длиной около 6 мкм, которые движутся согласованно 16–17 раз в секунду. Совокупность ресничек образует реснитчатую кайму. При поперечном срезе ресничек обнаруживаются комплексы микротрубочек, представленные одной центральной и периферическими парами в количестве 9, соединенные между собой «мостиками» и выростами – «спицами». Система 9 2 характерна для всех ресничек. У ресничек имеются контрактильные структуры, способствующие их сокращению и расслаблению.

Тем самым осуществляется продвижение секрета, увлажняющего поверхность слизистой, и удаление различных пылевых частиц, свободных клеточных элементов и микробов, попадающих в дыхательные пути. Между ресничками на свободной поверхности клеток имеются микроворсинки, являющиеся выростами апикальной плазмолеммы (клеточной оболочки). Микроворсинки увеличивают площадь поверхности клеток и участвуют в обмене веществ между клеткой и внешней средой.

РЭ обладают секреторной функцией: везикулы с цитоплазматическими ферментами и акцепторными белками отделяются от микроворсинок и выходят в просвет бронхов, где происходит разрушение везикул и попадание данных веществ в водорастворимую часть бронхиального секрета. РЭ – источник жидкой части надклеточного слоя и ферментов бронхиальной слизи.

Рисунок 5. Строение стенок проводящих воздухоносных путей

1 – реснитчатые клетки, 2 – бокаловидные клетки, 3 – базальные клетки,
4 – промежуточные клетки.

(Источник http://dnaclub.info/bronkhialnaya-astma-podkhody-k-korrektsii.htm?page=0,1 )

 

Бокаловидные клетки (БК) присутствуют в различном количестве, распределены неравномерно, в среднем одна на 4-6 реснитчатых клеток, в большем количестве находясь в местах разветвлений бронхов. Они представляют собой одноклеточные железы, функционирующие по мерокриновому типу и выделяющие слизистый секрет. Форма БК и уровень расположения ядра зависят от фазы секреции и заполнения надъядерной части гранулами слизи, принимая вид бокала с узким основанием, тесно связанным с базальной мембраной. Цитоплазма электронно-плотная, ядро неправильной формы. Внутри БК образуется секрет, который выделяется в виде пузырьков в просвет бронхов.

Базальные и промежуточные (переходные) клетки расположены в глубине эпителиального пласта и не достигают его свободной поверхности. Они менее дифференцированы, являются своеобразным резервом для пополнения других популяций клеток эпителия, за счет них осуществляется физиологическая регенерация эпителия. Форма промежуточных клеток удлиненная, базальных — неправильно кубическая. Те и другие характеризуются округлым, богатым ДНК ядром и скудным количеством электронно-плотной цитоплазмы (особенно у базальных клеток), в которой обнаруживают тонофибриллы.

Клетки Клара встречаются во всех уровнях дыхательных путей, но более типичны в мелких разветвлениях, где отсутствуют бокаловидные клетки. Они выполняют покровную и секреторную функции, содержат гранулы секрета и при раздражении слизистой оболочки могут превращаться в бокаловидные клетки. Клетки Клара вырабатывают ферменты, расщепляющие сурфактант.

Функция клеток Кульчицкого не совсем ясна. Они встречаются в основании эпителиального пласта и отличаются от базальных клеток малой электронной плотностью цитоплазмы. Их сравнивают с одноименными клетками эпителия кишечника и относят к нейросекреторным элементам.

Щеточные клетки рассматриваются как видоизмененные реснитчатые клетки, выполняющие резорбтивную функцию. Они имеют призматическую форму, на свободной поверхности расположены микроворсинки, лишены ресничек. До конца не исследованы.

Функционирование реснитчатого эпителия

Реснички бронхиального эпителия постоянно выполняют колебательные движения по типу «бегущих волн». В норме реснички колеблются за счет движения микротрубочек относительно друг друга. Движение ресничек происходит в перицилиарном слое, состоит из фаз покоя, быстрого эффективного удара и медленного возвратного движения. Выпрямляясь во время удара, реснички своими верхушками погружаются в слизь и проталкивают ее вместе с прилипшими к ней инородными частицами. В норме реснички движутся координировано с соседними, формируя однонаправленное передвижение слизи (рис. 6).

Во время удара ресничка движется перпендикулярно поверхности клетки, погружаясь в вышележащий слой слизи и сгибаясь проксимально.

Рисунок 6. Движение реснитчатого эпителия

(источник http://vmede.org/sait/?page=4&id=Anatomija_bili4_t2&menu=Anatomija_bili4_t2 )

В фазу медленного возврата реснички возвращаются в исходное неподвижное положение, кончик ее направляется в сторону удара для снижения сопротивления тока слизи.

Нормальное движение ресничек происходит в слое жидкости, толщина которого несколько больше длины ресничек. Кончики ресничек в фазу удара проникают вглубь слизи примерно на 0,5 мкм и не проникают в период возврата, что позволяет осуществить удар с силой, необходимой для продвижения слизи. В итоге слизь перемещается вдоль жидкой фазы.

В нормальных условиях все реснички осуществляют удары в одном направлении, что обеспечивает продвижение слизи в проксимальном направлении прерывистыми импульсами. Транспорт бронхиальной слизи является результатом движения ресничек. Движение рядом располагающихся ресничек не совпадает по времени, что и обуславливает «волнообразную» поверхность слизистой бронхов.

Нормальный мукоцилиарный транспорт возможен только при наличии соответствующей структуры и длины ресничек, а также толщины и состава перицилиарной жидкости – жидкой части бронхиального секрета. При иззменении состава и количества секрета дыхательных путей реснички не могут двигаться, что провоцирует появление кашля с целью необходимости выведения инородных частиц из органов дыхания.

Секрет дыхательных путей

Слизистая оболочка дыхательных путей постоянно подвергается высушивающему действию вдыхаемого воздуха. Защиту от него осуществляет секрет дыхательных путей, выстилающий изнутри дыхательные пути, увлажняет и защищает клетки эпителия. Трахеобронхиальный секрет имеет сложный состав и представляет собой смесь секрета бокаловидных клеток, клеток Клара и подслизистых желез, транссудата плазмы, секретируемых местно белков, продуктов метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорганизмов, легочного сурфактанта и клеточных элементов – альвеолярных макрофагов и лимфоцитов. В норме трахеобронхиальный секрет содержит иммуноглобулины и неспецифические факторы защиты (лизоцим, трансферрин, опсонины и др.) и поэтому обладает бактерицидным эффектом.

Жидкость, выстилающая изнутри дыхательные пути, состоит из двух слоев: жидкого слизистого (золь) и более густого муцинового (гель), расположенного поверх золя. Золь еще называется перецилиарной жидкостью в связи с особенностями ее функционирования – непосредственно в этом слое располагаются и нормально движутся реснички (рис. 7).

Рисунок 7. Реснитчатый эпителий бронхов (электр. микроскопия 403х268)

 

Перицилиарная жидкость имеет низкую вязкость, оказывает защиту легких вследствие колебания ресничек в ней, а также защищает эпителиальные клетки от муцина, содержащегося в слое геля.

Перицилиарная жидкость образуется вследствие секреции бокаловидных клеток и слизистых желез. В сутки у взрослого человека секретируется 0,7-0,8 мл слизи на 1 кг веса, данный процесс регулируется секрецией хлора и ионным транспортом, преимущественно Na . В перицилиарной жидкости содержатся гликопротеиды, способные абсорбировать воду. Толщина слизистого слоя уменьшается по мере уменьшения калибра дыхательных путей.

Муциновый слой (гель) вырабатывается бокаловидными клетками, состоит из гликопротеидов высокой молекулярной массы – муцины (мукопртеины). Структура муцинов и химический состав их поверхностных групп определяет эластичность и вязкость бронхиального секрета. Так, цистеиновые и тиоловые группы муцина соединены дисульфидными «мостиками», которые и обусловливают адгезию слизи дыхательных путей. Увеличение вязкости трахеобронхиального секрета связано с полярностью поверхностных групп муцинов. В физиологических условиях в слизи дыхательных путей преобладает содержание кислых муцинов, при воспалительных процессах бронхиального дерева увеличивается количество нейтральных муцинов. Основная роль макромолекул муцина – связывание попавших в дыхательные пути различных частиц и выведение их наружу.

Таким образом, основной функцией секрета дыхательных путей является мукоцилиарный клиренс (МЦК); кроме того, секрет увлажняет дыхательные пути, обладает барьерной функцией, удаляет бактерии, обладает антипротеолитической активностью.

Секрет дыхательных путей по химическому составу представляет собой вязкоэластичный гель, состоящий из солей (1%), белков (до 1%), высокомолекулярных гликопротеидов, ферментов, иммуноглобулинов и воды (более 95%).

Среди белков основную долю составляют альбумины плазменного происхождения. Среди иммуноглобулинов – IgA, большей частью представленный местно секретируемым секреторным IgA (sIgA).

Лизоцим является активным составляющим секрета дыхательных путей, он синтезируется клетками подслизистых желез, альвеолярными макрофагами и полиморфноядерными лейкоцитами. Количество лизоцима увеличивается при воспалительном процессе.

Реологические свойства секрета дыхательных путей определяются химическим составом гликопротеидов. Слизь представляет собой вязкоэластичную субстанцию, обладающую свойствами жидкости (вязкость) и твердого тела (эластичность). Вязкость способствует абсорбции, а эластичность – сохранению и преобразованию необходимой энергии.

Слизь дыхательных путей характеризуется также адгезивностью (прилипание твердых частиц), скручиваемостью, текучестью.

В случае необходимости срабатывает дополнительный механизм выведения чужеродных веществ и слизи – кашлевой клиренс, эффективность которого уменьшается при изменении свойств слизи дыхательных путей.

Мукоцилиарный клиренс (транспорт) – важнейший компонент нормального функционирования воздухоносных путей; зависит от скоординированности действия ресничек мерцательного эпителия, а также качественных и количественных характеристик бронхиального секрета. Как уже указывалось выше, реснички мерцательного эпителия осуществляют сложный комплекс движений в направлении проксимальных воздухоносных путей. Под влиянием синхронизированного движения ресничек любая частица и микроорганизмы, попавшие в респираторный тракт, за одну секунду проходят мимо 10 клеток. Время контакта микроорганизма с эпителиальной клеткой не превышает 1/10 с, что существенно затрудняет развитие инфекции. Ворсинки реснитчатого эпителия совершают свои движения в фазе золя бронхиального секрета, имеющего оптимальные для ворсинок параметры.

Благодаря ритмичному движению ресничек слой густой слизи “скользит” вдоль жидкого слоя в проксимальном направлении (в сторону гортани, а в носу – по направлению к глотке). Этот процесс – мукоцилиарный транспорт (клиренс) – обеспечивает барьерную, иммунную и очистительную функции дыхательной системы. Скорость МЦК у здорового человека колеблется от 4 до 20 мм в 1 мин. За сутки синтезируется от 10 до 100 мл трахеобронхиального секрета, который, попадая в глотку, проглатывается. Скорость выведения трахеобронхиального секрета из нижних дыхательных путей зависит как от активности мерцательного эпителия, так и от реологических свойств самого секрета.

Нарушения МЦК

Повышение вязкости секрета может быть обусловлено нарушениями водно-электролитного тока через слизистую оболочку (например, при дегидратации, хронических бронхолегочных заболеваниях), а также воспалением с гиперпродукцией бокаловидными клетками густой слизи.

Нарушение МЦК – основноймеханизм воспалительных респираторных заболеваний, изменяется качественный состав секрета с увеличением синтеза нейтральных и уменьшением кислых муцинов, меньше становится воды. Вязкость секрета увеличивается, текучесть снижается, скорость продвижения слизи по воздухоносным путям также уменьшается, количество бокаловидных клеток возрастает, что сопровождается гиперпродукцией секрета. При воспалительном процессе мерцательный эпителий изменяется не только функционально, но и структурно, это приводит к потере адекватного дренажа трахеобронхиального дерева вследствие нарушения мерцательных движений реснитчатого эпителия. Нарушение эвакуации содержимого дыхательных путей в последующем приводит к функционально-морфологическим изменениям в бронхолегочной системе, вызывая обструкцию, ателектазы, что является основой дыхательных расстройств.

Отрицательное действие на МЦК оказывают различные внешние факторы. Так, активность реснитчатого эпителия снижается под влиянием табачного дыма, а именно никотина. Другие компоненты сигаретного дыма – диоксид серы, озон, диоксид азота, металлы и др.) непосредственно повреждают слизистую оболочку воздухоносных путей, способствуя развитию характерной воспалительной реакции, изменению проницаемости с увеличением риска проникновения в более глубокие слои других аэрополлютантов и микроорганизмов. Затем возникает гиперпродукция слизи как проявление защитной реакции – механический барьер для эпителия. Меняется соотношение эпителиальных клеток в сторону увеличения бокаловидных. Вязкость секрета воздухоносных путей возрастает за счет повышения кислых муцинов и уменьшения содержания воды в нем.

Данные изменения снижают антибактериальную и противовирусную активность респираторного секрета вследствие снижения концентрации секреторного IgA, интерферона, лактоферрина и лизоцима. Увеличение геля в составе секрета дыхательных путей, и соответственно, повышение вязкости трахеобронхиальной слизи улучшает адгезию микроорганизмов и способствует их колонизации.

Застой вязкого секрета в бронхиальном дереве – одна из основных причин дыхательной недостаточности.

Определенный вклад в изменении МЦК вносят оксидативный стресс, нарушение синтеза сурфактанта, что сопровождается увеличением адгезивных свойств секрета слизистой. Нарушение эвакуации содержимого трахеобронхиального дерева вызывает развитие острых и обострение хронических заболеваний бронхолегочной системы.

Так, при хроническом бронхите (ХБ) и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) дисфункция МЦК определяет тяжесть процесса и может влиять на тяжесть и прогноз заболевания в целом.

Основным патологическим процессом при ХОБЛ является воспаление, происходят структурные изменения в эпителии бронхов: увеличивается количество бокаловидных клеток, в некоторых участках бокаловидные клетки полностью замещают эпителиальные. Выявляются зоны выраженной деструкции, появляются новообразованные интенсивно делящиеся клетки базального слоя. Происходит метаплазия многорядного реснитчатого эпителия в многослойный плоский, межклеточные пространства которого заполнены отечной жидкостью. В остальных участках наблюдаются изменения эпителиальных клеток в виде десквамации ресничек, нарастание секреторных процессов. Структурная перестройка отмечается и в соединительной ткани стенки бронхов, происходит экссудация плазмы в межклеточное пространство, расширяются сосуды микроциркуляторного русла. Вследствие гипертрофии слизистых клеток бронхиальных желез и покровного эпителия увеличивается секреция слизи с изменением ее вязкоэластических и адгезивных свойств. В просвет бронхов выходит в повышенном количестве слизистый секрет бокаловидных клеток и бронхиальных желез с клеточными элементами и клеточным детритом, большие массы фибрина, что усугубляет нарушения мукоцилиарного транспорта. Белково-слизистые скопления в просвете бронхов препятствуют току воздуха, увеличивают частоту и тяжесть инфекционного процесса, приводят к формированию эмфиземы.

Значимые нарушения МЦК отмечаются при муковисцидозе, в результате мутации генов снижается секреция хлоридов и увеличивается абсорбция натрия из внеклеточного пространства. Это приводит к уменьшению объема жидкости в эпителии бронхов, дегидратации муцинового слоя и образованию дополнительных связей между цепями муцина. Все это способствует адгезии микроорганизмов, формированию хронического инфекционного процесса с проникновением микроорганизмов в более глубокие слои бронхиального дерева. Развивается порочный круг – инфекция-воспаление-повреждение. При муковисцидозе в бронхиальном секрете наблюдается большое количество нейтрофилов, ДНК и филаменты актина. Постоянно обнаруживаются такие микроорганизмы, как Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Aspergillus. Данные микроорганизмы, как и многие другие, обладают свойством образовывать биопленки на слизистой оболочке бронхов. За счет густого секрета, дегидратации муцинов и формирования биопленок ухудшается миграция нейтрофилов к клеткам микроорганизмов. Клинически это проявляется кашлем с отделением вязкой гнойной мокроты, функциональными нарушениями в виде дыхательной недостаточности.

При всех патологических процессах в бронхиальном дереве, неэффективность МЦК сопровождается появлением защитных дополнительных механизмов, основным среди которых является кашель. Кашель – важная компенсаторно-приспособительная реакция, предназначенная для очищения дыхательных путей от различных инфекционных и неинфекционных инородных агентов.

Как защитный механизм кашель возникает лишь при определенном составе трахеобронхиального секрета. При инфекционных процессах реснитчатый эпителий трахеобронхиального дерева не может обеспечить адекватный дренаж и тогда кашель становится единственным механизмом очищения воздухоносных путей. Появление кашля при инфекциях дыхательной системы может рассматриваться как несостоятельность физиологических механизмов санации трахеобронхиального дерева.

Остро возникший кашель обычно связан с респираторными вирусными инфекциями, причем в первые дни кашель, как правило, сухой, непродуктивный или малопродуктивный, не обеспечивает отхождение бронхиальной слизи, ощущается как надсадный, мучительный, полноценного очищения дыхательных путей не происходит, что может утяжелять течение заболевания.

Мукоактивные препараты

Среди препаратов, оказывающих влияние на мукоцилиарный клиренс большое место занимают мукоактивные субстанции.

Основная задача мукоактивной терапии – перевести кашель из сухого, непродуктивного во влажный, продуктивный. Это способствует восстановлению проходимости дыхательных путей, уменьшению раздражения слизистой оболочки, нормализации кашлевого рефлекса.

В острых ситуациях, особенно при респираторных инфекциях, обычно на 3-4-й день заболевания происходит увлажнение кашля, увеличение объема бронхиального секрета, однако эвакуация его нарушена вследствие повреждения мукоцилиарного эпителия. Данное обстоятельство требует дифференцированного подхода к лечению патологического процесса, восстановлению мукоцилиарного клиренса.

Мукоактивные препараты значительно различаются между собой по фармакологическим свойствам и механизму действия: экспекторанты, мукокинетики и муколитики.

По механизму действия на мукоцилиарную секрецию все мукоактивные препараты делятся следующим образом (табл. 1)

Таблица 1. Классификация мукоактивных препаратов по их влиянию на мукоцилиарную секрецию (Braga P.C., Allegra L., Drugs in bronchial mucology. Raven Press, 1989)

Прямое действие	Препараты, разрушающие полимеры слизи – муколитики	Тиолы	Цистеин, ацетилцистеин (NAC), тиопронин, месна
		Ферменты	Трипсин, α-химотрипсин, стрептодорназа, ДНК-аза
		Другие	Аскорбиновая кислота, гипертонический раствор, неорганические иодиды
Непрямое действие	Препараты, изменяющие биохимический состав и продукцию слизи – мукорегуляторы	S-карбоксиметилцистеин, летостеин, собрерол
	Препараты, изменяющие адгезию гелеобразного слоя – мукорегуляторы	Бромгексин, амброксол, бикарбонат натрия
	Препараты, влияющие на золевый слой и гидратацию, – экспекторанты	Вода, соли натрия, соли калия
	Летучие вещества и бальзамы экспекторанты	Пинены, терпены, дериваты фенола
	Препараты, стимулирующие рвотный рефлекс – экспекторанты	Хлорид аммония, цитрат натрия, гвайфеназин, ипекакуана
	Препараты, изменяющие активность бронхиальных желез, реснитчатых клеток – мукокинетики	β2-агонисты, холинолитики, ГКС, антигистаминные, антилейкотриены
	Другие препараты мукорегуляторы	Антибиотики, диуретики

К экспекторантам относятся средства, облегчающие выведение мокроты, собственно отхаркивающие. Они оказывают раздражающее действие на клетки слизистой оболочки желудка, что рефлекторно (через рвотный центр продолговатого мозга) увеличивает активность бронхиальных желез в сторону повышения выработки жидкой части бронхиального секрета и усиливает сокращение мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, жидкой и легче откашливается. Такой эффект достигается только при пероральном приеме препаратов из растительных субстанций (девясил, гвайфеназин, фиалка, солодка, термопсис, корень алтея, чабрец, шалфей и др.), стимулирующих бронхиальную секрецию за счет раздражения рецепторов n.vagus в слизистой оболочке желудка.

Подобные свойства имеют йодистые соли, в частности йодиды калия и натрия. Назначение экспекторантов требует обязательного дополнительного приема жидкости.

Наряду с пероральными, существуют ингаляционные экспекторанты – гипертонический раствор NaCl в концентрациях от 2 до 7%.

Экспектораны нецелесообразно назначать при слабых кашлевых усилиях, возникающих при травмах грудной клетки, а также подавленном кашлевом рефлексе в результате поражений центральной нервной системы, приема психотропных препаратов, снижения силы дыхательной мускулатуры, миастении и др. Кроме того, гипергидратация может увеличить отек стенки бронхов и нарушение центральной гемодинамики, что нежелательно при выраженной бронхиальной обструкции и сердечной недостаточности. Ингаляционные экспекторанты могут провоцировать бронхоспазм, что необходимо учитывать при наличии нарушений бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов.

Мукокинетики

Улучшают продвижение слизи по бронхиальному дереву в основном за счет стимуляции мукоцилиарного клиренса и снижения бронхиального сопротивления. К ним относятся β2-агонисты, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры и бронходилатацию, а также они способны увеличивать частоту биения ресничек эпителия, что в конечном итоге улучшает эвакуацию содержимого бронхов. Однако, дозы β2-агонистов, влияющие на продвижение мокроты, больше, чем для бронходилатации, что повышает вероятность побочных эффектов, в связи с чем использование β2-агонистов как мукокинетиков не рекомендуется.

Теофиллины могут ускорять МЦК, усиливают секрецию слизи и способствуют задержке жидкости в просвете трахеобронхиального дерева.

Уменьшение адгезивных свойств мокроты способствует облегчению мукоцилиарного транспорта и откашливания. Наибольшим антиадгезивным эффектом обладает сурфактант, ингаляции которого приводят к значимому улучшению, что было показано в рандомизированном контролируемом исследовании.

Муколитики – средства, уменьшающие вязкость мокроты за счет лизирования полимерных структур бронхиального секрета. Наиболее активными муколитическими свойствами обладают протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин и др.). Однако в связи с высокой частотой серьезных побочных эффектов, таких как кровохарканье, аллергические реакции, бронхоспазм и возможным повреждением сурфактанта и легочной паренхимы протеолитические ферменты в качестве муколитиков в настоящее время не используются.

Среди ферментативных препаратов в современных условиях используется дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза), которая расщепляет ДНК-полимеры в мокроте, снижая вязкость мокроты и МЦК становится более эффективным. Источником ДНК являются ядра распадающихся нейтрофилов. ДНК-полимеры преобладают в бронхиальном дереве при муковисцидозе, в то время как при ХОБЛ их количество меньше, чем полимеров муцина. Дорназа альфа – эффективное средство при муковисцидозе, улучшает вентиляционные показатели и качество жизни пациентов; при ХОБЛ и бронхоэктазах она не оказывает такого положительного влияния на симптомы заболевания.

Хорошо изученным неферментативным тиоловым муколитиком является N-ацетилцистеин. Он расщепляет дисульфидные связи полимеров муцина, делая бронхиальный секрет менее вязким, и оказывает антиоксидативный эффект при дыхательной недостаточности, снижает частоту обострений и повторных госпитализаций при ХОБЛ. Препарат может применяться непосредственно эндобронхиально при фибробронхоскопии или ингаляционно. Это наиболее эффективно при наличии вязкого секрета, затрудненной его эвакуации при гнойно-воспалительных заболеваниях, брнхоэктазах, ХОБЛ, абсцессах, а также при посттравматических состояниях и послеоперационных вмешательствах. Широко используется выраженное муколитическое действие препарата при гнойных синуситах для лучшего оттока содержимого из пазух носа.

Карбоцистеин обладает схожими с N-ацетилцистеином свойствами, также разрушает дисульфидные связи мукополисахаридов бронхиального секрета, восстанавливает активность секреторных клеток. У него имеется дополнительное действие – мукорегуляторное, уменьшает концентрацию фукомуцинов в секрете, а также чувствительность кашлевых рецепторов. Нормализуется количество бокаловидных клеток и, соответственно, уменьшается выработка бронхиальной слизи, восстанавливается структура слизистой оболочки трахеобронхиального дерева, улучшается мукоцилиарный клиренс. У пациентов с ХОБЛ на фоне приема карбоцистеина снижается вязкость мокроты, уменьшается кашель и одышка. Карбоцистеин способствует нормализации уровня секреторного IgA в бронхиальном секрете. Все это обеспечивает также и мукопротекторное свойство карбоцистеина как в трахеобронхиальном дереве, так и в верхних дыхательных путях.

Амброксол гидрохлорид принадлежит к муколитическим средствам с комплексным механизмом действия и различными эффектами. По структуре он близок к бромгексину, относится к группе бензиламинов, является представителем вазициноидов. Впервые компания «Берингер Ингельхайм» создала препарат на основе субстанции амброксола гидрохлорида, который является родоначальником всех амброксол-содержащих препаратов. С 1978 г. амброксол гидрохлорид начал использоваться в качестве мукоактивного препарата при лечении заболеваний органов дыхания, сопровождающихся образованием вязкой мокроты. По химической формуле он представляет собой активный N-десметил – метаболит бромгексина – синтетического производного алкалоида вазицина (рис. 8). Алкалоид вазицин является экстрактом растения Adhatoda vasica (адатода сосудистая – русс.) или т.н. васака. Свойства этого растения известны еще с XIII века. Оно произрастает преимущественно в Индии, Шри-Ланке, на острове Ява. Используются все его части – листья, корни, цветы, плоды.

Рисунок 8. Химическая структура амброксола

Ранее растение назначалось при нервных и дыхательных болезнях, оно имеет успокоительное, спазмолитическое и отхаркивающее свойства, а также активно как глистогонное. Рекомендовали его при бронхите, астме, коклюше, невралгии, кишечных инфекциях, ревматизме, заболеваниях кожи. Позже удалось выделить алкалоиды, производные хиназолина – вазицин и вазицинон, действие которых схоже с теофиллином. Данные субстанции и объясняют бронхорасширяющий эффект препарата, а эфирное масло из сока листьев растения – отхаркивающий эффект.

Амброксол гидрохлорид обладает рядом фармакодинамических эффектов, в частности расщепляет кислые мукополисахариды и дезоксирибонуклеиновые кислоты, что сопровождается разжижением бронхиального секрета; уменьшает вязкость мокроты; улучшает адгезивные свойства за счет активации серозных клеток желез слизистой бронхов и нормализации соотношения слизистого и серозного компонентов мокроты. Снижение адгезивных свойств мокроты происходит также за счет стимуляции продукции сурфактанта. Кроме муколитического эффекта амброксол оказывает и мукокинетическое действие за счет усиления секреции гликопротеидов, что активизирует частоту биения ресничек мерцательного эпителия. Уникальное свойство амброксола – увеличение синтеза и секреции сурфактанта. Сурфактант не только снижает поверхностное натяжение альвеол, коллапс респираторных бронхиол и адгезию бронхиального секрета, но и выполняет иммунные функции, участвуя в противовирусной и антибактериальной защите. Именно через продукцию сурфактанта амброксол реализует свои иммунотропные эффекты. Получены доказательства стимуляции синтеза сурфактанта у плода, если амброксол принимает мать. Показана активность препарата для профилактики респираторного дистресс-синдрома и пульмонального шока.

Препарат не влияет на гиперреактивность дыхательных путей и не вызывает избыточного образования секрета. В ряде исследований были показаны противовоспалительный и антиоксидантный эффекты амброксола.

Рисунок 9. Механизм действия амброксола

Важным свойством амброксола является также и то, что препарат потенцирует действие антибиотиков (таких как амоксициллин, цефуроксим, доксициклин, рифампицин, эритромицин) за счет улучшения их проникновения в бронхиальный секрет и легочную ткань, что существенно повышает эффективность проводимой терапии и обеспечивает максимальный эффект антибактериальных препаратов.

Амброксол в наибольшей степени отвечает требованиям современного муколитического (мукорегулирующего) препарата.

Многообразие лекарственных форм амброксола позволяет провести оптимальный курс лечения различным пациентам всех возрастных категорий. Имеется сироп, таблетки и раствор для инъекций, ингаляций, приема внутрь. Действие препарата проявляется уже через 30 мин, биодоступность достигает 75%, продолжительность действия после приема одной дозы составляет 6–12 час. При ингаляционном введении терапевтический эффект препарата развивается также быстро – через 30 мин и сохраняется до 6–12 час. Максимальный мукоактивныйэффект отмечается на вторые сутки лечения. Амброксол проникает через плаценту, в грудное молоко, в цереброспинальную жидкость. Имеет высокий уровень безопасности и может применяться у беременных женщин и новорожденных детей. Препарат не содержит сахара и алкоголя, может применяться при сахарном диабете.

Необходимое условие приема большинства мукоактивных препаратов, в том числе амброксола, соблюдение питьевого режима с дополнительным объемом жидкости для лучшего разжижения мокроты.

Также важно придерживаться времени приема препарата, вечерний прием должен быть не позднее 17.00–18.00 час, иначе муколитический эффект проявится во время сна. Кроме того, комбинация приема амброксола с проведением дренажных мероприятий (кинезитерапия) значительно увеличивает эффективность терапии.

Длительность проведения лечения амброксолом зависит от особенностей пациента и самого патологического процесса. Обычно при острых процессах курс лечения составляет 5–6 дней. При положительном клиническом эффекте продолжение приема амброксола нецелесообразно в связи с тем, что препарат будет продолжать стимулировать секрецию слизи и тем самым провоцировать кашель. При хронических заболеваниях амброксол применяется более длительно и при необходимости повторными курсами.

Обычно прием амброксола переносится хорошо, побочные реакции наблюдаются редко (2–3%).

Распространенная тактическая ошибка при назначении мукоактивных препаратов – это одновременное применение противокашлевых субстанций, которые блокируют кашлевой рефлекс на уровне центральных или периферических рецепторов, что вызывает затруднение эвакуации трахеобронхиального секрета. Амброксол вызывает активный муколитический эффект, с другой стороны, противокашлевой препарат полностью устраняет кашлевой рефлекс, что в итоге способствует мукостазу и возникновению эффекта «заболачивания легких». Данное обстоятельство может приводить к появлению осложнений, в том числе к развитию пневмонии и других гнойных процессов.

У амброксола имеется специальная форма для небулайзерной терапии. Ингаляционное применение при правильном использовании (на 1 мл – 7,5 мг амброксола гидрохлорида добавляют 1 мл 0,9% NaCl) имеет ряд преимуществ в сравнении с пероральными формами. При наличии бронхообструктивного синдрома необходимо добавлять бета-2-адреномиметики или комбинацию М-холинолитиков и бета-2-адреномиметиков (в частности, растворы для ингаляции (МНН сальбутамол).

Таким образом, в современных условиях одним из эффективных мукоактивных препаратов является амброксол, который обладает следующими свойствами:

– высокая муколитическая активность;

– отхаркивающее действие;

– улучшение цилиарной активности (секретомоторик);

– стимуляция секреторных клеток бронхов – разжижение мокроты (мукорегулятор);

– расщепление связи между мукополисахаридами мокроты (муколитик);

– стимуляция выработки сурфактанта – улучшение местного иммунитета;

– частичное подавление кашлевого рефлекса при непродуктивном кашле;

– противовоспалительное и антиоксидантное действие.

Общими противопоказаниями для мукоактивных препаратов является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, кровохарканье и легочное кровотечение.