Терапия препаратами гормонов щитовидной железы (ЩЖ) является золотым стандартом заместительной гормональной терапии. С одной стороны, это связано с наличием точного контрольного параметра (уровень тиреотропного гормона плазмы крови), а с другой – с присутствием синтетических средств, действие которых идентично естественным гормонам. Вследствие широкой распространенности по всему миру заболеваний ЩЖ левотироксин натрий (LT₄) относится к наиболее часто выписываемым лекарственным средством и наиболее часто использующимся гормональным препаратом в клинической медицине.

Заместительная терапия гипотиреоза – краеугольная проблема тиреоидологии. От ее эффективности зависят результаты лечения большинства заболеваний ЩЖ, при этом не только самого гипотиреоза, но и других, таких как диффузный токсический зоб (ДТЗ) и рак ЩЖ (РЩЖ).

Еще 30 лет назад гипотиреоз относился к заболеваниям, лечение которых преимущественно базировалось на основании клинических данных, нежели чем на данных гормонального исследования. Появление чувствительных исследований, оценивающих функцию ЩЖ, внесло существенные коррективы в представления о том, что представляет собой адекватная заместительная терапия левотироксином. Было показано, что при наличии лабораторных данных о передозировке препаратами тиреоидных гормонов, а именно при подавлении уровня тиреотропного гормона (ТТГ), значительно повышается риск таких хорошо известных осложнений манифестного тиреотоксикоза, как мерцательная аритмия и остеопороз. В последние годы формируется общий консенсус о том, что субклинический гипотиреоз необходимо рассматривать как начальную форму недостаточности функции ЩЖ, что, в свою очередь, требует назначения заместительной терапии левотироксином, при этом лучше раньше, чем позже, особенно у пациентов, которые являются носителями антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО).

Гипотиреоз – клинический синдром, который обусловлен снижением или полным выпадением функции ЩЖ и сопровождается нарушением продукции тиреоидных гормонов.

Распространенность гипотиреоза среди населения постоянно увеличивается. У взрослых его частота среди женщин составляет от 1,4 до 2%, а среди мужчин – 0,2%. Наибольшая распространенность гипотиреоза наблюдается в возрастной группе свыше 60 лет. Так, среди обследованных (без заболеваний ЩЖ в анамнезе) процент больных гипотиреозом достигает 6% среди женщин и 2,5% у мужчин. Частота врожденной формы гипотиреоза у детей представляет 1:3 000-4 000.

Гипотиреоз диагностируется у больных как с нормальным, так с измененным (увеличенным или уменьшенным) объемом ЩЖ. Наличие зоба не рассматривается как показатель гипотиреоза, в т.ч. и в эндемических по зобу регионах.

Патогенетически синдром гипотиреоза неоднородный. В зависимости от уровня нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов различают:

1. Первичный (тиреогенный) гипотиреоз , обусловленный первичной патологией ЩЖ:

а) в результате уменьшения количества ее функционально активной ткани;

б) в результате разных дефектов биосинтеза тиреоидных гормонов.

2. Вторичный (гипофизарный) гипотиреоз – в результате снижения или выпадения продукции ТТГ.

3. Третичный (гипоталамический) гипотиреоз – в результате снижения или выпадения продукции тиреолиберина. На сегодня эту форму нередко объединяют в одну – вторичный гипотиреоз.

4. Периферическую (тканевую) резистентность к действию тиреоидных гормонов.

Самой частой причиной первичного гипотиреоза считается аутоиммунный тиреоидит (АИТ). Распространенность гипотиреоза среди этих больных составляет около 20%. К их числу относятся пациенты как с наличием зоба, так и с его отсутствием. Однако следует отметить, что наибольшее количество больных гипотиреозом, достигающее 90%, диагностируется при атрофической форме АИТ (идиопатический гипотиреоз). Патогенез гипотиреоза предопределен аутоиммунным процессом в ЩЖ, который приводит к дегенерации фолликулярных клеток и уменьшению функционально активной ткани железы, которая замещается фиброзной тканью. При атрофической форме АИТ фолликулярная ткань практически отсутствует. Наличие зоба при АИТ не считается гарантией отсутствия снижения функции ЩЖ, так как она может быть фиброзно измененной, инфильтрированной плазматическими клетками, лейкоцитами, макрофагами, а фолликулярная ткань, которая осталась, не проявляет достаточной гормональной активности.

Значительно реже клинические симптомы гипотиреоза возникают у больных подострым тиреоидитом (тиреоидит Де Кервена) и имеют транзиторную форму. Однако, по данным литературы, в 10% таких больных развивается стойкий гипотиреоз. Причиной деструктивного процесса при этом является вирусная инфекция.

Послеоперационный гипотиреоз развивается у 35-48% больных после операции на ЩЖ. Тиреоидэктомия в 100% случаев сопровождается стойким гипотиреозом. Механизм развития гипотиреоза после субтотальной резекции не вполне понятен. Можно допустить, что он предопределен регенераторной способностью ЩЖ, которая зависит от возраста оперируемых. У молодых пациентов, оперируемых по поводу ДТЗ, частота гипотиреоза ниже и, даже наоборот, чаще возникают рецидивы ДТЗ с гиперплазией ЩЖ. У пациентов в возрасте после 40 лет компенсаторные возможности могут быть сниженными в связи с наличием не диагностированного АИТ, который сочетается с ДТЗ. В этих случаях процесс аутоагрессии продолжается после операции, и на него не влияет объем ткани ЩЖ, оставленной после операции.

Пострадиационный гипотиреоз (после лечения ДТЗ ₁₃₁I) наблюдается у 20-30% больных. При этом их количество растет параллельно увеличению срока жизни после приема лечебной дозы радиоактивного йода. Применение малых, рассчитанных по разным критериям, наиболее эффективных доз радиофармпрепарата особенно не влияет на частоту гипотиреоза. Очевидно, все определяется индивидуальной чувствительностью клеток ЩЖ к влиянию ионизирующей радиации. Кроме того, влияние ₁₃₁I подавляет способность ЩЖ к регенерации, что у пациентов в возрасте после 40 лет проявляется гипотиреозом.

Особенно ярко дефицит функционально активной ткани ЩЖ проявляется при нарушении ее эмбрионального развития (эмбриопатия), которое заключается в полном отсутствии или гипоплазии железы.

Другая группа этиологических факторов при первичном гипотиреозе представлена разными нарушениями биосинтеза тиреоидных гормонов. Одной из причин снижения функции ЩЖ в этой группе этиологических факторов является дефицит йода в окружающей среде (почва, вода), которая приводит к возникновению эндемического зоба – заболеванию, которое характеризуется увеличением размеров железы (зоб) среди населения в определенных географических районах.

Среди причин возникновения гипотиреоза с образованием зоба (при отсутствии дефицита йода в биосфере) – зобогенные факторы, которые содержатся в продуктах питания, или вещества, которые препятствуют всасыванию йода в желудочно-кишечном тракте, а также наследственно предопределенные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов.

Многие лекарственные препараты способны подавлять функцию ЩЖ, вызывая транзиторный гипотиреоз. В первую очередь это касается препаратов, которые используются для лечения тиреотоксикоза. Длительное применение в неадекватных дозах метимазола, тиамазола, мерказолила, пропилтиоурацила приводит к клиническому гипотиреозу. В последнее время с целью комплексной терапии ДТЗ совместно с тиреостатическими препаратами широко применяются ?-адреноблокаторы, блокирующие превращение Т₄ (прогормона) в Т₃, который способствует достижению эутиреоза, а при длительном применении – гипотиреоза.

Способностью подавлять продукцию тиреоидных гормонов обладают карбонат лития, перхлорат калия, сульфаниламиды, тиоцианат, этионамид, парааминосалициловая кислота, фенилбутазон, кобальт, резорцин.

При вторичном гипотиреозе уровень тиреоидных гормонов в сыворотке крови снижен, а ТТГ может быть на нижнем пределе нормы или очень низким. Проба со стимуляцией ТТГ после введения тиреолиберина негативная, т.е. не сопровождается нормальным увеличением секреции ТТГ. У больных с вторичным гипотиреозом в результате врожденного гипопитуитаризма уровень ТТГ остается в пределах нормальных значений, при этом регистрируется постепенное возрастное снижение базальной секреции ТТГ.

Частичная резистентность к тиреоидным гормонам описана у нескольких больных. Клинически у больных наблюдался эутиреоз. Уровень Т₄ и Т ₃ в сыворотке крови в этих случаях повышается, а ТТГ – снижается. Лечение препаратами тиреоидных гормонов при этих условиях неэффективно. У некоторых пациентов выявляются глухота и дисгенез эпифизов в сочетании с гипотиреозом. Периферическая резистентность к тиреоидным гормонам наблюдается чрезвычайно редко и проявляется по большей части в виде семейных форм.

Механизм действия и фармакологические эффекты препаратов тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны действуют практически во всех тканях организма. Фактически истинным гормоном является только трийодтиронин (лиотиронин) Т₃, а тироксин (левотироксин натрий) (Т₄) – лишь прогормоном, так как в периферических тканях Т₄ трансформируется в Т₃, который собственно и действует на клеточном уровне. Клетки способны самостоятельно регулировать процесс конверсии Т₄ в Т₃, тем самым определяя количество активного гормона в своем окружении. Превращение Т₄ в Т₃ происходит за счет особых ферментов – селенодейодиназ, с помощью которых происходит дейодирование наружного тирозильного кольца Т₄. Тиреоидные гормоны проникают внутрь клеток путем диффузии. Внутри клеток происходит связывание Т₃ со специфическими ядерными рецепторами тиреоидных гормонов (подтипы ? и ?), в результате чего образующийся комплекс гормон-рецептор взаимодействует с определенными регуляторными участками дезоксирибонуклеиновой кислоты. В итоге происходит увеличение транскрипционной активности рибонуклеиновой кислоты, активизируется синтез белка и повышается внутриклеточный транспорт глюкозы и аминокислот. Как следствие, увеличивается потребление кислорода почти во всех тканях организма, повышается основной обмен и усиливается теплопродукция – имеет место так называемое калоригенное действие тиреоидных гормонов.

Сердце является одной из главных мишеней тиреоидных гормонов. Они оказывают положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивают содержание и повышают чувствительность катехоламиновых рецепторов в миокарде. Очевидно, что при избытке тиреоидных гормонов развивается тахикардия, а иногда и тахисистолическая форма мерцательной аритмии. Избыток тиреоидных гормонов оказывает преимущественно резорбтивное действие на костную систему. Кроме того, под влиянием тиреоидных гормонов активируются процессы глюконеогенеза и гликогенолиза, стимулируется эритропоэз, ускоряется метаболизм и клиренс других гормонов и различных лекарственных средств, активизируется деятельность дыхательного центра. Во время внутриутробного развития плода, а также в постнатальном периоде тиреоидные гормоны играют важнейшую роль в правильном формировании центральной нервной системы (ЦНС) и опорно-двигательного аппарата. Их недостаток приводит к серьезной задержке психомоторного и физического развития ребенка. Препараты тиреоидных гормонов хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (табл. 1). Однако следует учитывать, что абсорбция может повышаться при голодании и, наоборот, значительно снижаться при смешивания с пищей. Многие продукты питания, особенно пищевые волокна, препятствуют полноценному всасыванию Т₄ и Т₃.В связи с этим дозу LT₄ рекомендуется принимать однократно утром натощак, сразу после просыпания за один час до первого приема пищи. С возрастом абсорбция также снижается.

Таблица 1. Некоторые фармакокинетические параметры тиреоидных гормонов (после однократного приема внутрь)

Лекарствен-ные средства	Биодос- тупность, %	Связывание с белками плазмы, %	Период до начала действия,ч	Период полувы- ведения, сут	Пик действия, сут	Продол-жи тельность действия, сут
Левотироксин	75-85	99,96	48-72	6-7	9-10	10-15
натрий
Лиотиронин	90-100	99,6	6-12	1-2	2-3	5-10

При поступлении в организм основная масса тиреоидных гормонов сразу связывается с белками-переносчиками, образуя своего рода гормональное «депо». Существуют три основных белка-переносчика тиреоидных гормонов: тироксинсвязывающий глобулин (ТСГ), тироксинсвязывающий преальбумин (ТСПА) и альбумин. 75% всего количества Т₄ связывается с ТСГ, 15-20% – с ТСПА, около 5% – с альбумином. Т₃ главным образом связывается с ТСГ. Поскольку Т₃ по сравнению с Т₄ обладает меньшим сродством к белкам-переносчикам, процент свободной формы у него значительно выше (0,04 и 0,4% соответственно). Отсюда становится понятным, почему Т₃ раньше начинает действовать и более короткое время сохраняется в организме, чем Т₄. Несмотря на то что лишь 0,04% Т₄ и 0,4% Т₃ являются «свободными», именно свободная фракция тиреоидных гормонов играет физиологическую роль, так как обладает способностью проникать внутрь клетки и взаимодействовать со специфическими рецепторами. «Свободные» и «связанные» гормоны находятся в состоянии динамического равновесия, поэтому степень сродства транспортных белков изменяется в зависимости от концентрации свободных гормонов в крови.

Как уже отмечалось, в периферических тканях происходит конверсия Т₄ в Т₃, который в 3-5 раз биологически активнее. В связи с этим адекватная монотерапия LT₄ полностью обеспечивает организм необходимым количеством тиреоидных гормонов, на ее фоне концентрация Т₃ в плазме крови увеличивается постепенно, в течение нескольких недель. В то же время прием лиотиронина (препарата Т₃) в качестве монотерапии или в составе комбинированных средств (левотироксин натрий/лиотиронин) сопряжен с определенной проблемой. Сразу после приема возникает резкий подъем уровня Т₃ в крови, который нормализуется лишь спустя 2-4 ч. Таким образом, организм пациента несколько часов в день находится в состоянии медикаментозного тиреотоксикоза, что может приводить к развитию осложнений (например, со стороны сердечно-сосудистой системы).

Т_1/2 тиреоидных гормонов в определенной степени зависит от функционального состояния ЩЖ: при гипертиреозе он увеличивается, а при гипотиреозе уменьшается. Экскреция тиреоидных гормонов в основном осуществляется почками.

Место препаратов в терапии заболеваний щитовидной железы

Основной сферой применения препаратов тиреоидных гормонов является заместительная терапия различных форм гипотиреоза. Методом выбора в этом случае считается монотерапия LT₄. Препарат рекомендуется принимать натощак, либо утром сразу после просыпания за час до еды, либо перед сном спустя 2 и более часа после последнего приема пищи (Рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации, 2013) и как минимум с интервалом в 4 часа до или после приема других лекарственных средств или витаминов.

При манифестном гипотиреозе у взрослых расчетная заместительная доза LT₄ составляет 1,6 мкг на 1 кг фактической массы тела. При субклиническом гипотиреозе расчетная заместительная доза LT₄ несколько ниже – обычно 1 мкг/кг. По мере прогрессирования заболевания, приведшего к развитию субклинического гипотиреоза, доза LT₄ может увеличиваться до полной заместительной (1,6-1,8 мкг/кг).

Целью заместительной терапии первичного гипотиреоза является поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5-1,5 мМЕ/л. Уровень ТТГ медленно меняется после изменения дозы LT₄, поэтому его исследуют не ранее чем через 6-8 недель. При адекватной терапии полная нормализация уровня ТТГ происходит лишь спустя 4-6 месяцев после начала лечения. На уровне ТТГ не сказываются время забора крови и интервал после приема LT₄.

Целью заместительной терапии вторичного гипотиреоза является поддержание уровня свободного Т₄, соответствующего верхней трети нормальных значений для этого показателя. Утром перед забором крови для определения уровня свободного Т₄ левотироксин натрий принимать не следует, так как примерно 9 ч после приема левотироксина натрия уровень Т₄ крови оказывается значимо повышенным (на 15-20%).

Молодым пациентам с гипотиреозом и без тяжелых сопутствующих заболеваний можно назначить всю расчетную дозу сразу. У пожилых пациентов, особенно при наличии сердечно-сосудистой патологии, дозу LT₄ назначают постепенно.

Если пациент находится в эутиреозе на фоне заместительной терапии, прием LT₄ при необходимости (например, в связи с хирургическим вмеша­тельством) можно безболезненно отменить на одну неделю благодаря его длительному периоду полувыведения и возобновить сразу же, как только пациент начинает пить и принимать пищу. Если терапию LT₄ не удается возобновить в течение одной недели, необходимо начать парентеральное введение тиреоидных гормонов. Обычно используют левотироксин натрий в дозе, составляющей 70-80% от принимаемой внутрь.

Целесообразность использования комбинированных препаратов тиреоидных гормонов (левотироксин натрий/лиотиронин) продолжает обсуждаться. Ряд исследователей считает, что комбинированная терапия не имеет преимуществ перед монотерапией LT₄ и к тому же сопровождается несколько большей активацией костной резорбции, что может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. По мнению других специалистов, применение комбинированных лекарственных средств позволяет улучшить субъективное самочувствие пациентов и в некоторых случаях устранить дислипидемию, хотя данная точка зрения пока не нашла подтверждения в крупных рандомизированных исследованиях. Таким образом, переход на комбинированную терапию можно рекомендовать пациентам, у которых, несмотря на компенсацию гипотиреоза на фоне монотерапии LT₄, сохраняются симптомы гипотиреоза. При переводе пациента на комбинированную терапию дозу LT₄ уменьшают на 25-50 мкг и добавляют 10-12,5 мкг лиотиронина. В итоге соотношение левотироксин натрий/лиотиронин должно примерно соответствовать физиологическому 10:1, чтобы избежать вышеописанного резкого подъема уровня Т₃ в крови. Монотерапия гипотиреоза лиотиронином не проводится.

Лечение гипотиреоидной (микседематозной) комы проводится сочетанным внутривенным введением тиреоидных гормонов и глюкокортикостероидов (ГКС). В связи с отсроченным началом действия LT₄ в первые сутки дополнительно вводится лиотиронин внутрь через желудочный зонд (внутривенное введение лиотиронина чревато развитием тяжелых сердечно-сосудистых осложнений).

В лечении ДТЗ левотироксин натрий используется в рамках схемы «блокируй и замещай» в сочетании с тиреостатиками.

Тиреоидные гормоны (обычно левотироксин натрий) широко применяются для супрессивной терапии – подавления секреции ТТГ (клинически значимое снижение уровня ТТГ минимум до 0,1-0,5 мМЕ/л) при различной тиреоидной патологии. Супрессия ТТГ проводится в качестве лечения узлового коллоидного и диффузного эутиреоидного зоба, для профилактики рецидивов рака ЩЖ в послеоперационном периоде, при проведении супрессивной сцинтиграфии ЩЖ (в случае необходимости быстро подготовить больного предпочтение отдается лиотиронину). Следует подчеркнуть, что терапия левотироксином натрием оправдана лишь при наличии коллоидного узла менее 3 см в диаметре, а ее длительность не должна превышать 12 месяцев. После отмены LT₄ необходимо назначить препараты йода в физиологической дозе (150-200 мкг/сут), так как происходит снижение концентрации йода в тиреоцитах, что вызывает активацию пролиферации и может привести к росту узла (синдром отмены).

Препараты тиреоидных гормонов используют для лечения мужского и женского бесплодия в том случае, если у пациентов диагностирован гипотиреоз.

Заместительные дозы препаратов тиреоидных гормонов неэффективны для лечения ожирения. Назначение более высоких доз чревато развитием серьезных побочных эффектов, поэтому препараты тиреоидных гормонов нельзя использовать для снижения массы тела.

Переносимость и побочные эффекты

Как правило, при использовании адекватных доз препаратов гормонов ЩЖ побочные эффекты почти не встречаются. Нежелательные реакции развиваются либо при передозировке, либо при слишком быстром увеличении дозы в начале лечения. Они включают в себя типичные симптомы тиреотоксикоза: общие (быстрая утомляемость, слабость, потеря массы тела, повышение температуры, непереносимость жары, гипергидроз), со стороны нервной системы (нервозность, раздражительность, бессонница, тремор, усиление сухожильных рефлексов), со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, аритмия), со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота) и т.д.

У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) препараты тиреоидных гормонов, особенно лиотиронин, могут провоцировать учащение приступов стенокардии, поэтому рекомендуется начинать лечение с минимальных доз.

У больных сахарным диабетом (СД) при назначении препаратов тиреоидиых гормонов может произойти ухудшение показателей гликемии в силу взаимодействия Т ₄ и Т₃ с инсулином, однако это не должно рассматриваться как повод для их отмены.

Длительная супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов может приводить к уменьшению минеральной плотности кости, особенно у женщин в постменопаузе.

Препараты тиреоидных гормонов по риску применения во время беременности относятся к классу А, поэтому их применение у беременных при наличии показаний абсолютно безопасно. Минимальные количества препаратов тиреоидных гормонов экскретируются с грудным молоком, что, однако, не является препятствием для использования их у кормящих женщин.

При впервые выявленном во время беременности субклиническом или манифестном гипотиреозе следует сразу назначить полную заместительную дозу левотироксина натрия. Беременным с гипотиреозом в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ) левотироксин натрий назначается из расчета 1,9 мкг/кг, беременным с гипотиреозом в исходе операции и терапии радиоактивным йодом – из расчета 2,3 мкг/кг. Если гипотиреоз у пациентки был диагностирован до беременности и она уже получает левотироксин натрий, дозу следует увеличить на 30-50% (обычно на 50 мкг/сут). Только строгое выполнение этих рекомендаций позволяет избежать тяжелых психоневрологических нарушений у плода, что особенно важно в первой половине беременности, когда собственная ЩЖ плода еще не функционирует.

Потребность в левотироксине натрия у детей значительно выше, чем у взрослых (табл. 2). Начальная доза левотироксина натрия и время достижения полной заместительной дозы определяются индивидуально, в зависимости от возраста, массы тела и наличия сопутствующей патологии сердца.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы левотироксина натрия для лечения детей с врожденным гипотиреозом

Возраст	Доза левотироксина натрия, мкг/кг/сут
0-3 мес.	10-15 8-10 (для недоношенных)
3-6 мес.	8-10
6-12 мес.	6-8
1-5 лет	5-6
6-12 лет	4-5
12-18 лет	2-3

С возрастом потребность в тиреоидных гормонах снижается, вероятно, за счет уменьшения клиренса левотироксина натрия, в связи с чем у пожилых пациентов может потребоваться снижение дозы.

У пациентов, имеющих сердечно-сосудистую патологию, лечение левотироксином натрием начинают с дозы 12,5-25 мкг, с интервалом 2 месяца дозу увеличивают на 12,5-25 мкг до нормализации уровня ТТГ. При появлении или ухудшении симптомов со стороны сердца необходимо провести коррекцию терапии.

Противопоказания к началу терапии препаратами тиреоидных гормонов включают наличие у пациента нелеченого тиреотоксикоза, нелеченой надпочечниковой недостаточности, острого инфаркта миокарда. Относительными противопоказаниями являются аритмии, ИБС и миокардиты, хотя при указанных состояниях гипотиреоз (особенно манифестный) необходимо компенсировать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Многие лекарственные средства взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию ЩЖ. Однако лишь некоторые взаимодействия имеют значение в клинической практике, когда они либо требуют изменить дозу препаратов тиреоидных гормонов, либо влияют на интерпретацию результатов диагностических исследований. Под действием эстрогенов и других лекарственных средств в печени увеличивается синтез ТСГ, что приводит к увеличению связанной фракции тиреоидных гормонов, соответственно повышаются уровни общих Т₄ и Т₃. При этом концентрация свободных тиреоидных гормонов может уменьшаться, что иногда может требовать увеличения принимаемой дозы. Андрогены, наоборот, уменьшают уровень ТСГ. У пациентов, получающих гепарин, может быть выявлен неадекватно высокий уровень свободного Т₄ в результате образования во время хранения или инкубации образцов сыворотки неэтерифицированных жирных кислот, которые вытесняют Т₄ и связи с ТСГ. Некоторые лекарственные средства нарушают абсорбцию Т₄, усиливают его клиренс и метаболизацию. Это может привести к декомпенсации гипотиреоза, поэтому зачастую требует повышения дозы Т₄.

При терапии дофаминомиметиками и ГКС уровень ТТГ может оказаться сниженным по отношению к уровню свободного Т₄.

Следует помнить, что развитие синдрома эутиреоидной патологии (патологические результаты исследования функции ЩЖ у пациентов с тяжелыми соматическими заболеваниями при отсутствии реальной тиреоидной патологии) часто связано с эффектами лекарственных средств. Данные о функции ЩЖ у пациентов в критическом состоянии необходимо трактовать только с учетом подробной информации о назначении таких распространенных лекарственных средств, как дофаминомиметики, ГКС, контрастные средства, ?-адреноблокаторы, фуросемид и гепарин.

Обеспечение адекватности терапии препаратами тиреоидных гормонов

Разработка и внедрение в клиническую практику методов исследования уровня ТТГ с чувствительностью в 0,1 мЕд/л и менее, продемонстрировали, что доза левотироксина, достаточная для нормализации уровня ТТГ, у большинства пациентов с первичным гипотиреозом составляет примерно 100-150 мкг в день, а не 200-400 мкг, как это рекомендовали большинство учебников в 60-х годах XX ст. Оказалось, что у большей части пациентов, получавших последний вариант терапии, имело место полное подавление уровня ТТГ, при отсутствии каких-либо симптомов. При этом в органах и тканях, в частности в сердце, печени, почках и костях, происходят изменения, аналогичные таковым при тиреотоксикозе, только менее выраженные. Существуют данные, позволяющие предполагать, что периферические ткани способны адаптироваться к некоторому избытку тиреоидных гормонов. Основной причиной для беспокойства оказался как раз тот факт, что стойкое подавление уровня ТТГ может сопровождаться потерей минеральной плотности костной ткани, поэтому целью лечения большинства пациентов должно быть достижение эутиреоза, которому соответствует нормальный уровень ТТГ и Т₄.

Уровень ТТГ не может использоваться в качестве ориентира при ведении заместительной терапии вторичного гипотиреоза. В этой ситуации оценка адекватности заместительной терапии базируется на определении уровней Т₄ и Т₃.

Исходно принято назначать 50 мкг в день, с последующим увеличением дозы до 100 мкг через 3-4 недели. Определение уровня ТТГ и Т₄ через 2 месяца позволяет сориентироваться с последующим подбором дозы. У пожилых пациентов, особенно при наличии сопутствующей ИБС, стартовая доза левотироксина обычно составляет 25 мкг в день, с последующим ее медленным увеличение на 25 мкг каждые 3-4 недели. Полной заместительной дозы в этом случае лучше не достигать, если не будет предпринято аортокоронарное шунтирование или коронароангиопластика. В тех случаях, когда гипотиреоз развился у пациента быстро, как например, после хирургического удаления ЩЖ, полная заместительная доза левотироксина – 100-150 мкг в день – может быть назначена сразу.

Наиболее частой причиной повышения уровня ТТГ у пациентов, принимающих 150 мкг левотироксина и более, является низкая комплаентность (несоблюдение рекомендаций по приему препарата, начиная от полного отказа от него, до сознательного приема более низкой дозы или не натощак). Тем же самым, чаще всего, объясняется парадокс, когда у пациента одновременно выявляется повышенный уровень ТТГ и Т₄. В последнем случае речь идет о том, что пациент регулярно принимает препарат только в течение нескольких дней перед тем, как сдать анализы. Тем не менее, есть ситуации, которые требуют изменения дозы левотироксина, чаще в сторону повышения. В недавнем исследовании было показано, что женщинам, принимающим препараты эстрогенов, как с целью контрацепции, так и заместительной терапии, может понадобиться увеличение дозы тироксина, хотя это происходит не столь закономерно, как при беременности.

Показания к назначению препаратов тиреоидных гормонов при отсутствии манифестного гипотиреоза. Субклинический гипотиреоз

В настоящее время большинство исследователей пришло к консенсусу о том, что субклинический гипотиреоз (изолированное повышение уровня ТТГ при нормальном уровне Т₄) представляет собой легкую форму недостаточности ЩЖ и, как правило, требует назначения тироксина. Этот консенсус базируется на том, что около 25-50% пациентов с субклиническим гипотиреозом на фоне терапии LТ₄ отмечают улучшение самочувствия, а у 5% из них, у кого выявляются антитела к ТПО, ежегодно развивается манифестный гипотиреоз (повышенный уровень ТТГ в сочетании со сниженным Т₄); этот риск возрастает по мере увеличения уровня ТТГ.

Поскольку для манифестного гипотиреоза характерна гиперлипидемия, предполагалось, что назначение тироксина при субклиническом гипотиреозе приведет к улучшению липидного профиля. Однако у большинства пациентов с субклиническим гипотиреозом отсутствует повышение уровня общего холестерина и триглицеридов и не происходит его значимого снижения после нормализации уровня ТТГ. Недавно проведенный мета-анализ показал, что назначение заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе позволяет снизить уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности в среднем только на 5%, тогда как в ряде менее крупных работ было показано отсутствие такого эффекта левотироксина за исключением случаев, когда уровень ТТГ превышал 10 мЕд/л. При этом была выявлена взаимосвязь между аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, субклиническим гипотиреозом и риском развития инфаркта миокарда.

Изолированное повышение уровня ТТГ не всегда однозначно свидетельствует о гипотиреозе, если в анамнезе у пациента отсутствуют оперативные вмешательства на щитовидной железе, терапия радиоактивным йодом или другие органоспецифические аутоиммунные заболевания (пернициозная анемия, СД 1-го типа, болезнь Аддисона, витилиго). В этой ситуации наиболее целесообразно будет повторить исследование через 3-6 месяцев. Кроме того, следует заметить, что уровень ТТГ в популяции здоровых людей не характеризуется нормальным (гауссовым) распределением: характерно статистически значимое смещение распределения в сторону больших значений между 3,5-5,0 мЕд/л и 8-10 мЕд/л, не связанное с тиреоидной патологией, особенно у мужчин.

Транзиторный гипотиреоз

В подавляющем большинстве случаев пациенты с первичным гипотиреозом нуждаются в пожизненной заместительной терапии LT₄. Тем не менее, существуют хорошо известные и клинически очерченные ситуации, когда гипотиреоз имеет транзиторный характер. К примеру, фаза транзиторного гипотиреоза при подостром или безболевом и послеродовом тиреоидите может продолжаться всего несколько недель и не требует никакого лечения. Гипотиреоз, развившийся в исходе АИТ, в отдельных крайне редких случаях может спонтанно и, как правило, временно переходить в эутиреоидную фазу. Часто упускается тот факт, что гипотиреоз, развившийся в пределах первых 6 месяцев после резекции ЩЖ или терапии радиоактивным йодом, в отдельных случаях также может носить преходящий характер. На этот срок рекомендуется назначение относительно небольшой дозы LT₄, например, 75 мкг. Определение уровня ТТГ и Т₄ через 3-6 месяцев позволит принять решение о том, нужно ли назначить большую дозу препарата, признав таким образом стойкий характер гипотиреоза, или LT₄ можно, по меньшей мере, временно отменить, повторно оценив функцию ЩЖ без какой-либо заместительной терапии.

Супрессивная терапия препаратами тиреоидных гормонов

LT₄ дозозависимо подавляет продукцию ТТГ и может с этой целью использоваться для лечения зоба, в том числе и при значительном увеличении ЩЖ на фоне АИТ. Хотя LT₄ достаточно часто выписывался с целью лечения диффузного и узлового эутиреоидного зоба, а также с целью профилактики его рецидива после оперативного лечения, мнения об эффективности и целесообразности такого рода вмешательства значительно расходятся, во многом отражая гетерогенность этой патологии.

Установлено, что естественное течение многоузлового зоба приводит к развитию функциональной автономии и тиреотоксикоза примерно через 20 лет, за которые происходит достаточное для этого увеличение числа и размеров автономных узлов. Таким образом, можно заключить, что назначение супрессивной терапии LT ₄ пациентам с узловым зобом и относительно низким уровнем ТТГ нецелесообразно, поскольку она может симулировать тиреотоксикоз (сниженный ТТГ в этой ситуации может быть воспринят не как отражение развития тиреотоксикоза в результате функциональной автономии, а как эффект назначения терапии L Т₄, которая в ситуации формирования автономии узла, помимо всего, еще и абсолютно неэффективна) . Наиболее опасным последствием таких действий у пожилых пациентов, у которых чаще всего и выявляется узловой зоб, является развитие мерцательной аритмии, осложняющейся тромбоэмболиями.

Комбинированная терапия LT ₄ и тиреостатиками

Несмотря на то что у большинства пациентов с ДТЗ эутиреоз может длительно и адекватно контролироваться с помощью назначения одних только тиреостатиков, у схемы «блокируй и замещай» (комбинация тиамазола с LT₄) существует ряд преимуществ. У некоторых пациентов с ДТЗ гиперфункция ЩЖ характеризуется некоторой динамикой, которая определяется варьирующим уровнем продукции стимулирующих и блокирующих антител к рецептору ТТГ. В этой ситуации даже при аккуратном приеме одной и той же подобранной дозы тиреостатика тиреотоксикоз может периодически декомпенсироваться. Эта проблема может быть решена с использованием схемы «блокируй и замещай»(назначение относительно большей дозы тиреостатика надежно блокирует железу, а медикаментозный гипотиреоз компенсируется LT₄) . Стойкое поддержание эутиреоза наиболее актуально при выраженной офтальмопатии, что делает в этой ситуации схему «блокируй и замещай» более предпочтительной. Вопреки выдвигавшимся ранее предположениям, назначение комбинированной терапии тиреостатиками и LT₄ не приводит к увеличению шансов ремиссии ДТЗ после 18-месячного курса лечения.

Синдром эутиреоидной патологии

Такие лабораторные изменения, как некоторое снижение уровня ТТГ и Т₃ при тяжелых соматических заболеваниях или голодании часто трактуются как адаптивные, направленные на сохранение калорий и белка в организме. Остается не до конца понятным, может ли при каких-то обстоятельствах тяжелая соматическая патология вызывать «тканевой гипотиреоз», имеющий самостоятельное патологическое значение. Не смотря на то что в настоящее время общепринята позиция, в соответствии с которой назначение препаратов тиреоидных гормонов при синдроме эутиреоидной патологии не показано, эта проблема продолжает обсуждаться.

Субклинический гипотиреоз в период беременности

В 2014 г. были опубликованы Методические рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации по ведению пациентов с субклиническим гипотиреозом в период беременности и в детском возрасте.

Субклинический гипотиреоз в период беременности обозначает уровень ТТГ, который превышает границы диапазона референсных значений для беременности на фоне нормальной сывороточной концентрации Т₄. Уровень Т₃ в сыворотке крови находится в пределах нормы. На сегодня изолированная гипотироксинемия рассматривается как отдельная нозологическая единица, которая характеризуется уровнями Т₄ (свободного или общего) ниже 2,5% диапазона референсных значений. Данное определение подразумевает наличие гипотироксинемии на фоне нормальной концентрации ТТГ.

Постановка диагноза субклинического гипотиреоза возможна исключительно на основании результатов лабораторных анализов ввиду неспецифичной симптоматики как субклинического, так и манифестного гипотиреоза, при этом симптомы могут быть обусловлены изменением образа жизни или другими условиями, в том числе беременностью.

Диагноз первичного гипотиреоза в период беременности базируется на определении повышенной сывороточной концентрации ТТГ при сопоставлении с диапазоном референсных значений ТТГ, установленном по триместрам беременности. Референсный интервал для оценки функции ЩЖ у беременных женщин отличается от такового для общей популяции и зависит от триместра беременности. В первом триместре беременности медиана уровня ТТГ демонстрирует более низкие значения при сравнении с диапазоном референсных значений у небеременных женщин, поэтому во избежание некорректной классификации дисфункции щитовидной железы во время беременности рекомендуется применение диапазона референсных значений по триместрам. Рекомендовано применять следующие верхние границы референсных значений ТТГ: первый триместр – 2,5 мЕд/л; второй триместр – 3,0 мЕд/л; третий триместр – 3,5 мЕд/л. Общий Т₄ и свободный Т₄ применимы в равной степени для исследования функции ЩЖ в период беременности. При проведении скрининга следует определять уровень ТТГ на ранних сроках беременности. В случае получения повышенных уровней ТТГ следует определить уровни свободного Т₄ и антител к ТПО. Последние позволяют поставить диагноз субклинического или манифестного гипотиреоза, и, наряду с этим, выявить пациентов с изолированной гипотироксинемией, а также центральным гипотиреозом. При повышенных уровнях ТТГ на фоне отсутствия антител к ТПО необходимо определять уровень антител к тиреоглобулину. Ультразвуковое исследование ЩЖ проводится для выявления гипоэхогенности или гетерогенности эхосигнала. Суточное потребление йода в период беременности и лактации должно составлять минимум 250 мкг и не превышать 500 мкг. Надлежащее потребление йода обеспечивается за счет назначения беременным и кормящим женщинам препаратов йодида калия, в идеале – до зачатия. Последние данные свидетельствуют о повышенной частоте прерывания беременности, возникновения СД, гестационной гипертензии, преэклампсии и преждевременных родов у пациенток с субклиническим гипотиреозом в период беременности. Данные о зависимости между субклиническим гипотиреозом в период беременности и нарушением нейрофизиологического развития потомков являются противоречивыми. В то же время гипотироксинемия у матери ассоциируется с нарушением нейрофизиологического развития у потомства.

Субклинический гипотиреоз и терапия LT ₄

Дискуссии на предмет необходимости заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе как для беременных, так и для небеременных женщин до сих пор продолжаются. Почвой для обсуждения стали данные исследований, которые свидетельствуют об отрицательном воздействии СГ на течение беременности и показатели IQ у детей, рожденных от матерей с гипотиреозом. Поскольку результаты тестирования когнитивных функций ограничены трехлетним возрастом и не дают прогноза о динамике в будущем, существует необходимость в проведении длительных исследований.

Проспективное, рандомизированное испытание с участием 984 случайно отобранных женщин с уровнем ТТГ в пределах 0,3–4,2 мЕд/л в первом триместре беременности c подтвержденным отсутствием субклинического гипотиреоза продемонстрировали, что среди пациенток с положительными титрами антител к ТПО, получавших LT ₄, частота прерывания беременности была ниже, по сравнению с нелечеными пациентками (3,5 против 13,8%), наряду с аналогичными результатами у пациенток с отрицательными титрами антител к ТПО (2,4%). Лечение LT₄ привело к снижению высокого риска преждевременных родов у женщин с положительными результатами на антитела к ТПО (Negro R. et al., 2006). Ввиду большей вероятности развития субклинического гипотиреоза у пациенток с обнаруженными в период гестации антитиреоидными антителами, данное исследование имеет значение для дальнейшей терапии субклинического гипотиреоза. Рандомизированное контрольное исследование предоставило доказательства того, что лечение LT₄ снижает частоту возникновения нежелательных явлений у матерей и плодов от матерей с обнаруженными антителами к ТПО, а также у таковых с нестабильным исходным уровнем ТТГ > 2,5 мЕд/л в первом триместре беременности (Negro R. et al., 2010). Проведенное недавно проспективное исследование в Бельгии продемонстрировало аналогичное снижение частоты прерывания беременности среди женщин с положительными результатами антител к ТПО и показателями ТТГ > 1 мЕд/л после лечения LT₄ в дозе 50 мкг (Lepoutre T. et al., 2012). Как видим, потенциальные положительные эффекты лечения субклинического гипотиреоза LT₄ превышают потенциальные риски.

В настоящее время проводятся исследования, которые предоставят четкий ответ на вопрос о необходимости назначения лечения субклинического гипотиреоза. Крупномасштабное проспективное рандомизированное контролируемое исследование, спонсором которого является Национальный институт детского здоровья и развития человека США (National Institute of Child Health and Human Development), проводит скрининг женщин в период беременности до 20 недель на предмет выявления субклинического гипотиреоза или гипотироксинемии, с последующей рандомизацией в группы LT₄ или плацебо до родов. До пятилетнего возраста потомство будет ежегодно проходить тестирование развития в целях определения эффективности терапии относительно повышения уровня IQ в возрасте пяти лет. Исследования TABLET (Thyroid Antibodies and Levothyroxine, Антитиреодные антитела и левотироксин) (Великобритания) и Т₄ Life (Нидерланды) представляют собой многоцентровые, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования, разработанные для оценки влияния терапии LT ₄ (начатой до зачатия) на частоту прерывания беременности и преждевременных родов у женщин с обнаруженными антитиреоидными антителами на фоне эутиреоза, а также для исследования ряда иммунологических маркеров.

В то же время коррекция показателей ТТГ у женщин, планирующих беременность, до уровня ниже 2,5 мЕд/л имеет принципиальное значение, в особенности при наличии положительных результатов анализа антител к ТПО; пациентки с впервые поставленным диагнозом должны получать лечение в целях доведения сывороточных концентраций ТТГ до диапазона референсных значений по триместрам (Abalovich M. et al., 2010).

Cогласно Методическим рекомендациям Европейской тиреоидной ассоциации по ведению пациентов с субклиническим гипотиреозом в период беременности и в детском возрасте (2014), субклинический гипотиреоз, возникший до зачатия или в период беременности, требует лечения LT₄. Прием LT₄ считается целесообразным в случае изолированной гипотироксинемии, диагностированной в первом триместре беременности, поскольку последняя способствует возникновению нарушений нейрофизиологического развития у детей. Лечение LT₄ не рекомендуется проводить при изолированной гипотироксинемии во втором или третьем триместрах беременности.

Заместительная терапия гипотиреоза в период беременности

Пациенткам с гипотиреозом, которые перед зачатием получали заместительную терапию, следует повысить дозу LT₄ на 25-50%. Степень повышения дозы зависит от этиологии гипотиреоза: большие дозы назначают после лечения радиоактивным йодом или оперативных вмешательств на ЩЖ (Verga U. et al., 2009). В случае впервые выставленного диагноза гипотиреоза в период беременности, согласно результатам исследования, необходимо начать лечение LT₄ в дозах: 1,20 мкг/кг/день при субклиническом гипотиреозе с ТТГ ? 4,2 мЕд/л; 1,42 мкг/кг/день при ТТГ > 4,2–10, и 2,33 мкг/кг/день при манифестном гипотиреозе (Abalovich M. et al., 2013). Следует проводить мониторинг показателей ТТГ каждые 4-6 недель на протяжении первого триместра и один раз во втором и третьем триместрах (Yassa L. et al., 2010). Рекомендованным лечением гипотиреоза у матери является пероральный прием LT₄. Настоятельно рекомендуется не применять препараты других составов для лечения ЩЖ, например, на основе Т₃ или высушенной ЩЖ, которые снижают сывороточные концентрации Т_4. У пациенток с эпизодами тошноты с утра оптимальным решением будет прием LT₄ поздно вечером.

Беременной женщине, которая уже получает лечение по поводу субклинического гипотиреоза, целесообразно продолжать терапию LT₄ с соответствующей коррекцией дозировки и последующим ее сокращением после родов. Однако в недавно проведенном исследовании (Shields B.M. et al., 2013) из 523 женщин с отсутствием заболеваний ЩЖ в анамнезе у 65 (12,4%) был установлен субклинический гипотиреоз в период беременности, (уровень ТТГ выше 3 мЕд/л). Через 5 лет у 75,4% из них функция ЩЖ была в пределах нормы, и только у 16 (24,6%) сохранялись повышенные уровни ТТГ (ТТГ > 4,5 мЕд/л после беременности), что дает очевидное подтверждение тому, что в большинстве случаев субклинический гипотиреоз при беременности представляет собой транзиторное состояние и нормализуется после беременности. Женщины с наличием антител к ТПО и показателями ТТГ выше 5 мЕд/л при беременности продемонстрировали более выраженную склонность к повышенным уровням ТТГ.

Cогласно Методическим рекомендациям Европейской тиреоидной ассоциации по ведению пациентов с субклиническим гипотиреозом в период беременности и в детском возрасте (2014), рекомендованным лечением гипотиреоза у матери является назначение пероральных лекарственных форм LT₄. Применение комбинаций LT₄ с Т₃ или препаратов высушенной ЩЖ не рекомендовано. Цель терапии LT₄ заключается в доведении сывороточных концентраций ТТГ у матери до диапазона референсных значений по триместрам беременности. Пациенткам с впервые поставленным диагнозом субклинический гипотиреоз в период беременности рекомендовано назначить стартовую дозу препарата – 1,20 мкг/кг/день. Женщинам с субклиническим гипотиреозом и манифестным гипотиреозом, планирующим беременность, следует принимать LT₄ в дозе, обеспечивающей уровень ТТГ < 2,5 мЕд/л. Среди женщин с гипотиреозом, получавших LT₄ до зачатия, повышение дозы данного препарата может варьировать в пределах от 25% до 50% в зависимости от этиологии гипотиреоза и уровня ТТГ до беременности. Контроль уровней ТТГ должен проводиться каждые 4-6 недель на протяжении первого триместра и один раз во втором и третьем триместрах, наряду с коррекцией дозы LT₄ при необходимости в целях снижения уровня ТТГ до <2,5 мЕд/л или до диапазона референсных значений по триместрам. После родов необходимо снизить дозировку LT₄ до таковой перед беременностью. Женщины с диагностированным субклиническим гипотиреозом в период беременности, уровнем ТТГ ниже 5 мЕд/л и отрицательными результатами анализа антител к ТПО могут завершить прием LT₄ после родов с последующим контрольным исследованием функции ЩЖ через 6 недель. Женщины с диагностированным субклиническим гипотиреозом в период беременности должны пройти повторное обследование по истечении шести месяцев и одного года после родов в целях подтверждения необходимости приема LT₄.

Субклинический гипотиреоз в детском возрасте

В общей популяции субклинический гипотиреоз (сывороточная концентрация ТТГ > 5,5–10 мЕд/л) нормализуется у >70% детей и подростков и сохраняется у большинства оставшихся пациентов на протяжении последующих пяти лет, при этом отрицательная динамика наблюдается редко. Идиопатический субклинический гипотиреоз не аутоиммунного генеза, диагностированный либо в ходе скрининга новорожденных, либо в более позднем детском возрасте, представляет собой гетерогенное нарушение, которые нормализуется у 58% пациентов (в пределах 36-88%), при этом отрицательная динамика наблюдается приблизительно в 10% случаев по истечении восьми лет наблюдения. У младенцев и детей с отрицательными результатами теста на антитиреоидные антитела существует > 70% вероятность восстановления функции ЩЖ. У детей > 8 лет и подростков субклинический гипотиреоз чаще связан с АИТ. При субклиническом гипотиреозе на фоне АИТ у детей функция ЩЖ восстанавливается приблизительно у 34% пациентов, остается без динамики у 42% и ухудшается в 24% в ходе дальнейшего наблюдения в течение четырех лет.

Новорожденным в возрасте свыше одного месяца, у которых сывороточная концентрация ТТГ не нормализовалась, лечение LT₄ рекомендуется продолжить до трехлетнего возраста, после которого развитие головного мозга не будет гормонозависимым. В этот момент времени допускается пробное прекращение терапии для определения, был ли гипотиреоз транзиторным или постоянным. При необходимости можно провести генетическое исследование для выявления аномалий синтеза тиреоидных гормонов. Детям в возрасте свыше трех лет с субклиническим гипотиреозом с исходными отрицательными результатами анализа на антитиреоидные антитела показан регулярный мониторинг сывороточной концентрации ТТГ и антител к ТПО. Учитывая низкий риск прогрессирования, данное обследование может проводиться 1 раз в год, затем – реже при условии отсутствия осложнения. Риск перехода в манифестный гипотиреоз повышается у детей с субклиническим гипотиреозом на фоне АИТ. Следовательно, пациентам с повышенными исходными уровнями антител к ТПО и/или антител к тиреоглобулину каждые 6-12 месяцев следует проводить контрольный анализ показателей ТТГ (± антител к ТПО). На данный момент недостаточно доказательных данных, которые позволяют рекомендовать лечение большинству детей субклиническим гипотиреозом с сывороточными концентрациями ТТГ < 10 мЕд/л и нормальными концентрациями общего и свободного Т ₄.

Заключение

Методологический прогресс, заключающийся в разработке концепции доказательной медицины, и появление новых медицинских технологий, потребовали переосмысления многих устоявшихся позиций в клинической медицине. В тиреоидологии основными событиями, которые произошли во второй половине и конце ХХ в. и кардинально изменили наше отношение ко многим заболеваниям ЩЖ, явились разработка современных методов гормонального анализа с внедрением в практику высокочувствительных тестов для определения ТТГ и внедрение в практику современных синтетических препаратов LT₄. В итоге лечение гипотиреоза по праву стало считаться «золотым стандартом» заместительной терапии в эндокринологии. По современным представлениям заместительная терапия гипотиреоза подразумевает ежедневный прием таблетированного LT₄ в индивидуально подобранной дозировке, при этом стойкое поддержание основного контрольного параметра – уровня ТТГ в норме, надежно обеспечивает безопасность пациента в плане развития осложнений как передозировки (медикаментозный тиреотоксикоз), так и недостаточности дозы LT₄ (декомпенсация гипотиреоза).

 

 

Список литературы:

 

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Фундаментальная и клиническая тироидология (руководство). – М.: Медицина, 2007. – 816 с.

2. Боднар П.Н. (ред.). Эндокринология. – Винница: НОВА КНИГА, 2007. – 344 с.

3. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания. – Минск – Нагасаки, 2005. – 470 с.

4. Зельцер М.Е., Базарбекова Р.Б. Мать и дитя в очаге йодного дефицита. – Алматы, 1999. – 184 с.

5. Касаткина Э.П. Актуальные вопросы тиреоидологии // Российские медицинские вести. – 2001. – №1. – С.46–51.

6. Методические рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации по ведению пациентов с субклиническим гипотиреозом в период беременности и в детском возрасте // Eur.Thyroid J. – 2014. – Vol.3. – P.76-94.

7. Фадеев В.В. Заместительная терапия гипотиреоза: нерешенные проблемы или предрассудки прошлого // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. – 2010. – №2. – С.3-10.

8. Abalovich M., Nobuyuki A., Barbour L.A. et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metabol. – 2007. – Vol.92. – P. 1-47.

9. Canaris G.I., Manovitz N.R., Mayor G.M., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch.Intern.Med. – 2000. – Vol.160. – P.526–534.

10. Cooper D.S. Clinical practice: subclinical hypothyroidism // N.Engl.J.Med. – 2001. – Vol.354. – P.260–265.

11. Glinoer, D. Gestational hypothyroxinemia and the beneficial effects of early dietary iodine fortification thyroid / D.Glinoer, J.Royet // Thyroid. – 2009. – Vol.19, №5. – P.431-434.

12. Gudmundsdottir A., Schlechte J.A. Central hypothyroidism // Endocrinologist. – 2002. – Vol.12. – P.218–223.

13. Hueston W.J. Treatment of hypothyroidism // Am.Fam.Physician. – 2001. – Vol.64. – P.1717–1724.

14. Lind P., Langsteger W., Molnar M. et al. Epidemiology of thyroid diseases in iodine sufficiency // Thyroid. – 1998. – Vol.8. – P.1179–1183.

15. Martino E., Bartalena L., Pinchera A. Central hypothyroidism // In.: Werner and Ingbars’ the Thyroid. – Ed. Braverman L.E. – Philadelphia, 2000. – P.762–771.

16. Nussey S.S., Whitehead S.A. Endocrinology. An integrated approach. – BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. – 358 p.

17. Poppe, K. Female infertility and the thyroid [Text]. K.Poppe, B.Volkeniers // Clin. Endocrinol. Metab. – 2004. – Vol. 18, №2. – P.153-165.

18. Soldin O.P. Therapeutic drug monitoring during pregnancy and lactation: thyroid function assessment in pregnancy-challenges and solutions // Therapeutic Drug Monitoring. – 2010. – Vol. 32, № 3. – P. 265-268.