Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА: ФОКУС НА АНТИТРОМБОТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ"

Автор: Мычка Виктория Борисовна, доктор мед наук, профессор кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медпомощи МГМСУ, член рабочей группы Гипертония и Сердце Европейского общества кардиологов, председатель секции Метаболический синдром Российского кардиологического общества.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Кардиология, Неврология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 1 350

Дата проведения:


АКТУАЛЬНОСТЬ

Pra_

По данным ВОЗ, у 15 миллионов людей в мире ежегодно диагностирутся мозговой инсульт, который является причиной смерти 10% населения (5,7 миллионов человек) в мире. В настоящее время мозговой инсульт является одной из основных причин инвалидизации людей, 70-80% выживших после мозгового инсульта становятся инвалидами и примерно треть из них нуждается в постоянном постороннем уходе.

До 85% из общего числа мозговых инсультов составляют ишемические поражения. Чаще наблюдаются два вида мозгового инсульта: тромботический и эмболический, обусловленный эмболией из отдаленного источника. Чаще всего таким источником является сердце. Около 50% всех кардиоэмболических мозговых инсультов обусловлено тромботическими осложнениями фибрилляции предсердий. По данным Фрамингемского исследования, ишемический инсульт, ассоциированный с фибрилляцией предсердий, приводит к более тяжелой инвалидизации больных и половина из них умирают в течение первого года после установления диагноза.

 

ФИБРИЛЛЯЦИЯ ПРЕДСЕРДИЙ (ФП) 

 

ФП – одно из наиболее часто встречающихся нарушений ритма сердца. Частота встречаемости ФП повышается с возрастом и по мере прогрессирования атеросклероза, артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД). У лиц в возрасте до 40 лет ФП встречается в 0,5% случаев, от 40 до 70 лет – в 25% и после 70 лет в 50%. Чаще страдают мужчины в сравнении с женщинами, но с возрастом эта разница нивелируется. Прогнозируется увеличение встречаемости ФП в 2 раза в близжайшие 30 лет.

Tvin

Причины развития ФП

В 20% случаев у больных с ФП имеется ИБС, в 30% – поражение клапанного аппарата, в 25% – СД, в 15% – хроническая болезнь почек. Кроме того, существенную роль в патогенезе развития и прогрессирования ФП играют АГ, различные кардиомиопатии, в частности алкогольного происхождения у молодых лиц, ХОБЛ и синдром обструктивного апноэ. Все эти состояния объединяет ремоделирование миокарда и, вследствие этого, нарушение электрических процессов.

 

Определение и диагностика ФП

По определению экспертов Европейского и Российского общества кардиологов, ФП – это беспорядочное возбуждение и сокращение различных участков миокарда предсердий вместо согласованного его сокращения.

Для установления диагноза необходимо зарегистрировать ФП на стандартной ЭКГ, снятой в 12-ти отведениях, где определяются нерегулярные интервалы RR, отсутствие зубцов Р, а если и определяются, то  интервал между зубцами РР составляет менее 200 мс (более 300 ударов в минуту).

ФП объединяет мерцательную аритмию и трепетание предсердий, у которых сходные этиологические и патогенетические факторы, электрофизиологические механизмы, клинические проявления и исходы.

aktilizeКлиническаят картина ФП проявляется перебоями в работе сердца, сердцебиением, ощущением замирания, головокружением, одышкой, болью в области сердца.

Эксперты выделяют следующие типы ФП:

– впервые выявленная;

– пароксизмальная – длительность до 7 суток, самопроизвольное прекращение, обычно в первые 48 часов;

– персистирующая – самостоятельно не прекращается, продолжается более 7 дней;

– длительно персистирущая – продолжается в течение 1 года и более;

– постоянная – сохранение аритмии.

Выделяют также бессимптомную форму ФП, которая выявляется случайно на ЭКГ и не проявляется клинически. Необходимо отметить, что риск фатальных тромбоэмболических осложнений равнозначный, независимо от формы ФП.

Уточнить наличие и форму ФП можно при помощи холтеровского мониторирования.

Европейское общество по изучению сердечного ритма (ERHA – European heart rhytm association) предлагает классификацию ФП в соответствии с выраженностью клинической картины:

– ERHA1 – нет клинических симптомов ФП;

– ERHA11 – средняя выраженность симптомов, обычная физическая активность не нарушена;

– ERHA111 – выраженные клинические проявления, физическая активность ограничена;

– ERHA1Y – тяжелые клинические проявления, инвалидизация.

При подозрении на ФП эксперты рекомендуют уточнить анамнез, задав дополнительные вопросы:

  1. Во время приступа сердцебиения вы ощущаете регулярный ритм или нет?
  2. Есть ли какие-то факторы, провоцирующие приступт ФП ( физическая активность, алкоголь, стресс и др.)?
  3. Сильно ли выражены симптомы?
  4. Как часто возникают подобные приступы и как долго продолжаются?
  5. Имеются ли у вас какие-либо сопутствующие хронические заболевания, такие как АГ, ИБС, СД, инсульт или инфаркт в анамнезе, ХОБЛ, заболевание периферических артерий?
  6. Злоупотребляете ли алкоголем?
  7. Была ли ФП у ближайших родственников?

 

Основные задачи терапии при ФП:

– уменьшение выраженности симптомов ФП;

– профилактика осложнений;

– лечение основного и сопутствующих заболеваний;

– контроль ЧСС;

-при необходимости и возможности коррекция нарушения ритма.

 

Самыми серьезными осложненями ФП являются тромбоэмболические, обусловленные рядом причин:

– тромбоз левого предсердия;

– активация свертывающей системы;

– усиление агрегации тромбоцитов;

– эндотелиальная дисфункция.

 

ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ФП – АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Основные патофизиологические механизмы  развития тромботических осложнений:

Гиперкоагуляция:

– прием комбинированных оральных контрацептивов женщинами старше 35 лет;

– дефицит протеинов S и С;

– антифосфолипидный синдром;

– гиперволемия;

– ятрогенная патология;

– применение прокоагулянтов;

– прием антагонистов витамина К.

Повреждение сосудистой стенки:

– травма;

– хирургическое вмешательство;

– флебит;

– искусственные клапаны сердца;

– протезы сосудов.

Замедление кровотока:

– длительный постельный режим;

– гиподинамия;

– ожирение;

– беременность;

– длительные авиаперелеты;

– врожденная несостоятельность венозных клапанов;

– хроническое воспаление тазовых органов;

– фибрилляция предсердий;

– аневризма желудочка сердца.

В большинстве случаев тромбоэмболические осложнения при ФП развиваются вследствие образования тромба в левом предсердии и ушке левого предсердия, что обусловлено анатомическими особенностями. Предрасполагают к тромбообразованию неровная внутренняя поверхность левого предсердия за счет гребенчатых мышц и мышечных трабекул и конусовидная форма. При ФП обычно полость левого предсердия и его ушка расширена, нарушена систолическаят функция, замедлен кровоток и опорожненение происходит пассивно, что и создает условия для образования тромба.

При ФП может активироваться система, приводящая к образованию тромбов, которые могут закрыть просвет различных сосудов. При обтурации тромбом сосудов головного мозга развивается транзиторная ишемическая атака, или ишемический инсульт, коронарных артерий – острый инфаркт миокарда, легочных артерий – тромбоэмболия легочной артерии, мезентериальных – гангрена кишки, сосудов нижних конечностей – гангрена.

Для решения вопроса о необходимости назначения антитромботической терапии больному с ФП для профилактики тромбоэмболических осложнений необходимо определить риск инсульта.

 

Тактика врача при назначении антитромботической терапии.

 

При принятии решения о необходимости и целесообразности назначения антитромботической терапии больному с ФП для профилактики тромбоэмболических осложнений вначале нужно оценить риск по шкале CHA2DS2-VASc, используя сумму балов для каждого конкретного пациента (табл. 1). Подсчитав сумму баллов, исходя из существующих у данного пациента факторов риска, по таблице 2 можно определиться о необходимости терапии.

 

Таблица 1. Шкала CHA2DS2-VASc

Клинические характеристики

Баллы

Хроническая сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка

1

Артериальная гипертензия

1

Возраст ≥ 75 лет

2

Сахарный диабет

1

Инсульт или транзиторная ишемическая атака, или тромбоэмболия в анамнезе

2

Сосудистые заболевания (заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда, атеросклероз аорты, хирургическая реваскуляризация)

1

Возраст 65–74 года

1

Женский пол

1

 

Таблица 2. 

Категория риска

CHA2DS2-VASc

Рекомендована антитромботическая терапия

Нет факторов риска

0

Не показана

1 фактор риска

1

Пероральные антикоагулянты

2 и более факторов риска

2

Пероральные антикоагулянты

 

Таким образом, если у больного имеется хотя бы 1 фактор риска тромбоэмболических осложнений ФП, показано назначение антитромботической терапии в виде назначения пероральных антикоагулянтов.

Однако любая антитромботическая терапия ассоциируется с повышенным риском геморрагических осложнений. Кроме того, целый ряд сопутствующих патологических состояний также может вызывать протромботические изменения.

Таким образом, после оценки риска тромбоэмболии необходимо проанализировать риски кровотечений у данного конкретного больного с ФП. Для этого используют шкалу HAS-BLED (табл. 3).

 

Таблица 3. Шкала HAS-BLED

Клинические характеристики

Баллы

Артериальная гипертензия  (САД > 160 мм рт.ст.)

1

Нарушение функции почек или печени

1+1

Инсульт в анамнезе

1

Кровотечение в анамнезе

1

Нестабильное значение МНО

1

Пожилые больные (возраст > 65 лет)

1

Употребление алкоголя или других лекарств (НПВС)

1+1

 

Эксперты указывают, что риск кровотечений не может оказать влияние на решение назаначения антитромботической терапии. Оценка риска кровотечений должна насторожить врачей и заставить их с особым вниманием вести пациента.

В каждом конкретном случае следует подходить индивидуально, используя шкалы оценки тромбоэмболии и кровотечений.

Каждое значение баллов соответствует определенному риску на 1000 человек (табл. 4).

 

Таблица 4. Соотношение риска тромбоза и кровотечений в зависимости от суммы баллов по шкалам CHA2DS2-VASc и HAS-BLED

Количество баллов по шкалам

CHA2DS2-VASc/

HAS-BLED

 

Риск инсульта

 

Риск кровотечений

0

0,78

1,13

1

2,01

1,02

2

3,71

1,88

3

5,92

3,74

4

9,27

8,7

5

15,26

12,5

6

19,74

 

7

21,50

 

8

22,38

 

9

23,64

 

 

В помощь врачам, помимо шкал, в последнее время большое внимание уделяют поиску дополнительных предикторов риска тромбоэмболических осложнений. Доказана значимость биомаркеров при ФП для прогноза:

– маркеры некроза миокарда (TnT);

– маркеры миокардиального стресса (натрийуретические пептиды);

– маркер почечной дисфункции (eGFR, цистатин С);

– маркеры воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6);

– маркер фибринолиза (Д-димер).

 

Выбор перорального антикоагулянта для профилактики инсульта у пациентов с ФП

Длительное время единственным пероральным антикоагулянтом был варфарин. Варфарин является непрямым антикоагулянтом, антагонистом витамина К. Его действие связано с угнетением фермента эпоксид-редуктазы, который активирует витамин К, что нарушает образование в печени четырех факторов свертывания крови (II, VII, IX и Х) и, таким образом, приводит к снижению тромбообразования. Варфарин является достаточно хорошо изученным с доказанной эффективностью в отношении профилактики тромботических осложнений. Мета-анализ показал, что применение варфарина у больных с ФП снижает риск развития инсульта на 64% и смертность на 26%. Терапевтическое окно варфарина соответствует уровню МНО в пределах от 2,0 до 3,0.

Необходимость постоянного контроля МНО снижает комлаентность больных, что приводит к самостоятельной отмене варфарина уже к концу первого года лечения. Трудности с удержанием МНО в  пределах терапевтического окна приводят к недостаточной эффективности лечения и повышению риска тромбоэмболии, либо риску кровотечения. Необходимо также учитывать большое число лекарственных и пищевых взаимодействий варфарина, влияющих на эффективность лечения и требующих контроля и коррекции дозы. Фармакологические свойства варфарина меняются при совместном приеме с амиодароном, нестероидными противовоспалительными препаратами, многими антибиотиками и омепразолом. Из пищевых продуктов следует контролировать прием тех, которые содержат витамин К. К ним относятся: зеленые овощи, зелень, шпинат.

Кроме того, в последнее время большое внимание уделяется генетически обусловленной резистентности к варфарину.

Таким образом, несмотря на доказанную эффективность варфарина в снижении кардиоэмболического инсульта на 64%, существуют трудности правильного подбора терапевтической дозы, что может вызвать смертельные осложнения.

 

Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК)

НПОАК для профилактики инсульта у больных с ФП делятся на 2 класса: пероральные прямые ингибиторы тромбина – Дабигатрана этексилат и пероральные прямые ингибиторы Ха фактора свертывания крови – Апиксабан, Бетриксабан, Ривароксабан и Эдоксабан. Эти препараты представляют собой альтернативу применения варфарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП неклапанного генеза. Несомненно эти препараты имеют целый ряд преимуществ перед варфарином: предсказуемый антикоагулянтный эффект без необходимости постоянного контроля за показателями свертываемости крови, меньшая степень взаимодействия с лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, лучшее соотношение эффективности и безопасности.

К моменту выхода в свет последних рекомендаций по ФП – это 2013 год (Российские рекомендации) – были опубликованы результаты трех рандомизированных исследований, в которых эффективность и безопасность терапии каждым из трех препаратов сравнивалась с золотым стандартом – варфарином. Это были препараты: дабигатран этексилат (RE-LY), ривароксабан (ROCKET-AF) и апиксабан (ARISTOTLE). Исследований, сравнивающих эффективность и безопасность непосредственно между этими препаратами, не проводилось.

 

ВЫВОДЫ экспертов по результатам анализа исследований c дабигатраном этексилатом (RE-LY), ривароксабаном (ROCKET-AF) и апиксабаном (ARISTOTLE)

  1. Как показали результаты трех исследований, все изучаемые препарты (дабигатран, ривароксабан и апиксабан) по эффективности не уступают варфарину при лучшем профиле безопасности.
  2. По эффективности в отношении снижения совокупной частоты инсульта и артериальных тромбоэмболий апиксабан и дабигатран этексилат в дозе 150 мг х 2 раза в сутки превосходят варфарин, а эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг х 2 раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином.
  3. Преимущество перед варфарином в отношении снижения риска ишемического инсульта и инсульта неуточненной этиологии отмечено только у дабигатрана этексилата в дозе 150 мг х раза в сутки. Аналогичные результаты получены при анализе группы больных с инсультом в анамнезе, т. е. дабигатран этексилат эффективнее варфарина и в отношении профилактики повторного ишемического инсульта.
  4. При учете совокупной частоты крупных кровотечений безопасность дабигатрана в дозе 150 мг х 2 раза в сутки и ривароксабана сравнима с варфарином, а апиксабана и дабигатрана в дозе 110 мг х 2 раза в сутки имеет преимущество перед варфарином.
  5. Применение обеих доз дабигатрана, ривароксабана и апиксабана вызывает существенно меньший риск геморрагического инсульта и внутричерепных кровотечений в сравнении с варфарином. Однако при приеме ривароксабана и дабигатрана в дозе 150 мг х 2 раза в сутки повышается риск желудочно-кишечных кровотечений.

 

Дабигатран этексилат

Пскольку из трех НПОАК только дабигатран этексилат показал преимущество перед варфарином в оношении профилактики ишемического инсульта и инсульта невыясненной этиологии, ознакомимся подробнее с результатами исследования RE-LY. В исследование было включено 18113 пациентов с ФП как минимум с одним из факторов риска, таких как инсульт, ТИА или артериальная тромбоэмболия в анамнезе, фракция выброса левого желудочка менее 40%, сердечная недостаточность как минимум 11 ФК по классификации NYHA в предшествующие 6 месяцев, возраст 75 лет и старше. Для больных в возрасте 65–74 лет было обязательным дополнительное наличие СД, АГ или ИБС. В исследование не включали больных с гемодинамически значимыми пороками и протезами клапанов сердца в первые 2 недели после инсульта или 6 месяцев после тяжелого инсульта, при наличии внутричерепного кровотечения в анамнезе и больных с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин и активными заболеваниями печени.

Протокол исследования предусматривал сравнение эффективности и безопасности двух доз дабигатрана этексилата (110 и 150 мг х 2 раза в сутки) с варфарином в дозах, поддержиающих МНО на уровне 2,0-3,0. Дозы дабигатрана этексилата были «ослеплены», а лечение варфарином проводилось открытым способом. Период наблюдения в среднем составил 2 года у 99,9% больных. Первичной конечной точкой эффективности была суммарная частота ишемических, геморрагических инсультов и артериальных тромбоэмболий. Первичной конечной точкой безопасности были большие геморрагические осложнения.

Исходно сумма баллов по шкале CHADS2 составила 2,1. Время нахождения МНО в границах терапевтического окна в группе варфарина составила 64%.

Дабигатрана этексилат в дозе 150 мг х 2 раза в сутки оказался эффективнее варфарина в отношении снижения первичной конечной точки эффективности, которая была отмечена у 134 больных (1,11% в год) против 199 пациентов (1,69% в год) в группе варфарина (ОР 0,66; р<0,001). В группе дабигатрана – 150 в сравнении с группой варфарина отмечалось достоверное снижение частоты ишемического или инсульта неуточненной этиологии, что составило 0,92 и 1,20% в год соответственно (р=0,03). По частоте больших кровотечений группы существенно не различались, 3,11% в группе дабигатрана-150 и 3,36% в группе варфарина (ОР 0,93; р=0,31).

Эффективность дабигатрана-110 оказалась сравнима с варфарином. Первичная конечная точка эффективности отмечалась у 182 пациентов (1,53% в год) в группе дабигатрана-110 и у 199 пациентов (1,69% в год) в группе варфарина (ОР 0,91; р=0,34). При этом частота кровотечений в группе дабигатрана-110 была существенно ниже, чем в группе варфарина, 2,71% и 3,6% в год соответственно (ОР 0,8; р=0,003).

Частота развития геморрагического инсульта в группах дабигатрана-150 и дабигатрана-110 оказалась существенно ниже в сравнении с группой варфарина, на 74% и 69% соответственно.

Частота смерти от всех причин имела тенденцию к снижению в группе дабигатрана-150 и составила 3,64%, в группе дабигатрана-110 – 3,75% и в группе варфарина – 4,13%.

При анализе смертности от сердечно-сосудистых заболеваний оказалось, что в группе дабигатрана-150 она оказалась достоверно ниже в сравнении с группой варфарина. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе дабигатрана-150 составила 2,28%, в группе дабигатрана-110 – 2,43% и в группе варфарина – 2,69% в год (дабигатран-150 против варфарина р=0,04).

Частота больших кровотечений была больше в группе варфарина, но достоверно ниже в группе дабигатрана-110 (р=0,04). Частота желудочно-кишечных кровотечений в группе дабигатрана-150 составила 1,51%, в группе дабигатрана-110 – 1,12% и в группе варфарина – 1,02% (р=0,001 между группами дабигатрана-150 и варфарина и р= 0,007 между группами дабигатрана-150 и дабигатрана-110).

В группах больных, принимавших дабигатран, отмечено несколько большее число инфарктов миокарда в сравнении с группой варфарина. Однако при последующем дополнительном анализе материалов исследования были выявлены ранее не учтенные (установленные по динамике ЭКГ) инфаркты миокарда, вследствие чего отмеченная в первоначальном анализе разница исчезла. Тем не менее, по мнению большинства экспертов, данный факт нуждается в дополнительной проверке.

Беспокойство по поводу немного большего числа инфарктов миокарда на фоне назначения дабигатрана стало поводом для проведения подробного анализа, который не выявил дополнительных случаев новых госпитализаций по поводу стенокардии или реваскуляризации у пациентов, принимавших дабигатран. При этом показатели сердечно-сосудистой смертности и совокупное клиническое преимущество несомненно свидетельствовали в пользу дабигатрана.

Среди больных, принимавших участие в исследовании RE-LY, 3623 пациента в анамнезе имели ишемический инсульт или ТИА. Отдельный анализ этих пациентов показал сходные с общими результаты эффективности и безопасности.

Таким образом, результаты этого исследования показали превосходство дабигатрана в дозе 150 х 2 раза в сутки перед варфарином в отношении профилактики не только первичного, но и повторного ишемического и геморрагического инсульта и инсульта невыясненной этиологии.

Напомню, что в отличие от терапии дабигатраном, терапия ривароксабаном и апиксабаном не выявила преимуществ перед варфарином в отношении снижения риска первичного и повторного ишемического и геморрагического инсульта.

В связи с этим эксперты рекомендуют больным с высоким риском инсульта или имеющих инсульт в анамнезе, а также при развитии ишемического инсульта назначать терапию или переводить с терапии другими пероральными антикоагулянтами (ривароксабаном  или апиксабаном) на дабигатран в дозе 150 мг х 2 раза в сутки (табл. 5).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Российский кардиологический журнал 2013; 4(102), приложение 3.
  2. Camm A. J. Lip G.Y. De Caterina R. Et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhytm Association. Eur. Heart J. 2012. Vol.33(21). P. 2719-2747
  3. Connolly S.J. The Long-Term Multicentr Observation Study of Dabigatran Treatment in Patient With Atrial Fibrillation Study. Circulation. 2013 Jul 16; 128(3):237-43
  4. Heidbuchel H., Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhytm Association Practical Guide on the new oral anticoagulants in patients non-valvular atrial fibrillation. Europace (2013) 15 625 – 651 doi:10.1093/europace/eut083

Тестовый контроль

Вопрос 1: Сколько процентов из общего числа инсультов составляют ишемические?

Вопрос 2: Сколько процентов всех кардиоэмболических инсультов вызваны фибрилляцией предсердий?

Вопрос 3: В каком отделе сердца образуется тромб при ФП?

Вопрос 4: Какой возраст указан в шкале риска инсульта как самостоятельный фактор риска?

Вопрос 5: B исследовании RE-LY использовали НПОАК:

Вопрос 6: Какой из НПОАК показал преимущество перед варфарином в отношении снижения риска ишемического инсульта?

Вопрос 7: Какой из НПОАК показал эффективность по профилактике инсультов ниже, чем варфарин?

Вопрос 8: Какой из НПОАК продемонстрировал преимущество перед варфарином в отношении снижения частоты повторного инсульта?

Вопрос 9: Какие НПОАК вызывают меньший риск геморрагического инсульта в сравнении с варфарином?

Вопрос 10: Какая доза дабигатрана превосходит варфарин в снижении риска ишемического инсульта?