Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА"

Автор: Алдашева Ж.А.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Аллергология, Гастроэнтерология, Семейная медицина/Терапия, Эндокринология

Просмотров: 1 841

Дата проведения: с 02.06.2015 по 02.06.2016


rezalutВ настоящее время в гепатологии обнаруживается важная тенденция к интеграции с другими разделами внутренних болезней, что обусловлено известной общностью этиологических факторов, сходством механизмов патогенеза и закономерностей развития болезни. В связи с этим особый интерес представляет неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), которая в качестве самостоятельного заболевания была выделена в 80-х годах прошлого столетия [1].

  

Распространенность, факторы риска, основные патогенетические механизмы развития НАЖБП

НАЖБП – это спектр печеночных расстройств, включающих простой стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), цирроз печени (ЦП). Если стеатоз в большинстве случаев протекает доброкачественно, то НАСГ характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом печени, который может приводить к развитию ЦП, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) [2, 3].

НАЖБП впервые описал J. Ludwig и соавторы в 1980 году. Были обнаружены изменения в печени пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, сходные с таковыми при алкогольном гепатите [1]. Для обозначения этого состояния предлагались различные термины: «псевдоалкогольный гепатит», «диабетический гепатит» и другие, однако наиболее употребляемым стало выражение «неалкогольный стеатогепатит».

Жировая инфильтрация печеночных клеток лежит в основе самостоятельного заболевания или синдрома, носящего название стеатоз печени (синонимы: жировой гепатоз, жировая дистрофия печени, жировая печень). Этот диагноз правомочен в том случае, если более 5-10% массы печени составляет жир, причем преимущественно в виде триглицеридов (ТГ) [4–9].

Если стеатоз сочетается с воспалительным процессом в печени, то говорят о наличии стеатогепатита (СГ). В первых сообщениях о СГ указывалось, что до 80-85% случаев составляют алкогольные, и лишь 15-20% НАСГ [10–13]. В последние годы доля НАСГ увеличилась до 30-40%, что, вероятно, связано с улучшением качества обследования пациентов, широкого внедрения в клиническую практику ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и морфологического исследования биоптата печени [14, 15].

НАЖБП во взрослой популяции составляет 20-30% в странах Западной Европы и 15% – в странах Азии [16–18]. Исследования, проведенные в Японии и Италии, показали, что в общей популяции распространенность жирового гепатоза колеблется от 3 до 58% (в среднем 23%). Высокая изменчивость в этих данных происходит, вероятно, из-за социально-экономических различий изучаемых поселений [19–22]. Обычно заболевание развивается в 40-60 лет и чаще у женщин (63-83%) [23, 24]. Значительная часть криптогенного ЦП в исходе НАСГ (34-70%) встречается у пациентов с ожирением и сахарным диабетом (СД) 2-го типа, женского пола. Предполагается, что большему распространению НАСГ среди женщин способствует гормональный фон или более высокая частота ожирения [25–28].

В США НАСГ является самой обычной болезнью. Процент тучных людей в общей популяции за период только с 1961 по 1997 год увеличился с 10 до 25% .

В рамках исследовательской программы National Health and Nutrition Examination Surveys изучена распространенность хронических болезней печени в США с 1998 по 2008 годы. [29]. За этот период распространенность гепатитов В, С и алкогольного гепатита практически не изменилась, а доля НАЖБП выросла с 46,8 до 75,1%. Параллельно росту распространенности НАЖБП отмечен рост распространенности ожирения, СД 2-го типа, ИР и АГ. В европейских странах среди пациентов, которым проводится биопсия печени в связи с повышенным уровнем трансаминаз сыворотки крови, НАСГ диагностируется приблизительно у 11%. При этом среди тучных людей распространенность НАСГ выше; она составляет 19%, в то время как у людей с нормальным весом этот диагноз устанавливается только в 2,7% [30, 31]. В действительности распространенность НАСГ может быть еще выше среди больных без клинической симптоматики, не употребляющих алкоголь в значительных количествах, если при этом отсутствуют серологические маркеры вирусных гепатитов. Так, многие больные с повышенной активностью печеночных ферментов в крови и отрицательными результатами неинвазивных исследований могут иметь НАСГ. В последние годы наблюдается тревожная тенденция к увеличению частоты НАЖБП среди детей. Имеются сообщения о случаях НАСГ, выявляемых в возрасте уже 10-20 лет [19, 32–37]. Так, в странах Евросоюза НАСГ обнаруживается у 2,6% детей, при этом среди детей с избыточной массой тела – у 22,5 – 52,8% [38].

За последние 10-15 лет во всех возрастных группах значительно увеличилось количество людей с избыточным весом и у 2/3 из них диагностируют стеатоз печени [39–41]. В США НАСГ диагностируется очень часто – на его долю приходится почти 70% заболеваний печени (Consesus Conference of the NIH, USA, 1998). Большинство больных с этим заболеванием имеют индекс массы тела (ИМТ) на 10-40% превышающий нормальный. Высокая степень ожирения увеличивает риск развития НАСГ. Ожирение 2-3 степени почти в 100% случаев сочетается с развитием жировой инфильтрации печени и в 20-47% – с НАСГ [42].

В Казахстане впервые исследования по изучению частоты и факторов риска проводилось в г. Алматы в 2008 году. Установлено, что распространенность НАЖБП в общей популяции составляет 30,1%. У женщин заболевание встречается чаще – в 61,7%. Основными факторами риска были метаболический синдром (МС) – в 95,9%, сахарный диабет (СД) 2-го типа – 78,1%, ожирение – в 65,1%. В структуре самой НАЖБП неалкогольный стеатоз составил 78,5%, НАСГ – 18,6%, ЦП – 2,9%.

Выделяют первичное и вторичное заболевания. Первичный жировой гепатоз наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена [43–45]. Как причины первичного жирового гепатоза и НАСГ рассматриваются:

– ожирение;

– сахарный диабет 2-го типа;

– гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Вторичный жировой гепатоз и НАСГ развиваются в результате некоторых метаболических расстройств:

– лекарственные препараты с гепатотоксическим потенциалом (амиодарон, глюкокортикостероиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, пергексила малеат, метотрексат, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства);

– синдром мальабсорбции, развивающийся при наложении илеоеюнального анастомоза, билиарнопанкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки;

– хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся нарушением всасывания, особенно хронический панкреатит, неспецифический язвенный колит;

– быстрое похудание;

– длительное (свыше 2-х недель) парентеральное питание, не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров;

– синдром избыточного бактериального обсеменения кишечника (на фоне дивертикулеза тонкой кишки);

– абеталипопротеинемия;

– липодистрофия конечностей;

– болезнь Вебера-Крисчена;

– болезнь Коновалова-Вильсона.

Большинство исследователей считают, что НАЖБП является печеночной составляющей МС, который широко распространен в популяции. Частота МС колеблется от 10,6% в Китае до 24% в США [46, 47].

При МС печень является одним из главных органов-мишеней. Пациенты с МС имеют максимальный риск развития жировой болезни печени и как следствие, СГ, который выявляется в 37,5% случаев [48].

Основными проявлениями МС, ассоциированными с НАЖБП, помимо ожирения, являются СД 2-го типа и гиперлипидемия. Последняя диагностируется у 20-80% больных НАСГ. Нередко при стеатозе печени, развивающемся на фоне СД, наблюдаются нарушения со стороны желчевыделительной системы, реализующиеся развитием функциональных расстройств желчного пузыря, хронического холецистита, желчно-каменной болезни.

В 2003 г. Американской Ассоциацией клинических эндокринологов НАЖБП была признана неотъемлемым компонентом МС.

Существенную роль в повышении восприимчивости к НАЖБП играют генетические факторы, о чем свидетельствуют семейные случаи и межэтнические вариации. Предполагается, что полиморфизм генов, кодирующих микросомальный триглицеридный трансферный протеин, фосфатидилэтаноламинотрансферазу, супероксиддисмутазу-2, эндотоксиновый рецептор СД 14, TNFα, TGFβ и ангиотензиноген, повышает риск развития НАСГ и/или фиброза [49].

Поскольку доказана связь НАЖБП с классическими кардиоваскулярными факторами риска, то у пациентов с этим заболеванием достоверно чаще встречается атеросклероз, что проявляется утолщением интимы сонных артерий, увеличением количества атеросклеротических бляшек и повышением уровня плазменных маркеров эндотелиальной дисфункции [50–55]. Появляется все больше данных о прямой роли НАЖБП в патогенезе атеросклероза и связанных с ним болезней. Показано, что среди больных с СД 2-го типа частота кардиоваскулярных, цереброваскулярных и периферических сосудистых заболеваний, а также нефропатии и ретинопатии значительно выше в случае сопутствующей НАЖБП [56–60]. Механизм любого прямого эффекта НАЖБП на кардиоваскулярный риск пока остается неясным; предполагается, что он связан с повышенным высвобождением атерогенных провоспалительных цитокинов и прокоагулянтных факторов из стеатозной печени [61].

В настоящее время установлена связь между НАЖБП и синдромом поликистозных яичников, в основе которого лежит инсулинорезистентность (ИР). Приблизительно у 30% женщин с этим синдромом отмечаются повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), около 42% пациенток с НАЖБП – молодого возраста (в среднем 25 лет) [32, с. 702; 62, 63]. Поэтому женщины с синдромом поликистозных яичников нуждаются в тщательном обследовании печени. Хроническая интермиттирующая гипоксия, наблюдающаяся при сне, ассоциируется с кардиоваскулярными заболеваниями, МС и ИР [34, с. 255; 64]. У некоторых больных с синдромом обструктивного апноэ во сне независимо от массы тела отмечается повышение уровня печеночных ферментов и гистологически подтвержденный НАСГ. НАСГ наблюдается у больных, подвергавшихся хирургическим вмешательствам для снижения веса тела. При биопсии во время операции по поводу ожирения жировой гепатоз был установлен в 86% случаев, фиброз печени – в 74%, СГ – в 24%, а в 2% случаев – ЦП. Таким образом, НАЖБП является многофакторным и многостадийным заболеванием, в основе поражения которого имеет место ИР.

Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия (гипер-ТГ) и гиперхолестеринемия (гипер-ХС), или их сочетание) тоже часто наблюдается при НАСГ – в 20-81% случаев [1, 23, 24, 65]. Данные, полученные Bacon B.G. et al. [13], отличаются от результатов всех других крупномасштабных исследований. Эти авторы показали, что у 14 из 33 больных с НАСГ вес тела, уровень глюкозы и липидов в крови были в пределах нормы.

Гораздо реже наблюдается взаимосвязь НАСГ с обширной резекцией тонкой кишки [95]; полным парентеральным питанием [65–68]; дивертикулезом тощей кишки, сопровождающимся чрезмерным размножением бактерий [69]; гастропластикой, проводимой по поводу патологического ожирения [70, 71]; билиарнопанкреатической стомой [72]; болезнью Вебера-Крисчена [73]; региональной липодистрофией, не поражающей лицо [74]; абеталипопротеинемией [75]; с лечением амиодароном [76]; тамоксифеном [77]; пергексилина малеатом [78]; глюкокортикоидами [79]; и синтетическими эстрогенами [80].

Жировая дистрофия печени может сопутствовать и другим заболеваниям печени. В частности, почти все хронические вирусные гепатиты, особенно гепатит С (в основном, 3-й генотип) [81].

Изучается роль наследственной предрасположенности. Генетические факторы развития НАЖБП пока остаются неясными. Среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по С282У [21, 111].

Несмотря на разнообразие выделенных этиологических факторов НАЖБП, его патогенетические механизмы остаются плохо изученными. Принято считать, что стеатоз печени является стадией, предшествующей развитию СГ. Предполагают, что независимо от этиологических факторов стеатоза в основе развития воспалительно-некротических изменений в печени лежат универсальные механизмы. В качестве модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов», согласно которой комбинация генетических и приобретенных факторов (например, абдоминальное ожирение) приводит к развитию ИР, собственному накоплению липидов в гепатоцитах и формированию стеатоза печени (теория «первичного толчка») путем увеличения липолиза и высвобождения СЖК в печени [83–85].

D. Pessayre и соавт. (1999) выдвинули предположение, что наличие окисляемого жира в печени является достаточным, чтобы явиться триггером каскада перекисного окисления липидов (ПОЛ) [86]. Накопление СЖК само по себе является причиной нарушения функций печени, поскольку жирные кислоты химически очень активны и могут повреждать биологические мембраны, приводить к набуханию митохондрий, повышенной склонности к их разрушению и усилению мембранной проницаемости [87, 88]. Последовательно или одновременно с накоплением СЖК в печени происходят реакции окисления СЖК и образуются продукты ПОЛ и реактивные формы кислорода – оксидативный стресс – теория «второго толчка». Теория «второго толчка» несет ответственность за появление СГ, в связи с чем имеет более важное клиническое и прогностическое значение. Непосредственными факторами, вызывающими воспаление, являются нарушенные функции внутриклеточных структур (митохондрий), а факторами, вызывающими гибель гепатоцитов и развитие фиброза – ПОЛ, секреция цитокинов.

Механизм трансформации стеатоза в СГ включает несколько патогенетических звеньев, которые являются идентичными как при неалкогольном, так и алкогольном поражениях печени. В процессе накопления СЖК гепатоцит становится более уязвимым и чувствительным к токсическим воздействиям. СЖК или неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), которые поступают из кишечника или синтезируются в печени, подвергаются эстерификации с образованием ТГ, которые в последующем включаются в ЛПОНП. Часть СЖК транспортируется в митохондрии, где включаются в формирование энергетического потенциала клетки, подвергаясь β-окислению, а затем вместе с другими субстратами полностью распадаются до углекислого газа в цикле трикарбоновых кислот (цикле Кребса). В процессе этого происходит образование восстановленных форм коферментов НАД и ФАД, которые участвуют в переносе электронов на цитохромы митохондриальной дыхательной цепи. В результате функции последней происходит фосфорилирование АДФ с образованием АТФ [81]. В процессе оксидативного стресса происходит чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что в свою очередь увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ и секрецию цитокинов, включая фактор некроза опухоли – α (ФНО-α), интерлейкин-6 (IL-6) и интерлейкин-8 (IL-8). Эти патологические реакции приводят к некрозу гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ, некроз гепатоцитов, ФНО-α, IL-6, IL-8 являются активаторами стеллатных (звездчатых) клеток Ito. Стимуляция их сопровождается избыточной продукцией соединительной ткани с развитием фиброза, а при длительном персистировании процесса – циррозом печени [82, 89].

Таким образом, НАСГ может прогрессировать в ЦП, приводить к печеночно-клеточной недостаточности и даже к гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Видимо существует «третий толчок» в патогенезе фибротических и цирротических процессов в печени. Популяционные исследования позволяют предположить, что около 80% криптогенных ЦП являются исходами нераспознанного НАСГ. У пациентов с НАСГ отмечается повышенная экспрессия цитохрома Р-450 (CYP) 2Е1, который способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N-нитрозаминов [89, 90].

Одной из возможных причин, способствующих развитию воспалительного компонента при НАСГ, является эндотоксемия, связанная с дисбиозом кишечника. Считается, что возникновение эндотоксемии при СГ характеризуется повышенной выработкой провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-6, IL-8) и повышенной экспрессией рецепторов к провоспалительным цитокинам [91].

В нормальных условиях в клетке сохраняется равновесие между уровнем свободно-радикального окисления и активностью антиоксидантных систем [84, 85, 89]. Продукция свободных радикалов и гидропероксидов липидов ограничивается антиоксидантной системой клетки, предотвращающей повреждение клеточных структур и включающей витамины В, С, Е, ферменты супероксиддисмутазу, каталазу, систему глютатиона и др. Важными составными частями антиоксидантной системы являются глютатион и тиоктовая кислота. Тиоктовая кислота участвует в реакции восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл или цикл липоевой кислоты), витамина Е и генерации убихинона (Q10), которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма. В основе действия антиоксидантов лежит либо непосредственное связывание реактивных форм кислорода (РФК), либо катализация соответствующих реакций. Несмотря на то что антиоксидантные системы многочисленны, они не обладают взаимозаменяемостью [85, 89].

 

 

Оценка клинических признаков, лабораторных показателей и инструментальных данных НАЖБП

 

 

НАЖБП в большинстве случаев является бессимптомным заболеванием и выявляется уже на развернутой стадии [92]. Примерно у 50% наблюдаются такие неспецифические симптомы, как дискомфорт в правом подреберье, повышенная утомляемость и сонливость [93]. Диспептический синдром, проявляющийся метеоризмом, тошнотой, нарушением стула, а также болевой синдром (тупые боли в правом подреберье), по данным литературы имеют место у 30% обследованных с данной патологией [80, 82].

В 75% случаев при осмотре пациента с НАЖБП выявляется различной степени гепатомегалия. Край печени ровный; размеры и плотность органа отражают степень стеатоза и определяют характер прогрессирования. Желтуха, «печеночные знаки», а также признаки портальной гипертензии обнаруживаются редко, хотя увеличение селезенки встречается примерно в 25% случаев.

На сегодняшний день диагностика НАЖБП представляет значительные трудности, поскольку требует исключения других заболеваний печени и применения инвазивных методов. Однако, прежде всего, во всех случаях необходимо исключить злоупотребление алкоголем в анамнезе [80, 94]. Уточнить это трудно, так как многие больные, употребляющие алкоголь в чрезмерных количествах, недооценивают или отрицают данный факт [95]. Критериями диагностики НАЖБП являются:

• данные пункционной биопсии: жировая дистрофия печени или воспалительные изменения, сходные с алкогольным гепатитом;

• отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах;

• отсутствие другой патологии печени.

Эпидемиологическое соотношение алкогольной болезни печени к НАЖБП составляет 10-15:1. При пункционной биопсии по поводу диффузной патологии печени НАСГ обнаружен в 7-9% [96].

В настоящее время лучшим и единственным маркером длительного злоупотребления алкоголем может служить соотношение трансферрина, частично лишенного сиаловых кислот, и общего трансферрина. Однако в настоящее время он используется достаточно редко, что заставляет врачей по-прежнему полагаться на тщательный сбор анамнеза при проведении дифференциальной диагностики.

Исследование клинико-биохимических маркеров поражения печени при НАЖБП имеет низкую диагностическую значимость, так как их изменения неспецифичны и могут встречаться при различной патологии гепатобилиарной системы. Программа исследования пациента в первую очередь должна быть направлена на исключение других заболеваний печени:

▪ вирусной инфекции (исследовать на наличие вируса гепатита В (HBV), гепатита С (HCV) и D (HDV);

▪ болезнь Коновалова-Вильсона (исследовать уровень церулоплазмина крови);

▪ врожденной недостаточности α1-антитрипсина;

▪ идиопатического гемохроматоза (исследовать обмен железа, оценить состояние других органов);

▪ аутоиммунного гепатита (оценить титры антинуклеарных антител, антител к гладкой мускулатуре, целесообразно исследовать антимитохондриальные антитела).

Наиболее часто при НАСГ выявляется повышение активности сывороточных АСТ в 2-3 раза и АЛТ в 2-10 раз по сравнению с нормой. Оценка соотношения АСТ/АЛТ не позволяет провести различия между алкогольным гепатитом и НАСГ. Соотношение АСТ/АЛТ, превышающее 3, обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ, свыше 1 – у 40% пациентов.

Уровень билирубина повышается редко. Гипербилирубинемия (в пределах 25-35 ммоль/л) имеет место в 12-17% случаев, значительно чаще уровень сывороточного билирубина сохраняется в пределах нормы. Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) умеренно повышена у 40-60% пациентов. Нарушение белковосинтетической функции печени мало характерно для НАСГ. Уровень альбумина в крови почти всегда остается нормальным, удлинение протромбинового времени не характерно для НАСГ.

Изменения иммунологических показателей, сходных с наблюдающимися при аутоиммунном гепатите, достаточно часто обнаруживаются при первичном НАСГ: гипергаммаглобулинемия – в 13-30% случаев, антитела к ядерному антигену в титре 1:40 – 1:320 – у 40% больных. Антитела к гладкой мускулатуре отсутствуют. Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия или их сочетание) выявляется у 20-81% больных [97, 98].

Уровни церулоплазмина, α1-антитрипсина, электролитов и показатели функции почек при НАСГ обычно в пределах нормы.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени во многим случаях позволяет обнаружить стеатоз, используется в повседневной практике в диагностике НАСГ наиболее широко. При отсутствии у пациента клинической симптоматики, выявлении отклонений функциональных печеночных тестов и при невозможности проведения гистологического исследования ткани печени УЗИ может служить единственным методом, необходимым для распознавания стеатоза печени, особенно при наличии у больного одного или более факторов риска развития НАСГ (ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия и др.). Основными УЗ признаками стеатоза печени являются:

– дистальное затухание эхосигналов;

– диффузная гиперэхогенность печени («яркая» печень);

– увеличение эхогенности печени по сравнению с почкой;

– нечеткость сосудистого рисунка.

УЗИ печени выявляет гиперэхогенность («яркость) ткани печени вследствие диффузной жировой инфильтрации. Этот показатель неспецифичен и не позволяет диагностировать НАСГ. Если не одно из перечисленных исследований не дало результата, рекомендуется назначать биопсию печени для подтверждения или исключения НАСГ, особенно у больных с типичными клиническими признаками этого заболевания. Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.

При проведении компьютерной томографии выявляется снижение плотности паренхимы печени. Радионуклидное сканирование с коллоидом серы, меченным 99mТс, позволяет определить очаговый стеатоз как дефекты накопления изотопа. При помощи перечисленных методов невозможно провести различия между стеатозом печени и НАСГ. Многообещающими в плане выявления различных стадий НАЖБП являются новые визуализирующие методики, такие как протонная магнитно-резонансная спектроскопия и транзиторная эластография, однако для их внедрения в клиническую практику необходимы дополнительные исследования.

Основой диагностики НАСГ является морфологическое исследование печени. Выявление в биоптатах больных, не употребляющих алкоголь, гистологических признаков, характерных для алкогольного гепатита, – краеугольный камень диагностики НАСГ. Типичная морфологическая картина НАСГ включает признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза и дольковую воспалительную инфильтрацию, а также фиброз [90]. В дополнение к стеатозу и воспалению необходимо наличие либо баллонной дистрофии или дегенерации гепатоцитов, либо фиброза печени – эти изменения служат ключевыми признаками для диагностики НАСГ. Умеренный или выраженный стеатоз (чаще крупно-, а не мелкокапельный) наблюдается у всех больных с НАСГ. Жировая дистрофия может быть диффузной или локализованной, прежде всего, в центральных зонах долек и сопровождаться образованием жировых кист [1]. Воспаление обычно локализовано в центре долек, хотя иногда оно может распространяться на портальные и перипортальные области. Клеточная воспалительная реакция может быть в основном нейтрофильной, лимфоцитарной, или смешанной [24]. Частота обнаружения гиалиновых телец Маллори в значительной степени варьирует (по разным данным, они выявляются в 9-90% случаев) [99, 22, 24]. Этих телец обычно немного, они имеют небольшой размер, менее заметны, чем при алкогольном гепатите, и часто располагаются в 3-й зоне по классификации Раппопорта. При алкогольном гепатите тельца Маллори крупные и по форме напоминают олений рог.

В последние годы в практику внедряются методы неинвазивной оценки степени фиброза-эластография, диагностические шкалы.

 

Современные подходы к лечению НАЖБП

 

Прогноз НАСГ остается неясным. В связи с этим фактом цель всех терапевтических мер заключается в том, чтобы остановить прогрессирование болезни и, если возможно, предотвратить развитие ЦП. До настоящего времени не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ. Поскольку этиопатогенетические механизмы НАСГ полностью не изучены, терапия остается эмпирической и ограничена рассмотрением патологических состояний, связанных с развитием НАСГ. Контролируемые исследования лечения НАЖБП неизвестны. Стандарты лечения отсутствуют, а рекомендации носят гибкий характер и могут быть индивидуальными в каждом случае. При выборе лечебного подхода, прежде всего, необходимо учитывать наличие фоновых заболеваний и состояний, факторов риска.

Таким образом, современные подходы к лечению направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию НАСГ. Снижение веса, коррекция гиперлипидемии и гипергликемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов – главные принципы терапии. Эти мероприятия имеют лечебную эффективность у относительно небольшой части больных. Обнадеживающие результаты получены у пациентов при применении различных групп лекарственных препаратов (урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) метронидазола, незаменимых аминокислот, цитраргинина, средств, снижающих уровень липидов крови, препаратов, снижающих уровень сахара). Поскольку НАСГ чаще всего сочетается с ожирением, необходимо снижать вес тела. Оценить значение данного метода трудно, поскольку таким больным редко удается снизить вес и особенно поддерживать его сниженным достаточно долго. Более того, влияние снижения веса на течение болезни неоднозначно. Рандомизированные клинические исследования эффективности снижения массы тела в лечении НАЖБП отсутствуют. Отмечено, что у пациентов с избыточной массой тела с повышенным уровнем трансаминаз снижение массы тела на 10% и более приводит к снижению уровня трансаминаз и уменьшению размеров печени. Пациентам, имеющим избыточную массу тела (ИМТ>25 кг/м²) и НАЖБП, должна быть составлена программа ее снижения. Это снижение, согласно рекомендациям The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) и The National Institute of Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), должно составлять 1-2 кг в неделю для взрослых. У большинства пациентов снижение массы тела сопровождается уменьшением жировой инфильтрации печени, однако исследователи обращают внимание на важность темпов снижения, которые могут играть критическую роль и определять морфологические изменения печени. На фоне очень быстрого снижения массы тела существует повышенный риск подострого НАСГ и печеночной недостаточности [100]. Кроме того, при снижении массы тела более 1,5 кг в неделю возрастает риск желчно-каменной болезни (ЖКБ) [101]. Постепенное, умеренное похудание наиболее эффективно в случаях развития НАСГ на фоне ожирения и СД и сопровождается положительной динамикой клинико-лабораторных показателей, снижением индекса гистологической активности. Резкое похудание может вести к ухудшению течения болезни [102–104]. Снижение массы тела на 5-10% даже при сохраняющемся еще ожирении, приводит к исправлению рецепторных дефектов, уменьшению концентрации инсулина в плазме, снижению уровня гликемии, атерогенных липопротеидов и улучшению общего состояния больных. Прогрессирование диабета у части больных с ожирением протекает с нарастанием инсулиновой недостаточности от относительной к абсолютной.

Таким образом, ожирение, с одной стороны, является фактором риска развития диабета, а с другой – его ранним проявлением.

Обязательным условием лечения больных НАЖБП является физическая нагрузка. Регулярные физические упражнения способствуют повышению содержания кислорода в миоцитах и утилизации жирных кислот путем их окисления, что приводит к снижению аккумуляции жирных кислот и ТГ в миоцитах и повышению чувствительности к инсулину. Cтепень снижения ИР, как правило, коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить не менее 3-4 раз в неделю, продолжительностью 30-40 минут. Вместе с тем у большинства людей только физических упражнений недостаточно для снижения массы тела, более того, снижение массы тела может ассоциироваться с морфологическими изменениями печени [105].

Роль фармакологических препаратов, индуцирующих снижение массы тела (фентермина, сибутрамина, орлистата), их эффективность и безопасность у пациентов с НАЖБП не изучены. При ИМТ>35 кг/м² могут выполняться хирургические операции на желудочно-кишечном тракте (например, еюно-илеальный анастомоз). В период быстрого снижения массы тела необходим мониторинг клинических и лабораторных признаков подострого НАСГ.

 

Диетотерапия при НАЖБП

 

В последние годы главным принципом диетического питания, нутриционной терапии, является направленность на нормализацию метаболических нарушений. Рекомендации по питанию должны базироваться не только на научных подходах, но и учитывать изменяющийся образ жизни, активность жизненных позиций, физическую активность, культурные и этнические предпочтения (Принципы и рекомендации Американской диабетологической ассоциации по ведению и профилактике СД).

Диетические рекомендации при НАЖБП в целом включают ограничение калорий, снижение потребления насыщенных жиров, которые должны обеспечивать менее 30% общей энергетической ценности пищи, повышенное потребление пищевых волокон. Рандомизированные клинические исследования эффективности модификации диеты в лечении НАЖБП отсутствуют; рекомендации основываются на соответствующих правилах в области кардиологии и диабетологии.

Одним из главных направлений питания больных с избыточной массой тела является редукция калорийности продуктов и рационов питания за счет ограничения количества жиров и моносахаридов и введение эссенциальных факторов питания – полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Основой рецептуры таких разработок, как правило, служат натуральные пищевые продукты, имеющие в своем составе в силу природных особенностей достаточное количество полноценных белков и эссенциальных факторов питания при ограничении количества жиров. К таким продуктам относится конина. В настоящее время накоплены многочисленные научные сведения о физико-химических, биологических свойствах конского мяса, свидетельствующие о высокой пищевой ценности этого продукта и подтверждающие возможность его использования в качестве лечебного, диетического средства. Конина характеризуется высоким содержанием белка, уровень его в конском мясе достигает 18,5-24,5 г на 100 г продукта. Белка в конине больше, чем в говядине, а жира значительно меньше, то есть конина – это нежирный белковый продукт. Белки конского мяса по составу полноценные. Пищевые белки – это прежде всего поставщики в организм человека незаменимых аминокислот. Всего аминокислот в конине 18, среди них очень высок уровень незаменимых. Содержание незаменимых аминокислот составляет 29,3-37,0%. Конина отличается низкими показателями липидов, содержание жира в них колеблется в пределах 3,5-14,1%. По химическому составу конские жиры значительно отличаются от жиров других сельскохозяйственных животных. Они содержат большие количества ненасыщенных жирных кислот, что приближает их состав к растительным маслам. Одно из ценных качеств конины – малое количество в ней атерогенно действующих насыщенных жирных кислот и ХС (12-60 мг%). В мясе других животных ХС (75-110 мг%). К тому же содержащиеся в конине незаменимые аминокислоты и ПНЖК обладают свойством понижать уровень ХС крови, т.е. антиатерогенным действием [106]. В конине содержится значительное количество витамина А (20 мг%), в то время как в говядине лишь в виде следов. Витамина С в конине 0,8 мг%, в говядине он обнаруживается в виде следов. По содержанию других витаминов – тиамина, рибофлавина, витамина Е – конина значительно превосходит говядину. В конине содержится больше органических кислот, чем в говядине, таких как молочная, аконитовая, лимонная, янтарная. Эти кислоты улучшают деятельность пищеварительного тракта, уменьшают процессы гниения в кишечнике путем изменения состава кишечной микрофлоры [107, 108].

Преимущество рационов с кониной при болезнях печени обусловливается большим содержанием полноценных белковых структур, более высоким содержанием таких жизненно необходимых биологически активных веществ, как незаменимые аминокислоты и эссенциальные полиненасыщенные жирные кислоты. Именно указанные незаменимые факторы питания определяют выраженные липотропные, желчегонные свойства конского мяса и играют важную роль в механизмах обратного развития явлений жировой дистрофии печени.

 

Основные методы медикаментозного лечения НАЖБП

 

Целью лекарственной терапии при НАСГ является: снижение накопления СЖК в печени, восстановление повреждений в мембране гепатоцитов, защита органелл клетки, уменьшение «оксидантного» стресса, уменьшение фиброза. Это значит, что лекарственные препараты, применяющиеся для лечения НАСГ, должны отвечать определенным требованиям, а именно – обладать прямым цитопротективным действием, нормализовать структуру и функцию мембран печеночных клеток и внутриклеточных органелл, способствовать нормализации липидного обмена [109–111].

Этим требованиям отвечают гепатопротекторы. Разумеется, «идеального» гепатопротектора, равно как средства коррекции нарушений липидного обмена, нет, и с этих позиций предпочтение следует отдавать лекарственным препаратам, имеющим длительную историю успешного применения. Одним из таких препаратов является лекарственный препарат с гипохолистеринэмическим действием на основе эссенциальных фосфолипидов ( ЭФЛ), произведенный по инновационной технологии в бескислородных условиях. Фосфолипиды в данном препарате помещены в бесшовную желатиновую капсулу, исключающую окисление фосфолипидов, что важно для сохранения активности препарата. Фосфолипиды (ФЛ) необходимы для роста, развития и нормального функционирования всех соматических клеток, поэтому их называют «эссенциальными». Они являются главными компонентами клеточных мембран и мембран органелл клеток человека: мембраны клеток состоят на 65% из ФЛ, которые в свою очередь представлены несколькими функциональными классами этих веществ. Большинство ФЛ содержат в своей основе фосфорные эфиры глицерина: фосфотидилхолин, фосфотидилсерин, фосфотидилэтаноламин, фосфотидиланозин, кардиолипин. Аминосодержащие ФЛ – фосфотидилэтаноламин и фосфотидилсерин также составляют значительную долю (32-43%) всех ФЛ мембран клеток [112, 113].

В работах по изучению молекулярной топографии ФЛ в мембранах показано, что холинсодержащие ФЛ локализуются на наружной, «выпуклой» стороне мембраны, а аминосодержащие ФЛ – на внутренней части бислоя. Это расположение способствует образованию и поддержанию изгибов, формирует градиент гибкости мембраны. ФЛ составляют основной «каркас» биологических мембран, поэтому от того, какие ФЛ входят в мембраны и как они расположены относительно друг друга, зависят во многом свойства мембран. Степень подвижности жирнокислотных цепей ФЛ определяет термин «жидкостность» ФЛ. Эти физические параметры играют весьма существенную роль, так как они определяют молекулярную основу функционирования мембран и липопротеинов, поэтому оказывают влияние на механизмы возникновения или развития ряда патологических состояний. Со снижением микровязкости мембран возникают препятствия для протекания некоторых стадий ферментативных реакций – затрудняется диффузия субстратов и продуктов в более вязкой фазе, тормозится движение веществ как вдоль поверхности мембраны, так и между наружным и внутренним слоями мембраны (так называемая диффузия «флип-флоп»). Фосфолипидный состав мембраны определяет ее функциональную активность. К основным механизмам действия ЭФЛ относятся: мембранопротективный; антиоксидантный за счет уменьшения окислительного стресса и предотвращения окисления жира в печени; антифибротический путем подавления активности коллагеназы и трансформации звездчатых клеток в коллагенпродуцирующие; противовоспалительный за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов (TNFα, IL-1).

Антифиброгенное действие фосфотидилхолина неоднократно продемонстрировано в экспериментах и клинических исследованиях, в том числе в работах Liber C.S., представленных в 2005 г. на 56-й Сессии Американской Ассоциации по изучению болезней печени, и основано на способности данного вещества стимулировать активность коллагеназы, расщепляющей новообразующийся коллаген [114, 115].

Гундерманн К.Й. [116] провел мета-анализ, проанализировав результаты клинических исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности препаратов на основе ЭФЛ в лечении НАЖБП, включая НАСГ. В анализ было включено 30 клинических исследований, причем 17 из них были выполнены до 2000 г., а 13 – после. Автор проанализировал 9 простых открытых, 3 открытых контролируемых, 2 двойных слепых исследования. Дозы и длительность приема ЭФЛ варьировали от 0,9 до 1,8 г/сут и от 4 недель до 12 месяцев соответственно. В большинстве исследований суточная доза составила 1,8 г, а длительность лечения 3-6 месяцев. НАЖБП коррелировала с ожирением, СД 2-го типа, АГ, ИБС. Эффективность терапии ЭФЛ оценивалась по динамике жалоб, результатов физического обследования, а также биохимических показателей, результатов сканирования печени и гистологического исследования. Во всех представленных клинических исследованиях была доказана эффективность ЭФЛ в лечении НАЖБП на основании редукции клинической симптоматики, положительной динамики печеночных проб и показателей липидного профиля, результатов сканирования печени и исследования биоптатов печени. Автор заключает, что применение препаратов на основе ЭФЛ при НАЖБП, включая НАСГ, наряду с рациональной диетой и адекватным режимом физических нагрузок патогенетически обосновано. Применение препаратов с высоким содержанием фосфотидилхолина при НАЖБП оправдано уже на стадии стеатоза в связи с отсутствием прямой зависимости печеночных тестов и тяжести дистрофического, воспалительного и фибротического процессов, а также с ограниченными возможностями проведения пункционной биопсии печени пациентам с высоким риском развития НАСГ.

На базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова было проведено открытое контролируемое исследование, целью которого явилось изучение эффективности и переносимости ЭФЛ в составе комплексной терапии больных СГ смешанного генеза (ожирение, гиперлипидемия, нарушение толерантности к глюкозе) [251]. Всего было обследовано 40 больных, в качестве базисной терапии которым назначали 6-месячный курс метформина в средней дозе 1700 мг/сут. Основная группа дополнительно получала ЭФЛ в дозе 1,8 г/сут. В результате лечения у большинства больных отмечалось субъективное улучшение самочувствия, купировались диспептические жалобы. Улучшились ключевые биохимические показатели, в том числе результаты QUICK-теста, как признак уменьшения ИР. Следует предположить, что влияние на ИР оказали в первую очередь изменение образа жизни и метформин. Вместе с тем добавление ЭФЛ к базисной терапии СГ смешанного генеза обусловило достоверно более выраженное снижение активности трансаминаз и ГГТП по сравнению с контрольной группой. Авторы считают, что введение ЭФЛ в комплексное лечение СГ смешанного генеза улучшает динамику биохимических показателей и не сопровождается побочными эффектами.

По данным Ohbayashi H [116], назначение ЭФЛ пациентам с НАСГ в течение 12 месяцев приводило к существенному снижению уровней трансаминаз и ГГТП уже в течение первых 4 недель лечения.

Таким образом, позитивное влияние на метаболизм клеточных мембран и митохондрий, антиоксидантный эффект, нормализующее влияние на липидный обмен явилось залогом успешного применения ЭФЛ при НАЖБП. Более того, доказано, что у пациентов с НАЖБП содержание фосфатидилхолина достоверно ниже по сравнению со здоровыми [119]. В отношении витаминов-антиоксидантов большинство исследователей занимают скептическую позицию. В клинических условиях при использовании в течение 12 месяцев витамина Е (300 мг/сут) существенный эффект отсутствовал несмотря на то, что в эксперименте было продемонстрировано его мощное противовоспалительное и антифибротическое действие [120].

На сегодняшний день накоплен большой положительный опыт применения УДХК в лечении ряда заболеваний печени [121–123]. Это третичная желчная кислота, у человека она составляет незначительную (менее 5%) долю пула желчных кислот. В отличие от других желчных кислот, УДХК является гидрофильной. Она конкурентно ингибирует всасывание в кишечнике эндогенных липофильных токсичных желчных кислот и приводит к вытеснению их из энтерогепатической циркуляции и общего пула желчных кислот. Лечебное действие УДХК связано с рядом эффектов: образованием смешанных мицелл, уменьшением количества липофильных желчных кислот, образованием структур, которые включаются в мембраны гепатоцитов и обеспечивают прямое цитопротективное действие, направленное на стабилизацию мембран; влияние на иммунную систему; индукцию холереза. В связи с длительным применением УДХК как гепатопротективного средства и недавно полученные данные о том, что желчные кислоты уменьшают повреждение эндоплазматического ретикулума при НАСГ, привели к тому, что в настоящее время УДХК рассматривается как потенциально терапевтический агент при НАСГ. В настоящее время проведено только одно большое рандомизированное контролируемое исследование, которое, к сожалению, не показало преимуществ 2-летнего применения УДХК (13-15 мг/кг/день) при НАСГ, в частности ее влияния на гистологическую картину печени [124].

В последнее время появились публикации по применению комплекса карнитина в лечении жировой болезни печени. Карнитин способствует доставке СЖК, в избытке поступающих в печень, в митохондрии и их сгоранию [125–128]. Итальянскими учеными (University of Catania) было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором основной группе назначался карнитин по 1 г 2 раза в день в течение 24 дней. Все пациенты придерживались диеты 1600 калорий в день, которая отвечала требованиям «National Cholesterol Education Program». В конце исследования были отмечены сравнительно лучшие результаты лечения в опытной группе. Это выражалось лучшими результатами динамики лабораторно-биохимических показателей (АЛТ, АСТ, ГГТП, общий ХС, сахара). В целом, у 35 из 36 пациентов из опытной группы (97%) был гистологический ответ в виде снижения активности (по шкале из 12 пунктов, оценивающей стеатоз), по крайней мере, на 2 пункта. Фиброз в опытной группе уменьшился больше, чем в контрольной (среднее изменение 1,31 против 0,85). Наконец, уровни С-реактивного белка ФНО-α уменьшились значительно больше в группе карнитина. Препарат хорошо переносился. Авторы заключают, что «лечение L-карнитином и изменение образа жизни, включая потерю веса и упражнения, могут представлять собой терапевтические варианты при НАЖБП» [129].

У пациентов с доказанной ИР применение лекарственных препаратов, повышающих чувствительность инсулиновых рецепторов, может привести к улучшению течения НАЖБП. К препаратам этой группы могут быть отнесены инсулиновые сенситайзеры – бигуаниды (метформин) и тиозолидиндионы (тиоглитазон, росиглитазон) – препараты, повышающие чувствительность клеточных рецепторов к инсулину. Опыт применения данных лекарственных средств свидетельствует о положительном влиянии на клинико-морфологические проявления НАЖБП в виде уменьшения активности показателей цитолитического синдрома, степени стеатоза и воспаления [275, 131]. В большом рандомизированном контролируемом 12-месячном исследовании применение метформина (2 г/день) у больных с НАЖБП без диабета ассоциировалось со значительно более высоким уровнем нормализации трансаминаз, а также с более выраженным уменьшением стеатоза, воспаления и фиброза по сравнению с лечением витамином Е или диетотерапией, направленной на снижение веса [132].

Как известно, метформин широко используется в диабетологии у пациентов с СД 2-го типа. Его положительные эффекты на состояние печени обусловлены уменьшением продукции глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и окисления липидов и СЖК; повышением чувствительности периферических тканей к инсулину на 18-50% путем усиления связывания инсулина с рецепторами, нормализации активности тирозинкиназы, улучшения транспорта глюкозы белками-переносчиками ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. Также препарат обладает анорексигенным эффектом периферического типа. В плазме снижается концентрация ТГ, подавляется липолиз в жировой ткани и экспрессия ФНО-α в печени [133].

Не существует единого мнения о влиянии метформина на морфологические изменения в печени у пациентов с НАСГ, поскольку не во всех исследованиях в качестве метода контроля использовалась пункционная биопсия печени. Анализ работ по изучению эффективности метформина у больных НАСГ показал, что полученных данных недостаточно для стандартизации назначения метформина в качестве одного из базисных препаратов в лечении НАСГ. Поэтому необходимо проведение крупных рандомизированных исследований с включением групп плацебо и адекватными методами контроля эффективности препарата (биопсии) [34, 84].

Мехтиев С.Н. и соавт. [134] исследовали эффективность 24-недельной комбинированной терапии метформином и α-липоевой кислотой у пациентов с НАСГ. α-липоевая кислота, являясь мощным антиоксидантом, обладает рядом эффектов, способствующих нормализации метаболических процессов (повышение содержания детоксицирующих субстанций в гепатоците: глютатион, цистеин; подавление перикисного окисления липидов; восстановление структур и функций мембран гепатоцитов; повышение окисления жирных кислот и ацетата, снижение продукции провоспалительных цитокинов). Больные были разделены на 3 группы, которые получали традиционную терапию, включающую ЭФЛ. 1-я группа получала только ЭФЛ. 2-й группе дополнительно назначалась α-липоевая кислота, а 3-й еще метформин в дозе 1500 мг в сутки. После 24-недельного курса лечения во всех группах были зарегистрированы: регресс клинических проявлений НАСГ, улучшение показателей цитолитического и холестатического синдромов, причем с более лучшими результатами в 3-й группе, где разница по многим биохимическим показателям до и после лечения, а также по сравнению с 1-й и 2-й группами была достоверной. Изучение динамики сонографических параметров стеатоза печени также выявило положительную динамику во всех группах, причем во 2-й и 3-й группах различия между исходными и полученными на фоне лечения данными по гепатомегалии, повышенной эхогенности печени и дистальному затуханию УЗ были более значительными в 3-й группе. Повторное изучение биоптатов печени установило, что во всех группах отмечалась положительная динамика, но статистически достоверной разница с исходной была получена только во 2-й и 3-й группах. Полученные результаты подчеркивают важность антиоксидантной терапии у больных НАСГ, направленной на снижение активности воспалительного процесса в печени.

В настоящее время также проводится несколько контролируемых исследований по изучению эффективности при НАЖБП тиозолидиндионов, которые выступают как агонисты PPARg и снижают ИР. Предварительные исследования показали эффективность тиазолидиндионов второй генерации (розиглитазона, пиоглитазона) в повышении чувствительности к инсулину, улучшении биохимических и гистологических показателей. Известно, что тиазолидиндионы способствуют перераспределению висцерального пула жировой массы в сторону подкожного, что может также вызывать повышение чувствительности печени к инсулину. Показано, что применение тиозолидиндионов нормализует активность печеночных ферментов и уменьшает выраженность морфологических признаков стеатоза [135]. Так, прием пиоглитазона в дозе 30 мг/сут в течение 48 недель приводил к значительному снижению уровня АЛТ, уменьшению выраженности морфологических признаков стеатоза, воспаления и фиброза [137]. Однако указанные препараты вызывают повышение массы тела, задержку жидкости в организме, а росиглитазон – снижает уровень гемоглобина, что может ограничивать их применение. К тому же, недавно проведенный мета-анализ применения тиазолидиндионов у больных СД 2-го типа показал, что розиглитазон повышает частоту инфарктов миокарда и сердечной недостаточности, а пиоглитазон увеличивает риск возникновения сердечной недостаточности, что ограничивает дальнейшее изучении их эффективности при длительном лечении [137].

Поиск оптимальных средств коррекции ИР продолжается: получены данные об успешном опыте комбинированной терапии метформином, росиглитазоном, эзитимибом и валсартаном [138]; изучается опыт использования натеглининда, улучшающего раннюю секрецию инсулина [139].

Поскольку дислипидемия и гиперТГ-емия отмечаются у 20-80% больных с НАЖБП, было проведено контролированное исследование эффективности препаратов, улучшающих липидный спектр (клофибрат и статины). К сожалению, применение клофибрата в течение 12 месяцев какого-либо эффекта на печеночные пробы и гистологические результаты не оказало [140]. Данных об эффективности статинов при НАЖБП пока недостаточно. Однако клинически важным является то, что применение статинов у больных с НАЖБП не повышает риск статининдуцированной идиосинкразийной гепатотоксичности, а также не повышает риск и выраженность стеатоза и повышения АЛТ у таких больных [141]. Ряд авторов рекомендуют больным с атерогенной дислипидемией при назначении статинов в связи с выраженным при этом цитолитическим синдромом одновременно назначать препараты УДХК или ЭФЛ [142, 143].

Таким образом, анализ литературных данных показал, что НАЖБП, которая как самостоятельное заболевание выделена сравнительно недавно, в последние годы представляет большой интерес не только для гепатологии, но и для всей внутренней медицины. Это обусловлено общностью этиологических факторов, сходством механизмов патогенеза развития с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сахарным диабетом, дислипидемиями, ожирением и др.

Актуальность проблемы НАЖБП также обусловлена ее широкой распространенностью среди населения, что подтверждается эпидемиологическими исследованиями, проведенными в США, странах Европы, Китае, Японии.

Диагностика НАЖБП представляет значительные трудности, особенно на ранней стадии, так как нет специфических клинических и лабораторных маркеров. Среди инструментальных методов исследования широко используется УЗИ, которое позволяет выявить жировую инфильтрацию печени. Однако определить степень выраженности структурных изменений, т.е. дифференцировать различные стадии заболевания с помощью этого метода, затруднительно. Морфологический метод является «золотым» стандартом диагностики жировой болезни печени, но его осуществление в широкой клинической практике не представляется возможным. Более того, целесообразность проведения биопсии при НАЖБП подвергается сомнению.

Что касается лечебных мероприятий при НАЖБП, то до настоящего времени нет общепринятых четких рекомендаций и схем по ведению больных. Мнения специалистов по этому вопросу весьма противоречивы. Едины они только в вопросе, касающемся рекомендаций по снижению веса и соблюдению гипокалорийной диеты. Что же касается медикаментозной терапии, то на данном этапе еще идет процесс накопления опыта, проводятся исследования, в том числе, рандомизированные контролируемые по изучению различных групп препаратов.

Тестовый контроль

Вопрос 1: НАЖБП является заболеванием:

Вопрос 2: Что из перечисленного не относится к причине первичного жирового гепатоза?

Вопрос 3: Какой из перечисленных факторов риска наиболее часто приводит к развитию НАЖБП?

Вопрос 4: В качестве модели патогенеза НАЖБП рассматривается:

Вопрос 5: Распространенность НАЖБП в г. Алматы составляет:

Вопрос 6: Какой сонографический признак специфичен для жирового гепатоза?

Вопрос 7: Что из нижеперечисленного не характерно для морфологической картины НАЖБП?

Вопрос 8: Основным активным компонентом эссенциальных фосфолипидов является: