Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "Сахароснижающие препараты в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. В фокусе – гликлазид"

Автор: Соколова Любовь Константиновна

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Семейная медицина/Терапия, Эндокринология

Просмотров: 1 358

Дата проведения: с 27.05.2015 по 27.05.2016


diabetonСД – один из важнейших факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые считаются основной причиной смерти пациентов. Известно, что трое из четверых больных диабетом умирают от причин, связанных с атеросклерозом, в большинстве случаев (75%) от ишемической болезни сердца (ИБС). Однако почти 70% больных диабетом не верят, что они относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Часто у больных СД встречается сочетание нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, и это диктует необходимость проведения комплексного «многофакторного» подхода к предупреждению таких заболеваний. Несмотря на значительное возрастание риска развития ССЗ при диабете, в последние годы в результате проведения крупных исследований с позиций доказательной медицины были получены новые данные, указывающие на возможность значительно снизить риск поражения сердца и сосудов у больных сахарным диабетом и разработаны целевые значения показателей гликемии, артериального давления, уровня липидов крови, которых следует достигать при проведении терапии у лиц, страдающих диабетом.

Основными направлениями профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом являются: контроль и коррекция гипергликемии, дислипидемии, артериальной гипертензии, воздействие на реологические свойства крови, нормализация массы тела, адекватная физическая нагрузка, борьба с курением. В ряде крупных эпидемиологических наблюдений было показано, что хроническая гипергликемия, являющаяся, как известно, основным проявлением сахарного диабета, представляет собой самостоятельный фактор риска развития и прогрессирования поражения сердца и сосудов у пациентов с диабетом. При этом была показана зависимость между уровнем глюкозы крови натощак и после еды, показателем гликозилированного гемоглобина, с одной стороны, и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью, с другой.

Наличие гипергликемии на протяжении длительного времени при СД 1 и 2 типа четко ассоциируется с возникновением, с одной стороны, специфических микроваскулярных осложнений, таких как ретинопатия и нефропатия, а с другой – частых макроваскулярных заболеваний сердца, мозга и нижних конечностей, а также вегетативной и периферической нейропатий. Макроваскулярные события встречаются приблизительно в 10 раз чаще, чем тяжелые микроваскулярные осложнения, главным образом у пациентов с нарушениями обмена глюкозы, даже в отсутствие признаков явного СД 2 типа.

В рандомизированных контролируемых исследованиях получены убедительные доказательства того, что риск возникновения микроангиопатии и нейропатии при диабете можно снизить благодаря тщательному гликемическому контролю. Такой контроль также способствует снижению риска возникновения ССЗ. По сравнению с традиционными терапевтическими подходами, более интенсивное лечение, направленное на снижение уровня HbA1c до нормальных величин, ассоциируется со значительным снижением частоты и степени выраженности микроваскулярных и нейропатических осложнений у больных СД. Вышесказанное касается не только первичной, но и вторичной профилактики осложнений. Результаты исследований DCCT и UKPDS показали, что имеется четкая корреляция между уровнем HbA 1c и микроангиопатическими осложнениями. В исследовании DCCT снижение уровня HbA1c на 10% ассоциировалось с уменьшением на 40–50% риска возникновения ретинопатии или ее прогрессии. Данные, полученные в исследовании UKPDS, подтвердили, что при снижении уровня HbA1c на 1% риск микроваскулярных осложнений уменьшался на 25%. При этом существенное снижение абсолютного риска в этих двух исследованиях отмечено при уровне HbA 1c менее 7,5%.

При СД 2 типа различные диабетические ассоциации предлагают придерживаться целевых уровней HbA1c ниже 7,0 или 6,5% (табл. 1).

Таблица 1. Целевые уровни гликемии при лечении пациентов с СД, рекомендуемые различными организациями

Организация

HbA1c,%

Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л (мг/дл)

Уровень постпрандиальной гликемии, ммоль/л

Американская ассоциация по изучению СД (ADA)

<7

<6,7

≤10,0

Международная Федерация по изучению СД-Европа (IDF-Europe)

≤6,5

≤6,0

≤7,5

Американская коллегия эндокринологии (AACE)

≤6,5

<6,0

≤7,8

К сожалению, только у незначительного количества больных, принимавших участие в таких исследованиях, как UKPDS или Steno-2, в течение последующего длительного периода наблюдений удалось поддерживать рекомендуемые уровни глюкозы.

Наибольшее достижение в лечении СД 2 типа за последние годы – внедрение подхода, основанного на одновременном назначении нескольких лекарственных средств, первоначально предложенного авторами UKPDS. При этом преимущество имеют сахароснижающие препараты, которые, по данным рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, способствуют снижению уровня HbA1c 1,5–2% (табл. 2). Следует избегать подходов, при которых вероятность достижения целевого уровня HbA1c низка.

Таблица 2. Средняя эффективность различных видов фармакотерапии у пациентов с СД 2 типа

Группы препаратов

Среднее снижение начального уровня HbA1c, %

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

0,5–1,0

Бигуаниды

1,5–2,0

Производные сульфонилмочевины

1,5–2,0

Глиниды

0,5–1,5

Глитазоны

1,0–1,5

Инсулин

1,0–2,5

Ингибиторы ДПП-4

0,8–1,0

Агонисты ГПП-1

0,8–1,0

Таким образом, критериями выбора конкретных сахароснижающих препаратов являются их эффективность в снижении уровня глюкозы, а также уровень безопасности, переносимость, простота использования и затраты на лечение. Основным лимитирующим фактором, препятствующим достижению целевого уровня гликозилированного гемоглобина, является развитие гипогликемий.

Эффективность сахароснижающей терапии зависит не только от характеристики препарата, но и от длительности заболевания, исходного уровня гликемии, предыдущей терапии и других факторов. Уровень гликемии является основным фактором при выборе класса лекарственных средств или препарата в рамках определенного класса для начала лечения или при изменении терапии. Если уровень гликемии высокий (например, HbA1c > 8,5%) рекомендуется назначение препаратов с более быстрым сахароснижающим эффектом или раннее комбинированное лечение. Если уровень глюкозы в крови близок к целевому (например, HbA1c < 7,5 %), возможно назначение препаратов, не слишком резко снижающих уровень глюкозы и/или с медленным началом действия.

Очевидно, что определение гликемических целей и выбор лекарственных препаратов, используемых для их достижения, должны быть индивидуальными для каждого пациента. Такой индивидуальный подход необходим для плавного и постепенного снижения HbA1c. При этом можно прогнозировать безопасность лечения, побочные эффекты, предвидеть длительность использования тех или иных сахароснижающих препаратов.

Сравнение эффективности и безопасности разных сахароснижающих препаратов, используемых для лечения СД 2 типа, остается предметом широких дискуссий. Ежегодно публикуются новые данные многоцентровых рандомизированных международных испытаний и мета-анализы законченных ранее исследований, порой достаточно противоречивых. Все это затрудняет правильный выбор практического врача лекарственной терапии для конкретного пациента.

Принимая во внимание убедительно доказанное положительное влияние нормализации гликемии в плане предотвращения развития и прогрессирования микрососудистых осложнений сахарного диабета, следует стремиться к достижению нормогликемии при проведении комплексного лечения пациентов, страдающих диабетом 2 типа, несмотря на отсутствие на сегодня убедительных данных о возможности предотвратить таким образом сердечно-сосудистые заболевания.

Производные сульфонилмочевины занимают ведущие позиции в лечении СД 2 типа. Основной сахароснижающий эффект данных препаратов связан с воздействием на β-клетки и усилением секреции инсулина, однако каждый из препаратов этой группы имеет свои особенности. При этом врач должен выбрать именно тот препарат, который будет эффективным и безопасным для того или иного больного. Поскольку основной причиной смертности среди больных СД2 являются заболевания сердечно-сосудистой системы, наибольшее значение имеет влияние ССП на риск развития и прогрессирования кардиоваскулярной патологии.

Одним из представителей препаратов сульфонилмочевины является оригинальный гликлазид. Этот препарат имеет в качестве действующего начала гликлазид, помещенный на гидрофильный матрикс из волокон гипромеллозы. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс образует гель, что приводит к постепенному высвобождению препарата в течение суток при однократном приеме перед завтраком. Препарат характеризуется сбалансированной фармакокинетикой. Его максимальная концентрация отмечается в дневное время с постепенным снижением в течение дня. Биодоступность составляет 96,7 %. Период полувыведения равен 17 часам. Согласно данным экспериментальных исследований, гликлазид избирательно, с высоким сродством и обратимо связывается с регуляторной субъединицей КАТФ-каналов бета-клеток поджелудочной железы. Полагают, что именно этим объясняется высокая клиническая эффективность и хорошая переносимость препарата, в том числе при назначении больным пожилого возраста и пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Результаты недавно проведенных широкомасштабных исследований подтверждают высокую метаболическую эффективность новой лекарственной формы гликлазида, предназначенной для приема перорально 1 раз в сутки. Так, гликлазид эффективен в виде монотерапии у большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее принимавших один или даже два пероральных сахароснижающих препарата. Эти данные полностью соответствуют результатам ранее проведенных исследований, которые свидетельствовали о том, что при терапии гликлазидом сохраняется эффективный гликемический контроль и крайне редко развивается вторичная декомпенсация. Оригинальный гликлазид метаболизируется в печени путем гидроксилирования с образованием 7 неактивных метаболитов. Выводится почками (70 %) и через желудочно-кишечный тракт (30 %). Благодаря указанным свойствам при однократном приеме всей дозы утром оригинальный гликлазид обеспечивает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток. Препарат может применяться при диабетической нефропатии на стадии протеинурии при скорости клубочковой фильтрации не ниже 30 мл/мин. В клинических и экспериментальных исследованиях показано, что использование оригинального гликлазида приводит к восстановлению первой фазы секреции инсулина, снижению постпрандиальной гликемии и уменьшению постпрандиального запоздалого повышения уровня инсулина (рис. 1).

6

Рисунок 1.

Нежелательные побочные эффекты всех препаратов сульфонилмочевины, основным механизмом действия которых является стимуляция β-клетки поджелудочной железы, – это развитие гипогликемий и прибавка массы тела. Однако при применении препаратов данной группы эти явления выражены в разной степени. В отличие от других производных сульфонилмочевины гликлазид восстанавливает ранний пик инсулиносекреции и предотвращает избыточный выброс инсулина во второй фазе секреции. Благодаря этому риск развития гипогликемии на фоне приема препарата минимален, кроме того, гликлазид сохраняет нейтральность в отношении массы тела. Помимо восстановления физиологического профиля секреции инсулина, гликлазид повышает чувствительность тканей к инсулину (в первую очередь, печени и скелетных мышц), что имеет важное значение для сохранения нормального уровня глюкозы в крови. Риск гипогликемий при лечении оригинальным гликлазидом является низким и составляет менее 5 %.

Хорошая переносимость и безопасность данного препарата во многом объясняются высокой обратимостью связывания гликлазида с рецепторами на поверхности β-клетки. Следствием низкой обратимости связывания ПСМ с рецепторами (например, при применении глибенкламида) является пролонгация секретогенной активности, что может определять высокий риск развития гипогликемии, увеличение массы тела, истощение и гибель β-клеток.

Рецептором для ПСМ является SUR-субъединица АТФ-зависимых калиевых каналов (КATф-каналы) β-клетки. Взаимодействие с SUR-субъединицей приводит к закрытию КATф-каналов, увеличению поступления ионов Сa2 внутрь клетки и как следствие – к усилению секреции инсулина путем экзоцитоза. Сахароснижающий эффект ПСМ проявляется, только когда имеется достаточное количество функционально активных β-клеток.

КATф-каналы также участвуют в регуляции обменных процессов в различных тканях, в том числе в миокарде, скелетных мышцах, гладкомышечных клетках сосудов и ЦНС. КATф-каналы имеют тканевую специфичность, что зависит от структуры и молекулярной массы составляющих рецептор субъединиц. КATф-каналы играют роль “сенсоров” при возникновении таких метаболических стрессов, как гипергликемия, гипогликемия, ишемия и гипоксия.

В стенке сосудов КATф-каналы участвуют в регуляции мышечного тонуса, в коронарных артериях – в вазодилатации в ответ на ишемию. КATф-каналы (Kir 6.2/SUR1) гипоталамуса участвуют в регуляции секреции глюкагона в ответ на гипогликемию, а также в регуляции продукции глюкозы печенью. В миокарде активация КATф-каналов во время ишемии способствует уменьшению повреждения сердечной мышцы. Данный феномен получил название ишемического прекондиционирования или ишемической предподготовки. Физиологический смысл его состоит в том, что в условиях ишемии сердце само защищает себя от инфаркта.

В норме КATф-каналы кардиомиоцита закрыты. В условиях ишемии происходит их открытие, и ионы калия выходят из клетки. Увеличивается электрический потенциал мембраны, ограничивается приток ионов кальция и наступает расслабление мышц. В итоге это приводит к более экономному расходованию высокоэнергетических фосфатов кардиомиоцитами в условиях ишемии, снижает потребление кислорода. Некоторые ПСМ (глибенкламид и толбутамид) связываются с КАТф-каналами как β-клеток, так и кардиомиоцитов, что блокирует кардиопротективный эффект ишемической предподготовки и может приводить к усилению повреждения миокарда в условиях ишемии, увеличению площади инфаркта.

Данные о существовании разных изоформ рецепторов к сульфонилмочевине в поджелудочной железе (SUR1), миокарде (SUR2A) и сосудах (SUR2B) позволяют дифференцировать препараты сульфонилмочевины по селективности, аффинности и обратимости их связи на уровне различных тканей. Высокое сродство гликлазида к сульфаниламидным рецепторам поджелудочной железы определяет эффективное действие на секреторную функцию, в то время как высокая селективность к рецепторам поджелудочной железы обусловливает безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы. Обратимость связывания гликлазида с рецепторами β-клеток способствует предотвращению развития гипогликемии, вторичной резистентности к препарату, а также обеспечивает нейтральность в отношении массы тела.

При использовании специальных методик были измерены электрические потенциалы мембран калиевых каналов при воздействии разных ПСМ. Оказалось, что гликлазид обратимо взаимодействует с АТФ-зависимыми калиевыми каналами β-клеток и не связывается с рецепторами на кардиомиоцитах, поскольку не имеет в своем составе бензамидной группы. При изучении глибенкламида и меглитинида показано, что оба препарата связываются с рецепторами как β-клеток, так и кардиомиоцитов.

Таким образом, на основании сегодняшних знаний можно утверждать, что больным СД с наличием ИБС, особенно при ее осложненном течении, предпочтительнее применять ПСМ с минимальным кардиальным эффектом. Молекула оригинального гликлазида имеет уникальное строение. Наличие в ней кольцевой структуры – аминоазобициклооктановой группы – делает этот препарат единственным ПСМ, обладающим антиоксидантными свойствами. Это объясняет дополнительные преимущества оригинального гликлазида (рис. 2).

7

Рисунок 2.

Исходя из современных представлений о патогенезе сосудистых осложнений, ведущая роль в их развитии отводится развитию оксидативного стресса – дисбалансу между избыточной продукцией свободных радикалов и ослаблением антиоксидантной защиты клеток. У здорового человека избыточная продукция свободных радикалов ограничивается антиоксидантной системой. При СД хроническая гипергликемия сопровождается выработкой массы свободных радикалов. С другой стороны, отмечается ослабление антиоксидантной защиты клетки вследствие разных причин, в частности мутации генов, регулирующих активность ферментов антиоксидантной защиты и гликирования белков. Главной точкой приложения оксидативного стресса является эндотелий капилляров. Окислительный стресс запускает ряд патологических механизмом, основными из которых являются эндотелиальная дисфункция, окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), нарушение процессов коагуляции. Наиболее значимым нарушением из всех многочисленных функций эндотелия является развитие дисбаланса между эндотелий-зависимыми процессами вазодилатации и вазоконстрикции.

При СД наблюдается снижение продукции NO-радикала и повышение продукции супероксидного аниона. В результате этого происходят нарушение эндотелий-зависимой релаксации сосудов, гиперкоагуляция, высвобождение различных факторов роста, что приводит к миграции и пролиферации клеток, накоплению внеклеточного матрикса. Ремоделирование стенок сосудов и изменения ЛПНП приводят к их накоплению в интиме сосудов с последующим поглощением макрофагами и образованием пенистых клеток. Данный процесс составляет основу атеросклеротического поражения сосудов. Таким образом, снижение выраженности оксидативного стресса у больных СД 2 типа способно уменьшать прогрессирование атеросклероза, диабетической ретинопатии, нефропатии, т. е. макро- и микрососудистых осложнений СД.

Установлено также, что оригинальный гликлазид обладает самостоятельным, не зависящим от степени гликемического контроля свойством – способностью ослаблять оксидативный стресс, что приводит к восстановлению функции эндотелия, нормализации свертывающей системы крови и позитивно влияет на ключевые этапы атерогенеза.

Антиоксидантные свойства гликлазида подтверждены во многих исследованиях. Показано, что в терапевтических концентрациях этот ПСМ повышает устойчивость ЛПНП к перекисному окислению, удлиняя время до начала их окислительных изменений. Другие ПСМ – глимепирид, глипизид, глибенкламид, толбутамид – не оказывали влияния на этот показатель.

На фоне приема гликлазида наблюдалось восстановление эндотелийзависимой релаксации мелких сосудов человека. Эффект был связан с усилением продукции вазодилататора NO и не отмечался при приеме глибенкламида.

Результаты ряда исследований доказывают влияние гликлазида на показатели атерогенеза: перекисное окисление липидов, уровни цитокинов плазмы, адгезию моноцитов к эндотелию. До назначения гликлазида больные получали глибенкламид, на фоне применения которого компенсации достигнуто не было. Лечение гликлазидом в течение 3 месяцев привело к восстановлению нормальных показателей перекисного окисления липидов и адгезии моноцитов к эндотелию, а также к подавлению продукции фактора некроза опухолей, обладающего проатерогенным действием.

Гликлазид обладает уникальными, не связанными с нормализацией гликемии, гемоваскулярными свойствами, влияет на процессы атерогенеза, тромбообразования и эндотелиальную дисфункцию, которую образно называют «хореографом» диабетической ангиопатии. Способность препарата снижать негативное влияние оксидативного стресса при СД 2 типа также обусловливает его защитные свойства, уменьшая прогрессирование ангиопатии. Таким образом, оригинальный гликлазид, обеспечивая длительный контроль гликемии в сочетании с гемоваскулярными свойствами, улучшает прогноз сосудистых осложнений, что было убедительно доказано в ADVANCE и затем подтверждено в исследовании ADVANCE- ON.

Активно обсуждается вопрос о том, что длительное применение ПСМ может приводить к дисфункции и апоптозу β-клеток, тем самым ускоряя развитие потребности в инсулине. Известно, что глибенкламид снижает массу функционирующих β-клеток. Прогрессирующая недостаточность β-клеток лежит в основе естественного течения СД 2 типа. Уже в дебюте заболевания функция β-клеток снижена на 50 %. Примерно в той же степени снижена и их масса. Эти процессы во многом обусловлены генетическими механизмами, а также воздействием таких вторичных факторов, как глюкозо- и липотоксичность. Отмечено, что стойкое воздействие повышенных уровней глюкозы на β-клетки вызывает их апоптоз. Немаловажную роль при этом играет оксидативный стресс, который проявляется чрезмерной выработкой активных форм кислорода (АФК). Предполагается, что стойкое воздействие высоких концентраций глюкозы и АФК на β-клетки вызывает дефицит факторов транскрипции, необходимых для поддержания нормального уровня активности промотора гена инсулина, и приводит к уменьшению секреции инсулина. Наряду с этим отмечено, что увеличение поступления ионов Ca2 в β-клетки вследствие применения ПСМ является одной из причин их гибели. В частности, стойкое увеличение поступления ионов Ca2 в β-клетки, вызванное глибенкламидом или толбутамидом, вызывает их апоптоз.

Антиоксидантные свойства препарата, отсутствие влияния на процессы апоптоза обеспечивают его щадящее действие на β-клетки, способствуют сохранению их функции, что также является неоспоримым преимуществом гликлазида.

Патогенез СД 2 типа остается предметом исследований и споров в отношении роли инсулинорезистентности и чувствительности к инсулину в его развитии. Наличие гиперинсулинемии при СД 2 типа часто рассматривается как доказательство инсулинорезистентности, но в то же время могут быть и другие объяснения данному явлению, а именно как артефакты методов исследования, когда ошибочно определяются суммарные концентрации циркулирующих в крови проинсулина и его промежуточных метаболитов, которые так же, как инсулин, могут быть повышены при СД 2 типа. У пациентов с установленным диагнозом СД 2 типа имеет место гипоинсулинемическое состояние. Одно из исследований отражает инсулинопенический ответ при пероральном приеме глюкозы как у пациентов с ожирением, так и без избыточной массы тела.

Более обоснованной является точка зрения, что наличие инсулинорезистентности (сниженная чувствительность к инсулину) не является достаточным условием для развития CД 2 типа. Этот факт нашел подтверждение в ряде исследований, где не было выявлено CД у пациентов с избыточной массой тела и сопутствующей инсулинорезистентностью. В то же время уменьшение массы тела у больных СД может сопровождаться полным восстановлением чувствительности к инсулину без абсолютного восстановления секреторной функции β-клеток. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что нарушение секреции инсулина является наиболее важным фактором развития СД 2 типа. Нарушения секреции β-клетками при СД 2 типа имеют качественный и количественный характер. Обзор данных, имеющихся на сегодняшний день, позволяет констатировать, что СД 2 типа возникает у лиц с генетически детерминированным нарушением секреторной функции β-клеток, которые не могут справиться с нарушенной чувствительностью к инсулину. По мере прогрессирования заболевания наблюдается снижение секреторной функции β-клеток, в то время как чувствительность к инсулину остается неизменной, как показано в UKPDS. Принимая во внимание патогенетические особенности развития СД 2 типа, лечение должно проводиться с применением в первую очередь препаратов, стимулирующих секрецию инсулина. Это, возможно, и объясняет высокоэффективный длительный контроль препаратами, воздействующими на функцию β-клеток, по сравнению с теми препаратами, которые лишь повышают чувствительность к инсулину.

Клинический опыт применения оригинального гликлазида свидетельствует о низкой частоте развития гипогликемических осложнений даже среди пациентов пожилого возраста и больных с нарушениями функции почек. Длительное лечение препаратом не сопровождалось увеличением массы тела пациентов, в том числе лиц с ожирением. Многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями доказано, что использование гликлазида безопасно для пациентов любого возраста и при наличии любых сосудистых осложнений, что делает обоснованным его назначение как в дебюте заболевания, так и на любом этапе интенсификации сахароснижающей терапии.

Влияние оригинального гликлазида на риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД было оценено в исследовании ADVANCE.

Стратегия лечения в группе интенсивного контроля гликемии, основанная на применении оригинального гликлазида, привела к достоверному снижению:

• частоты основных микро- и макрососудистых осложнений на 10 % (р = 0,013);

• частоты микрососудистых осложнений на 14 % (р = 0,01);

• уровня микроальбуминурии на 9 % (р = 0,018);

• уровня макроальбуминурии на 30 % (р < 0,001);

• частоты развития новых случаев нефропатии и ее прогрессирования на 21 % (р = 0,006).

У 52% пациентов с АГ и СД 2 произошло восстановление функции почек до нормы.

В исследовании ADVANCE эффект замедления прогрессирования нефропатии был обнаружен у пациентов как с высоким, так и с низким уровнем систолического артериального давления. Кроме того, в группе интенсивного контроля при применении оригинального гликлазида впервые были продемонстрированы регресс альбуминурии и даже ее нормализация.

Важно отметить, что применение оригинального гликлазида позволило безопасно достичь целевого уровня HbA1c у большинства пациентов независимо от различных факторов, включая возраст, длительность заболевания, предшествующую сахароснижающую терапию, исходный уровень HbA1c и индекс массы тела. Полученные результаты доказывают клиническую и прогностическую эффективность препарата.

Также в рамках исследования ADVANCE продемонстрировано, что уменьшение уровня HbA1c на 1 % приводит к снижению риска микро-и макрососудистых осложнений на 26 и 22 % соответственно, уменьшению сердечно-сосудистой смертности на 25 %, а общей смертности – на 22 %. Следовательно, интенсивная стратегия лечения имеет определяющее значение для снижения риска развития сосудистых осложнений.

В исследовании ADVANCE использовалась последовательная стратегия назначения и титрования оригинального гликлазида, которая, как указывалось выше, обеспечила достижение целевой компенсации у 70% пациентов, при этом для лечения подавляющего количества пациентов целесообразно назначение гликлазида в дозе 120 мг/сут.

Опираясь на результаты исследования ADVANCE, для оригинального гликлазида зарегистрировано в России и Украине новое показание к применению препарата, согласно которому препарат рекомендуется в качестве средства профилактики осложнений СД, для снижения риска микро- (нефропатия, ретинопатия) и макрососудистых (инфаркт миокарда, инсульт) осложнений у пациентов с СД 2 типа путем интенсивного контроля гликемии (инструкция по применению).

В настоящее время применяется современная форма гликлазида – делимая таблетка, содержащая 60 мг препарата. Увеличение дозы позволяет уменьшать количество принимаемых таблеток, что несомненно более удобно для пациента и повышает его приверженность лечению. Максимальная терапевтическая доза оригинального гликлазида – 120 мг, что составляет всего 2 таблетки. Важно подчеркнуть уникальность структуры таблетки оригинального гликлазида 60 мг. Она содержит микрогранулы гликлазида, заключенные в сетчатую структуру, что отличает оригинальный гликлазид от генерических препаратов. Таблетка делимая. Зона разлома таблетки прочна и защищена от растворения. Это позволяет разламывать таблетку, не нарушая фармакокинетику препарата и использовать разные дозы препарата.

Прежде чем начинать выбор сахароснижающей терапии у больных с сахарным диабетом, необходимо вспомнить о двух основных патогенетичских дефектах, приводящих к развитию клинически выраженного диабета, и в конечном итоге, влияющих на тактику дальнейшего лечения пациента.

СД 2 типа характеризуется двумя основными патогенетическими дефектами: снижением чувствительности к инсулину (или инсулинорезистентностью) и неадекватной секрецией инсулина для преодоления барьера инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность зачастую предшествует развитию СД в течение многих лет и является генетически обусловленной, хотя и усугубляется такими внешними факторами, как ожирение, снижение физической активности, беременность и избыток контринсулярных гормонов. Изначально существующая инсулинорезистентность компенсируется за счет гиперинсулинемии, что поддерживает нормальную толерантность к углеводам. Нарушение толерантности к углеводам наблюдается при возрастании инсулинорезистентности или снижении компенсаторных возможностей инсулиновой секреции либо при прогрессировании обоих дефектов. По современным представлениям, СД 2 типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности β-клеток оказываются несостоятельными для преодоления барьера инсулинорезистентности. Основная роль в этой несостоятельности инсулярного аппарата отводится генетическим нарушениям, однако немаловажную роль в снижении секреторных резервов инсулярного аппарата играет так называемый «феномен глюкозотоксичности», за счет которого развивается апоптоз и гибель β-клеток. По статистическим данным, к моменту манифестации заболевания у пациентов функционируют только 50% от изначального количества β-клеток, что подтверждает теорию постепенного прогрессирования нарушений углеводного обмена: от нормогликемии в условиях инсулинорезистентности и гиперинсулинемии до манифестации СД через последовательные стадии нарушения гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе (рис. 3).

8

Рисунок 3.

Исходя из вышеизложенного, напрашивается вполне логичный вывод о том, что основным стратегическим направлением в лечении СД 2 типа должно быть воздействие на инсулинорезистентность как главное патогенетическое звено в развитии заболевания. Снижая инсулинорезистентность, мы уменьшаем нагрузку на инсулярный аппарат, сохраняя тем самым его секреторные возможности и снимая негативное влияние гиперинсулинемии на повышение аппетита, прибавку веса, состояние сердечно-сосудистой системы. Наиболее простой способ повышения чувствительности к инсулину – снижение веса за счет изменения образа жизни и характера питания, что, к сожалению, позволяет достичь целевого уровня гликемии менее чем у 30% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. В таких ситуациях необходимы средства, воздействующие на основное патогенетическое звено синдрома, – инсулинорезистентность.

Доступным и эффективным средством является метформин, основной механизм действия которого заключается в снижении инсулинорезистентности за счет повышения активности тирозинкиназы инсулинового рецептора в периферических тканях. Сахароснижающий эффект метформина является не столько гипогликемическим, сколько антигипергликемическим, так как приводит к снижению печеночной продукции глюкозы и уровня гликемии натощак. С повышением чувствительности периферических тканей к инсулину связывают и снижение потребности в инсулине и улучшение функциональных возможностей β-клеток в связи со снижением глюкозотоксичности. Кроме того, как показывают недавние исследования, метформин может способствовать повышению уровня глюкагонподобного пептида-1 (ГПП-1), стимулирующего, как известно, секрецию инсулина за счет улучшения абсорбции глюкозы в более дистальных отделах тонкого кишечника, где в основном и локализованы L-клетки, секретирующие ГПП-1.

В случае непереносимости метформина или наличии противопоказаний последний алгоритм IDF 2011 г. предлагает как альтернативный вариант для пациентов, не имеющих избыточного веса, применение препаратов сульфонилмочевины в качестве первой линии лечения, исходя из предположения, что основным патогенетическим дефектом в развитии СД 2 типа без ожирения является неадекватная секреция инсулина (рис. 4). Данный вариант начала медикаментозного лечения обосновывается не только необходимостью патогенетического подхода к терапии, но и достаточной доказательной базой эффективности и безопасности применения ПСМ, а также относительной дешевизной и доступностью такого альтернативного варианта лечения.

9

Рисунок 4.

Первая линия терапии

Вторая линия терапии

Вместе с тем, даже максимальные дозы метформина далеко не всегда позволяют добиться целевого уровня гликемии и снижения уровня Hb A1c <7,0% в течение первых 2–3 мес. лечения, как рекомендуется авторами последнего алгоритма IDF (2011 г.). При сохранении упорной гипергликемии следует решить вопрос о быстром добавлении других сахароснижающих препаратов. Четкого консенсуса в отношении второго препарата, добавляемого к метформину, пока не существует, и выбор делается между ПСМ и ингибиторами ДПП-4 или ТЗД и блокаторами α-глюкозидазы в качестве альтернативы. При выборе препарата необходимо ориентироваться на эффективность препарата и его сахароснижающий эффект, делая выбор в пользу наиболее активных препаратов.

Третья линия терапии

Если модификация образа жизни, метформин и второй препарат не привели к достижению целевых параметров контроля углеводного обмена, следующий этап заключается в начале или интенсифицировании инсулинотерапии. Если уровень HbA1c близок к целевому (< 8,0%), можно добавить третий пероральный сахароснижающий препарат в качестве альтернативного варианта. В качестве дополнительного сахароснижающего средства алгоритм IDF 2011 г. предлагает либо блокаторы α-глюкозидазы или ингибиторы ДПП-4, или ТЗД, либо, в качестве альтернативного варианта – агонисты ГПП-1 (эксенатид, лираглютид), когда одна из основных целей лечения – снижение веса, а уровень HbA1c <8,0%. Тем не менее, такой подход более дорогостоящий и не всегда оказывается эффективным по сравнению с переходом на инсулинотерапию или ее интенсификацией.

Четвертая линия терапии

Интенсивная инсулинотерапия обычно заключается во введении дополнительных инъекций инсулина короткого или ультракороткого действия перед отдельными приемами пищи для уменьшения постпрандиальных колебаний гликемии. При переходе на интенсивную инсулинотерапию с инъекциями инсулина короткого или быстрого действия следует отменить препараты, усиливающие секрецию инсулина (препараты сульфонилмочевины или глиниды), поскольку они обладают синергичным с вводимым инсулином действием и риск гипогликемических состояний резко возрастает.

Многие крупные клинические исследования продемонстрировали уменьшение риска микрососудистых осложнений при снижении уровня глюкозы у пациентов с сахарным диабетом. Однако остается неясным, насколько жестким должна быть сахароснижающая терапия для соблюдения сердечно-сосудистой безопасности, и может ли антидиабетическая терапия снизить риск макрососудистых осложнений диабета.

Учитывая высокий риск развития у больных СД 2 типа кардиоваскулярной патологии и высокую смертность от сердечно-сосудистых осложнений, одним из критериев выбора сахароснижающей терапии является ее кардиоваскулярная безопасность.

К настоящему времени мы располагаем закончившимся совсем недавно крупным исследованием SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus – Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин), оценившим кардиоваскулярную безопасность ингибитора ДПП-4 саксаглиптина.

Исследователи ставили себе целью определить, не приводит ли добавление саксаглиптина к сахароснижающей терапии к увеличению риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, а также рисков нефатального инфаркта миокарда и ишемического инсульта, по сравнению с плацебо; в том случае, если риски этих событий не увеличиваются – определить, не снижаются ли эти риски по сравнению с плацебо.

Исследование продолжалось с мая 2010 г. по декабрь 2012 г. Это самое крупное исследование подобного рода, касающееся относительно нового класса антидиабетических препаратов (ингибиторы ДПП-4). Эффективность и безопасность саксаглиптина изучалась на большой когорте пациентов с широким диапазоном уровня HbА1c в начале исследования (от 6 до 12%), длительным стажем диабета и высоким риском сердечно-сосудистых событий, причем эти пациенты принимали сахароснижающие препараты различных классов (за исключением инкретиновой терапии), в том числе в комбинации.

Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составил 7,3% в группе саксаглиптина и 7,2% в группе плацебо; риск всех нефатальных сердечно-сосудистых событий – 12,8% в группе саксаглиптина и 12,4% – в группе плацебо. При раздельном анализе для каждой конечной точки значимой разницы с плацебо также не выявлено, за исключением процента госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, риск которой был значимо выше в группе саксаглиптина (3,5% за два года) по сравнению с плацебо (2,8% за 2 года, p = 0.007).

Различий в общей смертности между двумя группами не выявлено, в том числе в подгруппе пациентов, госпитализированных по поводу сердечной недостаточности. В этой подгруппе риск госпитализации тесно коррелировал с повышением уровня предсердного натрийуретического пептида, а также с наличием диагностированной сердечной недостаточности на момент начала исследования. При обсуждении результатов сделан вывод о том, что пациентам с диагнозом хронической сердечной недостаточности не следует добавлять ингибиторы ДПП-4 к сахароснижающей терапии.

В завершение хотелось бы подчеркнуть, что выбор медикаментозной терапии – сложная комплексная задача. При выборе тактики лечения СД 2 типа врачу следует опираться как на национальные и международные клинические рекомендации и результаты исследований, так и на собственный клинический опыт, обязательно учитывая при этом индивидуальные особенности пациента.

 

Список литературы

 

1. Haffner S. M., Lehto S., Ronnemaa T., et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction// N. Engl. J. Med. – 1998. – v. 339. – P. 229–234.

2. Turner R. C., Milns H., Neil HAW et al. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom prospective diabetes study (UKPDS: 23)// BMJ – 1998. – v. 316. – P. 823–828.

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type II diabetes (UKPDS 33)// Lancet. – 1998. – v. 352. – P. 837–853.

4. Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA. 1999;281:2005-2012

5. Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of intensive diabetes management on macrovascular events and risk factors in the Diabetes Control and Complications Trial// Am. J. Cardiol. – 1995. – V. 75. – P. 894–903.

6. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: full text. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). European Heart Journal 2007; 28 (1): 88-136

7. European Diabetes Policy Group 1999. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999;16:716–730.

8. Radermecker RP, Philips JC, Jandrain B, Paquot N, Scheen AJ. Blood glucose control and cardiovascular disease in patiens with type 2 diabetes. Results of ACCORD, ADVANCE and VA–Diabetes trials. Rev Med Liege, 2008, Jul–Aug; 63(7–8):511–8

9. Gæde P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O: Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet353 :617 –622,1999

10. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560–72.

Тестовый контроль

Вопрос 1: Точкой взаимодействия оригинального гликлазида являются:

Вопрос 2: Высокая селективность и обратимость связывания гликлазида с рецепторами β-клеток обеспечивают:

Вопрос 3: Благодаря каким свойствам оригинальный гликлазид обеспечивает устойчивый сахароснижающий эффект в течение суток?

Вопрос 4: Чем обусловлен низкий риск гипогликемий при применении оригинального гликлазида?

Вопрос 5: Какова эффективность оригинального гликлазида в снижении HbA1c?

Вопрос 6: Является ли таблетка с модифицированным высвобождением оригинального гликлазида 60 мг делимой?

Вопрос 7: Изменяется ли режим дозирования препарата оригинального гликлазида 60 мг для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)?

Вопрос 8: Изменяется ли режим дозирования препарата оригинального гликлазида 60 мг для пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной тяжести?

Вопрос 9: Оригинальный гликлазид является производным сульфонилмочевины, обеспечивающим:

Вопрос 10: Стратегия лечения в группе интенсивного контроля гликемии, основанная на применении оригинального гликлазида в исследовании ADVANCE, привела к достоверному снижению:

Вопрос 11: Согласно данным исследования ADVANCE оригинальный гликлазид эффективен у следующих категорий больных СД 2 типа:

Вопрос 12: Основу развития СД 2 типа составляют патогенетические дефекты, кроме:

Вопрос 13: Алгоритм IDF 2011 г. предлагает как альтернативный вариант для пациентов, не имеющих избыточного веса, в качестве первой линии сахароснижающей терапии

Вопрос 14: Оригинальный гликлазид можно комбинировать со всеми классами сахароснижающих препаратов, кроме:

Вопрос 15: Обоснование выбора оригинального гликлазида: