Сахарный диабет (СД) 2-го типа – одно из наиболее распространенных заболеваний, представляющее глобальную медицинскую проблему и несущее угрозу для здоровья человечества.

Распространенность СД 2-го типа продолжает катастрофически увеличиваться. В 2000 г. число больных СД в мире составляло 171 млн человек (2,8%), в 2013 г. – 382 млн, к 2035 г. эксперты Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation, IDF) прогнозируют увеличение количества больных на планете на 55% – до 592 млн человек [International Diabetes Federation. Diabetes atlas. 6^th edition, 2013].

Результаты экономических расчетов, взятые из официальных источников, свидетельствуют, что прямые затраты на оказание медицинской помощи больным СД будут увеличиваться с каждым годом на фоне постоянно растущей распространенности заболевания. Рост частоты хронических осложнений СД, особенно сердечно-сосудистых и почечных заболеваний, изменения терапевтических подходов к лечению больных и широкое внедрение новых медицинских технологий и лекарственных препаратов также вносят существенный вклад в увеличение общих расходов [Economic Costs of Diabetes in the U.S. in 2012. Diabetes Care 2013;36(4):1033–1046].

В настоящее время, учитывая тенденцию к непрерывному росту числа больных СД, одной из основных задач системы здравоохранения во многих странах мира является разработка программ, направленных на совершенствование лечебной и профилактической помощи этой категории больных. В связи с чем особое внимание уделяется достижению целей контроля углеводного обмена у больных СД 2-го типа как фактору, определяющему риск развития микро- и макрососудистых осложнений. Современные алгоритмы специализированной медицинской помощи больным СД предполагают выбор индивидуальной цели лечения по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c) в соответствии с возрастом пациента, наличием тяжелых осложнений и риском гипогликемических состояний. Ранее оценка качества оказания медицинской помощи в конкретном регионе была основана на определении процента больных, достигших усредненного показателя HbA1c (7% и менее). В настоящее время такой подход следует признать недостаточным, так как он не учитывает индивидуальных особенностей и, соответственно, целей лечения больных СД.

С момента представления данных UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) появились неоспоримые доказательства целесообразности стремления к оптимальному уровню гликемического контроля, достижение которого гарантирует предотвращение или значительное замедление развития осложнений СД. Так, снижение HbA1c на 1% привело к уменьшению риска развития атеросклероза периферических сосудов на 43%, инсульта на 12% и инфаркта миокарда (ИМ) на 14% [UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. The Lancet 1998;352(9131):837-853]. В этом исследовании также было доказано, что только модификация питания и образа жизни, изменение физической активности не могут в течение длительного времени поддерживать гликемию на должном уровне, так как течение СД подразумевает неуклонное и постоянное прогрессирование, остановить которое не удается. Единственным возможным на сегодняшний день шагом является инициация медикаментозной терапии, т. е. подключение в схему управления СД, наряду с модификацией образа жизни, пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП).

Подходы к выбору сахароснижающей терапии для достижения идеального гликемического статуса меняются по мере появления новых данных о патогенезе осложнений СД. На сегодняшний день принята концепция индивидуализации сахароснижающей терапии, т. е. подбора схемы лечения, исходя из сведений о конкретном пациенте, его сопутствующем анамнезе, особенностях течения и рисках развития осложнений СД. При этом на первый план, помимо эффективности сахароснижающего действия, выходит безопасность проводимой терапии, а решение о выборе препарата для инициации сахароснижающей терапии принимается клиницистом в каждом конкретном случае, исходя из индивидуального статуса пациента. Помимо этого, если изменение образа жизни (в основном – диетотерапия) не привели к достижению целей гликемического контроля и имеются противопоказания или непереносимость метформина, в качестве первого этапа лечения могут быть рекомендованы препараты сульфонилмочевины, сахароснижающий эффект которых сопоставим с сахароснижающим эффектом метформина и достаточен для значимого снижения уровня HbA1c.

Препараты сульфонилмочевины применяются в течение последних 60 лет, накоплен огромный опыт их применения, а эффективность использования не вызывает сомнений.

Одним из наиболее известных и широко применяемых препаратов данного класса по-прежнему является глибенкламид, внедренный в клиническую практику еще в 1969 году. К настоящему моменту накоплен огромный опыт применения глибенкламида у пациентов с СД 2-го типа. Несмотря на более чем 40-летнюю историю изучения, он по-прежнему является предметом активной дискуссии.

По мнению ряда авторов, глибенкламид – «старый» препарат, который при длительном применении вызывает большое количество побочных эффектов, в том числе увеличение массы тела, негативное влияние на сердечно-сосудистую систему и высокий риск развития гипогликемических состояний. Что же мы имеем в реальной клинической практике?

Производные сульфонилмочевины (ПСМ) являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения СД 2-го типа. Широкое клиническое применение данного класса лекарственных средств началось еще в 50-х годах прошлого столетия. В зависимости от фармакодинамической активности условно можно выделить препараты сульфонилмочевины первого и второго поколения. К представителям более старой генерации относятся толбутамид, карбутамид, хлорпропамид и некоторые другие средства. В настоящее время препараты первой генерации в клинической практике уже не применяются, так как их суточные терапевтические дозы составляют несколько граммов, а побочные эффекты довольно выражены и развиваются с высокой частотой. Исключением является только хлорпропамид, который, помимо сахароснижающего действия, оказывает влияние на секрецию вазопрессина и потенцирует его действие в почечных канальцах, поэтому иногда используется при лечении несахарного диабета.

Глибенкламид относится к препаратам второго поколения, проявляющим свой гипогликемический эффект в суточной дозе в 50-100 раз меньший по сравнению с ПСМ первой генерации. При этом глибенкламид является золотым стандартом пероральной сахароснижающей терапии.

Основным механизмом сахароснижающего действия ПСМ является стимуляция секреции инсулина за счет связывания со специфическими рецепторами плазматической мембраны ?-клеток поджелудочной железы, интегрированными в структуру АТФ-зависимых К -каналов.

В настоящее время роль АТФ-зависимых К -каналов в процессе регуляции инсулиновой секреции считается ключевой. Схематически этот процесс выглядит следующим образом: при поступлении глюкозы в ?-клетку повышается внутриклеточная концентрация АТФ, в результате чего закрываются АТФ-зависимые К -каналы, происходит деполяризация мембраны, открываются вольтажзависимые Са² -каналы и ионы Са² входят в клетку. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации ионов кальция происходит сокращение внутриклеточных миофибрилл и секреция инсулина, синтезированного ранее и накопленного в ?-клетке. Благодаря тому что ПСМ повышают чувствительность ?-клеток поджелудочной железы к глюкозозависимому инсулинотропному полипептиду (GIP), стимуляция секреции инсулина происходит в соответствии с уровнем гликемии, вследствие чего восстанавливается нормальная кривая инсулиновой секреции и, в частности, первая фаза, необходимая для снижения постпрандиальной гликемии.

Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам ?-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность. Чем выше сродство препарата к рецептору, тем длительнее его ингибирующее влияние на АТФ-зависимые К -каналы и тем сильнее будет стимулироваться секреция инсулина за счет поступления в ?-клетки ионов Са² . Среди всех ПСМ наиболее выраженным эффектом обладает глибенкламид.

Столь высокая сахароснижающая активность глибенкламида объясняется особенностями его химической структуры, в частности наличием не только сульфонилмочевинной, но и бензамидной группировки. Соединяясь с двумя связывающими местами рецепторов ?-клеток поджелудочной железы, глибенкламид наиболее быстро и мощно способствует закрытию АТФ-зависимых К -каналов, стимулирует деполяризацию мембраны, повышение внутриклеточного Са² и, следовательно, секрецию инсулина.

Благодаря столь мощному сахароснижающему действию, отличающему глибенкламид от всех других ПСМ, имеющихся в настоящее время, препарат, по мнению многих авторов, по-прежнему остается золотым стандартом пероральной сахароснижающей терапии. Практически во всех исследованиях, изучающих различные подходы в лечении СД 2-го типа, активность сахароснижающих средств сравнивают с глибенкламидом. Еще одним немаловажным фактором, благодаря которому глибенкламид остается золотым стандартом, является то, что в отношении этого препарата накоплен самый большой опыт клинического применения.

Основной механизм сахароснижающего действия глибенкламида, как и других ПСМ, связан с усилением секреции инсулина ?-клетками поджелудочной железы. Известно, что гиперинсулинемия усугубляет инсулинорезистентность, которая лежит в основе патогенеза СД 2-го типа. В связи с этим возникает вопрос, не будет ли глибенкламид способствовать увеличению массы тела за счет повышенной секреции инсулина? Не будет ли замыкаться при его применении порочный круг «инсулинорезистентность – гиперинсулинемия – ожирение – инсулинорезистентность»?

Однако дальнейшие исследования подтвердили внепанкреатический эффект глибенкламида. Было показано, что он повышает чувствительность тканей к инсулину за счет повышения числа инсулиновых рецепторов и их сродства к гормону даже в условиях гиперинсулинемии.

Увеличение чувствительности к инсулину под действием глибенкламида связывают с возрастанием активности рецепторной тирозинкиназы, инициирующей биологический эффект гормона, что проявляется повышением активности гликогенсинтетазы в мышечной ткани, снижением печеночной продукции глюкозы, повышением утилизации глюкозы в периферических тканях.

Все ПСМ в той или иной степени оказывают внепанкреатические (периферические) эффекты, которые заключаются в повышении чувствительности периферических тканей, в первую очередь жировой и мышечной, к действию инсулина и улучшении усвоения глюкозы клетками. Увеличение чувствительности тканей к инсулину под действием глибенкламида не зависит от уровней гликемии и инсулинемии, а реализуется посредством активации рецепторной тирозинкиназы, которая стимулирует синтез гликогена в мышечной ткани. Установлено, что глибенкламид повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50 % от максимального эффекта инсулина, а глицерин-3­фосфатацилтрансферазы – до 35-40 %. Внепанкреатический механизм действия глибенкламида способствует утилизации дополнительного количества глюкозы и снижению уровня гликемии.

Таким образом, восстанавливая чувствительность к инсулину периферических тканей и способность к адекватной секреции инсулина в зависимости от уровня гликемии, глибенкламид влияет на ключевые звенья патогенеза СД 2-го типа. Поэтому длительное лечение глибенкламидом сопровождается нормализацией уровня инсулина на фоне снижения гликемии и инсулинорезистентности.

Безопасность сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа является одной из наиболее широко обсуждаемых проблем современной диабетологии. Хронические коморбидные состояния при СД 2-го типа, такие как нарушение функции почек и печени, сердечно-сосудистые осложнения, могут значительно ограничить возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов. Вопросы сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с СД 2-го типа, большинство из которых уже имеют сердечно­сосудистую патологию, часто недиагностированную, являются довольно актуальными.

Снижение уровня глюкозы крови и устранение симптомов СД, вызванных гипергликемией, не может считаться основным критерием эффективности сахароснижающего средства. Обязательным требованием является не только достижение и удержание адекватного контроля гликемии, но и способность препарата предупреждать макро- и микрососудистые осложнения СД, от которых погибает большинство больных. В этом отношении глибенкламид можно считать самым изученным ПСМ второго поколения, поскольку во всех крупных многоцентровых исследованиях, посвященных лечению СД 2-го типа и оценке отдаленных последствий заболевания, участвовали группы пациентов, которые принимали глибенкламид как самый популярный и доступный во многих странах сахароснижающий агент.

В одном из крупнейших исследований за всю историю диабетологии – UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было показано, что на фоне сахароснижающей терапии частота микро- и макрососудистых осложнений снижается прямо пропорционально уменьшению уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), т. е. любая сахароснижающая терапия, в том числе с использованием ПСМ, которая способствует контролю гликемии, улучшает прогноз у больных СД 2-го типа.

В ходе исследования UKPDS (протокол 33) со средним сроком наблюдения 10 лет интенсивная терапия ПСМ (пациенты принимали хлорпропамид, глибенкламид или глипизид) или инсулином позволила снизить риск развития всех микрососудистых осложнений, включая ретинопатию, требующую фотокоагуляции, на 25 % в сравнении с группой немедикаментозного ведения больных. За счет выраженного снижения частоты микрососудистых осложнений отмечалось статистически достоверное влияние интенсивной глюкозоснижающей терапии на комбинированную конечную точку исследования (-12 %), которая включала любые осложнения СД (внезапная смерть, смерть от гипер- или гипогликемии, фатальный или нефатальный инфаркт миокарда, развитие стенокардии, сердечной недостаточности, инсульта, почечной недостаточности, ампутация конечностей, кровоизлияние в стекловидное тело, ретинопатия, требующая фотокоагуляции, слепота, удаление катаракты). При этом влияние на все конечные точки оказалось сопоставимым для хлорпропамида, глибенкламида и инсулинотерапии. В группах лечения ПСМ у пациентов реже развивались гипогликемические состояния и отмечался меньший прирост массы тела по сравнению с группой инсулинотерапии, что также важно в аспекте приверженности больных к терапии.

По завершении исследования UKPDS часть пациентов была включена в дальнейшее наблюдение длительностью 10 лет. Таким образом, появилась возможность проследить эффекты интенсивной сахароснижающей терапии в течение 20 лет после первичной диагностики СД 2-го типа. В группе приема ПСМ или инсулинотерапии частота микрососудистых диабетических осложнений к моменту окончания периода наблюдения достоверно снизилась на 24 %, а частота инфаркта миокарда – на 14 %. Таким образом, прием ПСМ, в частности глибенкламида, доказанно снижает риск развития микро- и макрососудистых осложнений СД 2-го типа в течение длительного времени.

В основе потенциальных негативных сердечно-сосудистых эффектов глибенкламида рассматриваются два основных механизма – влияние на феномен ишемического прекондиционирования (ИПК) и гипогликемию. В сердце К -АТФ-зависимые каналы в нормальных условиях находятся в закрытом состоянии. Они открываются в ответ на метаболический стресс, который возникает, например, при ишемии. Это индуцирует физиологический ответ для предупреждения повреждения миокарда, получивший название ИПК. Установлено, что связывание глибенкламида с рецепторами миокарда способствует закрытию К -АТФ-зависимых каналов, тем самым блокируя механизм ИПК. В отличие от глибенкламида гликлазид, селективно взаимодействующий только с рецептором ?-клетки, и глимепирид, обладающий не более чем 20% активностью глибенкламида в отношении рецепторов миокарда, не влияют на этот крайне важный защитный механизм. Однако могут ли различия в селективности рецепторного взаимодействия привести к повышению клинически значимых рисков, в том числе сердечно-сосудистых исходов?

Среди причин смерти больных СД 2-го типа сердечно-сосудистые заболевания составляют почти 60 %. Уже на этапе дебюта СД 2-го типа частота сосудистых катастроф увеличивается в 2-5 раз по сравнению с общей популяцией. Те или иные признаки поражения сосудов наблюдаются у всех больных, что позволяет рассматривать СД как сердечно-сосудистую патологию на фоне глубокого нарушения обмена веществ. Известно, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия играют важную роль в развитии артериальной гипертензии, дислипидемии и атеросклероза. Кроме того, гиперинсулинемия является независимым фактором риска ишемической болезни сердца.

Аспекты кардиоваскулярной безопасности сахароснижающих средств, с одной стороны, и возможности снижения сердечно-сосудистого риска путем оптимизации терапии СД – с другой были и остаются темами отдельных дискуссий и научного поиска.

В середине 70-х годов XX столетия появились публикации, свидетельствовавшие о повышении кардиоваскулярной смертности при применении ПСС первого поколения, в частности толбутамида. В те же годы начали проводить исследования и по изучению профиля безопасности глибенкламида, результаты которых носили противоречивый характер. Некоторые авторы опровергали предположения о высоком риске сосудистых катастроф при приеме глибенкламида, другие – указывали на его кардиотоксичность. Скорее всего, это обусловлено различиями в методологии проведения исследований. В тех исследованиях, где было показано негативное влияние глибенкламида на сердечно-сосудистую систему, препарат вводили в высоких дозах внутрикоронарно или внутривенно, что, безусловно, нельзя сравнивать с пероральным приемом при СД 2-го типа.

Отдельные исследователи приводят аргументы для обоснования предположения о кардиотоксичности глибенкламида. Высказывается мнение, что в связи с наличием в структуре глибенкламида бензамидной группировки препарат может обладать кардиотоксическим эффектом, так как в эксперименте он ингибирует активность АТФ-зависимых К -каналов не только ?-клеток поджелудочной железы, но и кардиомиоцитов, в то время как некоторые другие ПСМ второго поколения блокируют только калиевые каналы ?-клеток. Согласно работам F.M. Gribble et al. (1998-1999), глибенкламид действительно ингибирует АТФ-зависимые К -каналы в кардиомиоцитах и обладает высокой аффинностью к ним в экспериментальных моделях. Но в то же время автор отмечает, что глибенкламид in vivo может не оказывать влияния на кардиомиоциты, поскольку интенсивность ингибирования АТФ-зависимых К -каналов в них значительно снижается в присутствии физиологических концентраций аденозинфосфата магния. В эксперименте с ?-клетками поджелудочной железы такая корреляция не наблюдается. Таким образом, можно сделать вывод, что in vivo чувствительность АТФ-зависимых К -каналов к глибенкламиду в миокардиоцитах значительно ниже, чем в ?-клетках поджелудочной железы.

Систематический обзор 2008 года по проблеме долгосрочных сердечно-сосудистых исходов пероральной сахароснижающей терапии. В анализ включены данные 40 контролируемых исследований, в которых регистрировались кардиоваскулярные события (в основном инфаркты миокарда и инсульты) у пациентов с СД 2-го типа, получающих ПСМ второй генерации, бигуаниды, тиазолидиндионы или меглитиниды. Статистический анализ не выявил ассоциации приема сахароснижающих препаратов с повышением частоты фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, а также общей смертности. В 2010 г. российские авторы проанализировали литературные источники в поисках информации о частоте сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии СД 2-го типа секретагогами, в том числе ПСМ. В результате поиска обнаружены три рандомизированных контролируемых исследования с общим числом пациентов 2822 и длительностью наблюдения от одного до 10 лет, в которых оценивался риск кардиоваскулярных осложнений у пациентов с СД 2-го типа. Сравнивая монотерапию глибенкламидом и другими секретагогами (хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом), авторы не выявили статистически значимых отличий между группами (относительный риск для глибенкламида по сравнению с хлорпропамидом, репаглинидом и глимепиридом – 0,84; 95% доверительный интервал 0,56-1,26).

Возможные механизмы влияния ПСМ на сердце и сосуды прояснялись по мере совершенствования методов изучения молекулярно-рецепторных взаимодействий препаратов. В середине 1990-х годов в экспериментах in vitro было показано, что глибенкламид способен блокировать АТФ-зависимые калиевые каналы не только на мембранах ?-клеток поджелудочной железы, но и в кардиомиоцитах. Клиническое значение такой неселективности до сих пор до конца не известно, тем более что кардиотропность глибенкламида не подтвердилась in vivo: установлено, что кардиомиоцит имеет существенно более низкую чувствительность к ПСМ, чем ?-клетка. Длительная блокада К -АТФ-каналов кардиомиоцитов большими дозами ПСМ в условиях эксперимента с моделированием ишемии миокарда усугубляла нарушения обмена калия в кардиомиоцитах. Теоретически это может отрицательно влиять на исходы инфаркта миокарда у больных СД 2-го типа. Однако в клинических исследованиях эта гипотеза не подтвердилась.

В проспективном исследовании LAMBDA предшествующий прием глибенкламида, как и других ПСМ, не оказывал отрицательного влияния на уровень выживаемости больных с СД 2-го типа после перенесенного ИМ.

В ретроспективном анализе оценивались уровни смертности от инфаркта миокарда у 409 пациентов с СД 2-го типа, которые до развития инфаркта принимали пероральные сахароснижающие препараты. После исключения пациентов, которые принимали ПСМ первого поколения, бигуаниды или тиазолидиндионы, смертность анализировали у оставшихся 386 больных, получавших ПСМ второго поколения (n = 120), инсулин (n = 180) или немедикаментозное лечение СД (n = 86). После статистического исключения таких факторов, как возраст, пол, сердечная недостаточность, длительность СД, почечная дисфункция, проведение реперфузии или реваскуляризации миокарда, оказалось, что на фоне приема ПСМ летальность от инфаркта миокарда была достоверно меньшей, чем в группе инсулинотерапии (относительный риск 0,41; 95% доверительный интервал 0,21–0,80).

С другой стороны, если предположить, что глибенкламид действительно взаимодействует с К -АТФ-каналами кардиомиоцитов, то этот механизм хорошо объясняет выраженное антиаритмическое действие препарата при остром инфаркте миокарда. Глибенкламид обладает наиболее выраженным антиаритмическим эффектом по сравнению с другими ПСМ, включая гликлазид как наиболее аритмогенный препарат, и глимепирид, который практически не связывается с рецепторами к сульфонилмочевине в миокарде. Антиаритмический эффект глибенкламида связывают с его свойством закрывать АТФ-зависимые К -каналы (блокада затрагивает порядка 10 % каналов) и предотвращать чрезмерную потерю ионов К клетками миокарда при выраженной ишемии. В некоторых клинических исследованиях получены доказательства того, что у пациентов с СД 2-го типа, которые принимали глибенкламид, в условиях развившейся ишемии снижается вероятность развития желудочковой аритмии и фибрилляции – частых причин смерти пациентов в остром периоде инфаркта миокарда.

Кроме того, в отношении глибенкламида был показан его достаточно выраженный антиаритмический эффект. Это свойство напрямую связано с мягким действием препарата на АТФ-зависимые К -каналы кардиомиоцитов в условиях ишемии. Это свойство отличает глибенкламид от других ПСС, которые практически не связываются с рецепторами в миокарде. Антиаритмический эффект глибенкламида очень важен для пациентов с СД 2-го типа в остром периоде инфаркта миокарда, поскольку одной из основных причин смерти этой категории больных является желудочковая аритмия и фибрилляции за счет снижения внутриклеточного содержания ионов К . Антиаритмическое действие глибенкламида основано на частичной блокаде калиевых каналов и поддержании физиологических концентраций электролитов в кардиомиоците в условиях ишемии.

Клиническим подтверждением этого явления можно считать результаты ретроспективного анализа летальности при остром инфаркте миокарда, проведенного в Австралии по оценке 56715 историй болезни (T.M. Davis et al., 1998). Летальность при остром инфаркте миокарда составляла 12% в группе пациентов без СД и 28,1% у пациентов с СД. По данным этого ретроспективного анализа, частота развития фибрилляции желудочков у больных СД, получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0% соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18%) и инсулин (22,8%).

Таким образом, глибенкламид обладает скорее кардиопротективным эффектом в условиях ишемии миокарда, поскольку его мягкое действие на АТФ-зависимые К -каналы миокардиоцитов предотвращает чрезмерную потерю калия и, следовательно, нарушения ритма при инфаркте миокарда.

В одном из исследований регистрировали аритмические осложнения острого инфаркта миокарда у 232 пациентов с СД 2-го типа. 106 из них получали для лечения СД глибенкламид (группа 1), 126 лечились другими сахароснижающими средствами или не получали медикаментозной терапии (группа 2). Контрольную группу составили 830 больных инфарктом миокарда без СД. В результате фибрилляция желудочков достоверно реже возникала у пациентов первой группы (1,9 %) по сравнению с группой 2 (7,9 %) и контролем (9,9 %).

Частота аритмий и смертность от инфаркта миокарда у пациентов с СД 2-го типа изучались в ретроспективном исследовании по данным 5715 историй болезни пациентов, госпитализированных с диагнозом инфаркт миокарда, у 745 из которых был СД 2-го типа. Уровень 28-дневной летальности составил 12 % у пациентов без СД и 28,1 % – у пациентов с СД. Частота развития фибрилляции желудочков, послужившей причиной смерти у пациентов, страдавших СД и получавших глибенкламид, была аналогична таковой у пациентов без СД (11,8 и 11,0 % соответственно), однако была меньше, чем у пациентов, принимавших гликлазид (18 %) или инсулин (22,8 %).

Определенную точку в вопросе влияния глибенкламида на сердечно-сосудистую систему может поставить мета-анализ А.S. Gangji, T. Cukierman et al., опубликованный в 2007 году. Одной из его целей было сравнение безопасности монотерапии глибенкламидом, другими секретагогами и инсулином в отношении риска развития гипогликемии и кардиоваскулярных событий. В мета-анализ было включено 21 рандомизированное клиническое исследование, проводившееся в период с 1966 по 2005 год. Авторами мета-анализа был сделан вывод о том, что применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается повышением риска кардиоваскулярных событий, смерти и повышением массы тела к концу периода наблюдения.

Таким образом, накопленные к настоящему времени доказательные данные свидетельствуют о том, что глибенкламид и другие ПСМ не повышают кардиоваскулярный риск, поэтому наличие у больного ишемической болезни сердца не должно влиять на выбор сахароснижающего препарата из данной группы.

Кроме того, результаты ряда клинических исследований указывают на наличие у глибенкламида опосредованного антиаритмического эффекта, который проявляется на фоне критической ишемии миокарда и, по всей видимости, обусловлен неселективностью блокирования АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов.

Таким образом, возможные минусы терапии СД 2-го типа глибенкламидом, такие как риск гипогликемии, прибавка массы тела и усугубление ишемии миокарда у больных СД 2-го типа с ИБС, при детальном рассмотрении оказываются либо результатом неправильной тактики лечения (передозировка и несоблюдение диеты обусловливают гипогликемию и прибавку массы тела), либо слишком преувеличенными, как это произошло с предполагаемой кардиотоксичностью препарата.

Напротив, выявлен кардиопротективный антиаритмический эффект глибенкламида, который позволяет рекомендовать препарат, особенно его микронизированные формы, в качестве золотого стандарта для терапии больных СД 2-го типа людям без избыточной массы тела и с ожирением как среднего, так и преклонного возраста, страдающих ИБС. Правильно подобранная доза препарата позволит избежать риска гипогликемий и сердечно-сосудистых расстройств и достигнуть максимального результата при минимальных дозировках. Манинил эффективен и при комбинированной терапии и при появлении новых сахароснижающих средств, не вытесняется ими, а усиливает эффективность их действия при совместном использовании.

Безусловно, в клинической практике целеообразно назначать эффективный пероральный сахароснижающий препарат, который к тому же обладает минимальным риском развития побочных эффектов, в первую очередь гипогликемии.

Гипогликемия – наиболее частое осложнение, ассоциируемое с классом ПСМ. Частота развития гипогликемий на терапии ПСМ варьирует от 1,8 до 59 %, в том числе тяжелых – от 1,9 до 3,5 %. Благодаря высокому сродству к рецептору ?-клетки глибенкламид вызывает выраженную стимуляцию инсулиновой секреции, в том числе в межпрандиальный период. Обратной стороной максимальной сахароснижающей эффективности глибенкламида по сравнению с другими ПСМ является и самый высокий риск гипогликемий. Гипогликемия – один из мощных провоцирующих факторов ишемии миокарда, рассматривается в качестве независимого предиктора смертности, особенно у больных ИБС. В мета-анализе, который A.S. Gangji и соавт. позиционируют как «определенную точку в вопросе влияния глибенкламида на сердечно-сосудистую систему», они делают вывод о том, что «применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний, но не сопровождается повышением риска кардиоваскулярных событий, смерти и повышением массы тела». В мета-анализе, включавшем 7047 пациентов, были использованы данные 21 статьи по 20 исследованиям с периодом наблюдения от одного месяца до 10 лет.

Самая высокая аффинность к рецепторам К -АТФ-каналов ?-клеток поджелудочной железы и самый мощный сахароснижающий эффект глибенкламида в своем классе объясняют повышенный риск развития гипогликемических состояний, которого, однако, можно избежать при соблюдении мер предосторожности, связанных с режимом питания пациентов и дозированием препарата. Гипогликемия может быть обусловлена пропусками приемов пищи, интенсивной физической нагрузкой и быстрым титрованием дозы глибенкламида.

Особенностью традиционных лекарственных форм глибенкламида является медленное и постепенно нарастающее наступление сахароснижающего эффекта. Это связано с медленной абсорбцией препарата и его низкой биодоступностью, что повышает вероятность развития гипогликемии в постабсорбционном периоде, особенно при приеме больших доз (15 мг и более). Решить эту проблему позволяет микронизированная форма глибенкламида, которая практически вытеснила обычные таблетки препарата из практики. Микронизация – технология уменьшения размера частиц препарата для увеличения степени его растворимости и площади всасывания в желудочно-кишечном тракте.

Микронизированный глибенкламид обеспечивает целый ряд преимуществ. Микронизация позволяет повысить биодоступность и длительно поддерживать терапевтическую концентрацию препарата в крови при приеме в более низких дозах. Если биодоступность глибенкламида в обычных таблетках по 5 мг составляет 29-69 %, то в микронизированной форме приближается к 100 %.

В настоящее время микронизированная форма глибенкламида представлена в таблетках по 3,5 мг. Это первый препарат глибенкламида в микронизированной форме, который позволяет контролировать СД у миллионов больных по всему миру. За период применения препарата в лечении СД 2-го типа накоплен огромный исследовательский и практический опыт, он заслужил хорошую репутацию у врачей и пациентов.

Полное высвобождение действующего вещества происходит в течение 5 мин после растворения таблетки, а терапевтическая концентрация в крови достигается в течение 15–30 мин. Благодаря высокой биодоступности суточную дозу глибенкламида можно уменьшить на 30-40 % по сравнению с приемом обычных таблеток препарата. Благодаря оптимальной фармакокинетике для круглосуточного контроля гликемии глибенкламид достаточно принимать 1-2 раза в сутки непосредственно перед приемом пищи. Пик сахароснижающего действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с фазой постабсорбционной гипергликемии, что способствует снижению риска развития гипогликемических состояний между приемами пищи.

Высокая безопасность глибенкламида подтверждена доказательными данными. Частота гипогликемий на фоне лечения глибенкламидом в условиях реальной клинической практики остается невысокой. В проспективном исследовании на большой выборке больных СД 2-го типа частота тяжелых гипогликемий, расцененных как такие, которые требовали внутривенного введения глюкозы или глюкагона, составила 5,6 на 1000 пациенто-лет применения глибенкламида, хотя и была выше, чем у пациентов, принимавших глимепирид.

При сравнении монотерапии глибенкламидом и другими секретагогами в исследованиях, выполненных независимо друг от друга разными авторами, не было получено доказательств повышения риска развития гипогликемических эпизодов на фоне терапии глибенкламидом. Применение микронизированных форм глибенкламида позволяет снизить риск этого распространенного осложнения сахароснижающей терапии.

В клинике Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины нами проведено ретроспективное открытое когортное исследование на основании оперативных списков больных СД 2-го типа, находившихся на диспансерном учете в лечебно-профилактических учреждениях Закарпатской области. Осуществлен анализ 5-летнего риска общей и сердечно-сосудистой смертности, а также риска возникновения инфаркта миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения, риска смерти от инфаркта миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения у лиц, заболевших СД 2-го типа в 2006 году и получавших терапию различными ПССП. В исследование не включались больные, не принимавшие медикаментозные сахароснижающие препараты или получавшие комбинацию двух или трех ПССП в 2006-2010 годах. Из анализа были исключены больные, которым после установления диагноза СД 2-го типа в первый год диагностики был назначен инсулин, либо в период наблюдения с 2006 по 2010 годы больные были переведены на инсулин без ПССП. Больные СД 2-го типа, вошедшие в исследование, были разделены на когорты в зависимости от типа получаемой терапии: метформином, глибенкламидом, гликлазидом и глимепиридом.

По данным оперативных списков больных СД Закарпатской области, диагноз СД 2-го типа в 2006 году был установлен у 1745 человек. Из этого числа только диету получали 256 (14,7 %) больных, комбинацию нескольких ПССП – 226 (12,9 %), монотерапию ПССП – 1263 (72,4 %) пациента, из них метформин – 460 (36,4 %), ПСМ – 780 (61,8 %), другие ПССП – 23 (1,8 %). При этом в течение пяти лет (с 2006 по 2010 годы) монотерапию метформином, глибенкламидом, гликлазидом и глимепиридом получали только 994 больных СД 2-го типа, которые и были включены в окончательный анализ. Из 994 больных большинство получали ПСМ (78,5 %). Среди ПСМ чаще всего использовался глибенкламид (46,5 % от всех назначений ПССП). На втором месте по частоте применения был гликлазид (23,7 % от всех ПССП), на третьем – глимепирид (8,2 %). Монотерапия метформином была назначена всего 214 (21,5 %) больным.

Всего из 994 больных СД 2-го типа, включенных в исследуемую когорту, с 2006 по 2010 год умерли 99 человек. Общая выживаемость анализируемой выборки больных СД 2-го типа за этот период составила 89,2 %. Самой высокой она была в группе метформина (95,8 %). Среди больных, получавших ПСМ, самая высокая выживаемость отмечена в группе гликлазида (89,8 %), а самая низкая – у больных, принимавших глимепирид (86,6 %), в группе глибенкламида она составила 88,1 %. Установлено, что относительный риск инфаркта миокарда на гликлазиде и глимепириде достоверно не отличался от относительного риска инфаркта миокарда на глибенкламиде. Достоверного повышения относительного риска фатального инфаркта миокарда больных, получавших ПСМ, по сравнению с терапией метформином не обнаружено. Внутри группы ПСМ достоверной разницы относительного риска фатального инфаркта миокарда также не выявлено.

Многофакторный анализ, учитывающий одновременное влияние таких факторов, как возраст, пол, наличие стенокардии, существенно не изменил имеющееся достоверное повышение относительного риска общей смертности, относительного риска сердечно-сосудистой смертности, относительного риска острых нарушений мозгового кровообращения, относительного риска фатального острого нарушения мозгового кровообращения и относительного риска инфаркта миокарда, выявленное на ПСМ в сравнении с метформином.

Глибенкламид может также назначаться пожилым и мультиморбидным пациентам , этим фактом и объясняется включение глибенкламида в список жизненно важных лекарственных средств ВОЗ (16-я редакция списка от марта 2010 г.). Глибенкламид является единственным представителем группы ПСМ, включенным в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Одним из важнейших аспектов терапии СД 2-го типа, безусловно, является фармакоэкономический вопрос, т. е. выбор препарата с оптимальным соотношением стоимости, клинической эффективности и безопасности. Такая необходимость связана, в первую очередь, с хроническим характером течения заболевания и необходимостью длительного (пожизненного) сахароснижающего лечения. Также немаловажными факторами являются огромное количество пациентов, страдающих СД 2-го типа, и экономическая ситуация в каждой стране.

Цена социально значимых препаратов, а именно такими являются пероральные сахароснижающие средства, должна быть приемлемой как для каждого конкретного пациента, так и для системы здравоохранения, которая обеспечивает определенные категории больных сахароснижающими препаратами за счет государственного бюджета.

Установлено, что наиболее выгодным с экономической точки зрения является применение препаратов глибенкламида. А с учетом высокого качества и наличия современной микронизированной формы среди представленных на рынке препаратов с полным правом может рассматриваться глибенкламид 3,5 мг.

 

Таким образом, глибенкламид можно охарактеризовать как препарат с оптимальным соотношением цена/клиническая эффективность, что позволяет использовать его даже у малообеспеченных категорий граждан.

Высокую социальную значимость глибенкламида подчеркивают и эксперты ВОЗ, включив его в перечень основных лекарственных средств. Этот перечень содержит наиболее эффективные, безопасные и выгодные с фармакоэкономической точки зрения лекарственные средства для лечения социально значимых заболеваний. Следует отметить, что глибенкламид является единственным представителем ПСМ в данном списке.

Как видим, в научной литературе имеется достаточное количество данных, опровергающих предположение о кардиотоксичности препарата, а повышенный риск гипогликемических состояний в большинстве случаев является результатом неправильной тактики лечения (передозировка и несоблюдение диеты). В то же время существует ряд убедительных доказательств противоаритмического эффекта глибенкламида, для лечения больных СД 2-го типа с ишемической болезнью сердца. Титрование дозы глибенкламида поможет избежать риска гипогликемий, а оптимальное соотношение цена/клиническая эффективность дает возможность использовать его у различных категорий населения.

СД является одним из сосудистых факторов риска инсульта и значительно отягощает его течение. Как показало исследование UKPDS, поддержание контроля гликемии на фоне интенсивной сахароснижающей терапии уменьшает риск всех макрососудистых диабетических осложнений, в том числе мозгового инсульта. С другой стороны, относительно недавно были получены данные о том, что некоторые сахароснижающие средства, в частности глибенкламид, обладают специфическими механизмами нейропротекции в условиях острого нарушения мозгового кровообращения.

В экспериментальных работах, проведенных в период с 2001 по 2006 годы, показано, что ишемия клеток центральной нервной системы стимулирует экспрессию на мембранах нейронов неселективных Са² и АТФ­зависимых катионных каналов особого типа (NCCa-ATP). При истощении запасов АТФ повышается проницаемость этих каналов для ионов натрия и молекул воды, что может играть роль в патогенезе отека мозга и повышении летальности. Подобно калиевым АТФ-зависимым каналам ?-клеток поджелудочной железы, проницаемость NCCa-ATP регулируется рецепторами к сульфонилмочевине 1-го типа (SUR1) и может быть заблокирована препаратами класса ПСМ, например глибенкламидом. На модели ишемического инсульта у грызунов инфузии глибенкламида действительно предотвращали расширение зоны инфаркта мозга и снижали смертность в 2 раза.

Гипотеза об улучшении исходов ишемического инсульта у больных СД 2-го типа, которые принимали ПСМ, проверялась в ретроспективном исследовании H. Kunte и соавт. Анализировались данные 90 пациентов с инсультом, развившимся на фоне СД 2-го типа, 36 из которых до инсульта и во время госпитализации принимали глибенкламид, глимепирид или глиборнурид. Пациенты, которые получали ПСМ до инсульта, но в силу тяжести состояния и нарушения глотания прекратили их прием после госпитализации, исключались из анализа. После всех исключений анализировались данные 33 пациентов группы ПСМ и 28 – контрольной группы. В результате пациенты, принимавшие ПСМ, на момент выписки имели достоверно лучшие неврологические исходы инсульта по сравнению с контрольной группой (улучшение по шкале NIHSS более чем на 4 балла или нулевая оценка) и были функционально более независимыми (оценка по модифицированной шкале Ренкина ? 2 балла). Динамика гликемии за период стационарного лечения не влияла на исходы инсульта. Прогноз зависел от подтипа инсульта: наилучшие результаты лечения отмечались у пациентов с атеросклеротической окклюзией крупных мозговых артерий или кардиоэмболическим инсультом, в то время как на течение лакунарных (мелкоочаговых) инсультов прием ПСМ после исключения всех остальных факторов практически не влиял. Несмотря на ретроспективность исследования и малый размер выборки, авторы заключили, что прием ПСМ до и во время острой фазы ишемического инсульта у пациентов с СД 2-го типа может улучшать неврологические исходы.

6 февраля 2013 г. исследователи из США K.N. Sheth, W.T. Kimberly, J. Elm и др. на пленарной сессии Международной конференции по инсульту (International Stroke Conference), организованной в Гонолулу (Гавайские острова, США) Американской ассоциацией сердца (American Heart Association) и Американской ассоциацией по инсульту (American Stroke Association), выступили с докладом GAMES (Glyburide Advantage in Malignant Edema and Stroke) Pilot Study («Преимущества глибурида при тяжелых формах отека мозга и инсульта»).

Как известно, тяжелые формы инсульта характеризуются образованием отека мозга, при котором основным видом терапии остается декомпрессионная трепанация черепа. АТФ-зависимый кальциевый канал, регулируемый рецептором SUR1, блокируется глибуридом (глибенкламидом) – производным сульфонилмочевины, который уменьшает количество мозговой жидкости, что доказано в доклинических моделях обширного инсульта. Первая фаза исследования была завершена без опасных последствий. Авторы предполагают, что экспериментальное изучение RP-1127 (глибурид для инъекций) у пациентов с высоким риском злокачественного инсульта является актуальным и безопасным.

Целью фазы IIA этого проспективного, открытого исследования, которое проводилось в четырех центрах, была оценка безопасности и возможности применения в лечении пациентов с ишемическим инсультом препарата RP-1127 наряду с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) или без него.

В исследование были включены пациенты после диффузно-взвешенной магнитно-резонансной визуализации поражений размерами от 82 до 210 см³. Возраст пациентов составлял от 18 до 80 лет, время от начала симптоматики до введения лекарств не превышало 10 часов. Больные получали RP-1127 в виде длительной инфузии на протяжении 72 часов.

Набор пациентов был завершен в пределах 9,6 месяцев. Средний объем поражения мозга в начале лечения составлял 102±23 см³. В процессе лечения не наблюдалось никаких серьезных неблагоприятных реакций, связанных с лекарственным средством.

Развитие тяжелого отека мозга наблюдалось у 20 % больных по сравнению с 88 % участников с поражением мозга свыше 82 см³ в другом проспективном наблюдательном исследовании. В дальнейшем 8/10 пациентов не нуждались во введении гипертонических и высокомолекулярных растворов (осмотерапии). Среднее увеличение объема ипсилатерального полушария мозга составляло 50±33 см³ по сравнению с 71,5±27,0 см³ в группе контроля.

Полученные результаты второй фазы исследования у пациентов с риском тяжелого инфаркта мозга подтверждают безопасность и потенциальную эффективность RP-1127.

Значение глибенкламида, в частности его микронизированной формы, для мировой диабетологии было по достоинству оценено престижной фармацевтической премией Крейцфельда (H.G. Creutzfeldt Drug Prize), присужденной в июле 2010 г. за разработку препарата в рамках ежегодного конкурса лекарственных средств, который проводится Институтом им. Г.Г. Крейцфельда (г. Киль, Германия).

В 2012 г. Международное общество профилактической медицины впервые учредило номинацию «Профилактическое лекарственное средство» и присудило премию глибенкламиду. Препарат, достойный присуждения премии, должен удовлетворять следующим критериям: обладать значительным терапевтическим и профилактическим потенциалом при СД 2 типа и его осложнениях, что должны подтверждать результаты большого числа доказательных исследований; должен быть представлен в современной лекарственной форме; обладать высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью; быть пригодным для использования в комбинации с другими ССП или инсулином; быть пригодным для назначения пациентам пожилого возраста и иметь приемлемый фармакоэкономический профиль. Все эти характеристики присущи глибенкламиду.

Таким образом, современная стратегия сахароснижающей терапии предполагает применение комбинаций сахароснижающих препаратов, которые были бы наиболее эффективны в отношении коррекции углеводного обмена, без риска развития гипогликемических состояний, увеличения веса и негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. Применение глибенкламида в комплексной терапии СД 2-го типа на сегодняшний день прочно сохраняет свои позиции в различных алгоритмах лечения, учитывающих поставленную цель гликемического контроля, возраст пациента и наличие у него сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. Применение микронизированной формы глибенкламида при корректном проведении терапии обеспечивает благоприятное сочетание эффективности и высокого профиля безопасности. Благодаря своему фармакоэкономическому профилю глибенкламид включен в список Основных лекарственных средств ВОЗ.

 

Список литературы:

 

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. – Медицина, 2005. – 512 с.

2. Авксентьева М.В., Воробьев П.А., Герасимов В.Б. и др. Экономическая оценка эффективности лекарственной терапии (фармакоэкономический анализ). М.: Издательство Ньюдиамед, 2000. – С. 29.

3. Дедов И.И., Сунцов Ю.И., Кудрякова C.B. Сахарный диабет: руководство для врачей. – М., 2003. С. 75-79.

4. Ефимов A.C., Скробонская H.A. Клиническая диабетология. // Здоровье. – 1998. – С. 287-299.

5. Зилов А.В., Моргунова Т.Б., Терехова А.Л. Частота гипогликемий и сердечно-сосудистых нарушений на фоне терапии препаратами сульфонилмочевины по сравнению с другими секретагогами: систематический обзор // Сахарный диабет. – 2010. – № 2.

6. International Diabetes Federation. Diabetes atlas. 6-th edition 2013; Available from: http://www.idf.org/diabetesatlas

7. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 359, № 15. – P- 1577-1589.

8. Selvin E. et al. Cardiovascular Outcomes in Trials of Oral Diabetes Medications // Arch. Intern. Med. – 2008. – Vol. 168, № 19. – P. 2070-2080.

9. Ghosh S., Standen N., Galinanes M. Evidence for mitochondrial KATP channels as effect of myocardial preconditioning // Cardiovasc. Res. – 2000. – Vol. 45, № 4. – P. 934-940.

10. Meier J.J., Deifuss S., Klamann A. et al. Influence of an antidiabetic treatment with sulfonylurea drugs on long-term survival after acute myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. The LAngendreer Myocardial infarction and Blood glucose in Diabetic patients Assessment (LAMBDA) // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. – 2003. – Vol. 111, № 6. – P. 344-350.

11. Adelaide M. Effect of second-generation sulfonylureas on survival in patients with diabetes mellitus after myocardial infarction // Mayo Clin. Proc. – 2009. – Vol. 84, № 1. – P. 28-33.

12. Kunte H. et al. Sulfonylureas Improve outcomes in patients with Type 2 diabetes and acute ischemic stroke // Stroke. – 2007. – Vol. 38. – P. 2526-2530.

13. Nicholson W., Bolen S., Witkop C.T. et al. Benefits and risks of oral diabetes agents compared with insulin in women with gestational diabetes: a systematic review // Obstet. Gynecol. – 2009. – Vol. 113, № 1. – P. 193-205.

14. www.nice.org.uk/CG063fullguideline