Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТОВ ТИОКТОВОЙ (АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ) ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ"

Автор: Панькив В.И

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Семейная медицина/Терапия, Эндокринология

Просмотров: 1 393

Дата проведения: с 02.06.2015 по 02.06.2016


berlitionДиабетическая нейропатия (ДН) является комплексом клинических и субклинических синдромов, каждый из которых характеризуется диффузным или очаговым поражением периферических и/или автономных нервных волокон вследствие сахарного диабета (СД).

Раннее выявление и адекватное лечение диабетической нейропатии чрезвычайно важны в силу ряда факторов. Нейропатия представляет собой один из важнейших факторов риска развития синдрома диабетической стопы (СДС), который, в свою очередь, может вести к необходимости ампутации нижних конечностей. Часто диабетическая нейропатия протекает бессимптомно, однако предрасполагает к микротравматизации и последующему формированию язв нижних конечностей. Показано, что у 80% пациентов с диабетом, которым была проведена ампутация нижних конечностей, в анамнезе отмечались травмы или язвы стоп.

У больных СД возможно развитие нейропатий недиабетического генеза, что определяет важность правильной постановки диагноза.

Наиболее частыми формами диабетической нейропатии являются хроническая сенсорно-моторная дистальная симметричная полинейропатия и вегетативная (висцеральная, автономная) нейропатия. Общепризнанным является следующее определение диабетической полинейропатии: наличие симптомов и/или объективных признаков поражения периферических нервов у лиц с СД при отсутствии других причин. Таким образом, не у всех пациентов поражение периферической нервной системы обусловлено именно СД. То есть, диагноз диабетической нейропатии – это диагноз исключения. С другой стороны, диабетическая нейропатия может быть диагностирована и у пациентов без каких-либо клинических проявлений. При этом для постановки диагноза обязательным является выявление объективных признаков поражения периферического отдела нервной системы.

 

Классификация диабетической нейропатии (P.K. Thomas, 1997)

Генерализованные симметричные полинейропатии: острая сенсорная; хроническая сенсорно-моторная; вегетативная (автономная).

Фокальные или мультифокальные нейропатии (мононейропатии): черепно-мозговых нервов; нервов туловища; нервов конечностей; проксимальная моторная (амитрофия); сопутствующие хронические воспалительные демиелинизирующие нейропатии.

Клиническими проявлениями хронической сенсорно-моторной диабетической полинейропатии являются: боль (чаще всего жгучего характера, усиливается в ночное время); парестезии; гиперестезии; снижение чувствительности – вибрационной, температурной, болевой, тактильной; снижение или выпадение рефлексов; сухость кожи; повышение или понижение температуры; наличие омозолелости в областях повышенного давления. При этом следует подчеркнуть, что жалобы, характерные для нейропатии, отмечаются только у половины пациентов, а у остальных больных нейропатия носит бессимптомный характер.

Диагноз диабетической полинейропатии ставится на основании клинических признаков при исключении других причин поражения нервной системы (прежде всего недостаточности витамина В12, гипотиреоза, почечной недостаточности).

ДН является самым распространенным осложнением СД 1-го и 2-го типов.

Частота нейропатии у больных СД колеблется, по данным разных исследователей, от 5 до 90% в зависимости от возраста, длительности заболевания, тяжести СД и методов диагностики. Так, при использовании для диагностики периферической сенсомоторной ДН электромиографии частота выявления ДН возрастает и достигает 70–90%. По данным работы передвижного диабетологического центра в районах Новосибирской области Российской Федерации в 2012 г., при обследовании 874 больных СД 2-го типа частота ДН составляла 50,8% (Бондарь И.А., Королева Е.А., 2013). Диагностику ДН осуществляли путем определения вибрационной, болевой, температурной и тактильной чувствительности стандартными методами, выраженность проявлений полинейропатии оценивали с помощью шкалы неврологических расстройств NDS (Neuropathy Disability Score). При впервые выявленном СД 2-го типа ДН диагностирована в 15,3% случаев, при длительности СД от одного до пяти лет – в 34,2% больных, при стаже СД от пяти до десяти лет – в 55,4%, а при длительности СД свыше 10 лет частота ДН достигала 76,9%. Степень выраженности проявлений ДН по шкале NDS увеличивалась от одного балла при впервые выявленном СД 2-го типа до двух баллов при длительности СД от пяти до десяти лет и составляла 10 баллов при длительности болезни свыше 10 лет.

Однако в литературе достаточно часто встречаются противоречивые данные о частоте ДН, неоднозначность которых является следствием разноплановой и неадекватной диагностики при выраженном разнообразии клинической симптоматики, отсутствии унифицированных методов выявления периферической нейропатии, а также обследования различных контингентов пациентов.

Среди этиологических факторов ДН главное значение имеет хроническая гипергликемия. Ведущая роль гипергликемии подтверждается тем, что частота нейропатии у больных СД 1-го и 2-го типов практически одинаковая. Хотя патогенез этих форм СД различный, их общей чертой является гипергликемия и сниженный эффект инсулина. Длительная компенсация СД улучшает течение ДН и способствует резкому уменьшению частоты этого осложнения. Об этом убедительно свидетельствуют результаты проспективного многоцентрового исследования DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial), в котором у пациентов с длительной компенсацией СД 1-го типа удалось достичь значительного снижения частоты ДН (на 70%) по сравнению с больными, которые находились в состоянии декомпенсации СД.

На сегодня с патогенетической точки зрения ДН следует рассматривать скорее как комплекс многофакторных событий, в развитии которых центральную роль играет глюкозотоксичность. В патогенезе ДН участвуют хроническая ишемизация нервного волокна вследствие микроангиопатии, окислительный стресс, дефицит миоинозитола, активация полиолового пути утилизации глюкозы с образованием сорбитола – высокотоксичного спирта, повреждающего нервные волокна, а также хроническое воспаление и генетические факторы (Mollo R. et al., 2012).

Кроме того, причинами развития ДН служат как декомпенсация углеводного обмена, так и длительность заболевания, пожилой возраст, комы в анамнезе, ожирение, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, протеинурия. К прогрессированию поражения нервной системы при СД могут приводить хроническая почечная недостаточность и уремия, а также другие сопутствующие заболевания (гепатит, гипотиреоз, анемия, опухоли, дефицит витаминов группы B, заболевания соединительной ткани и некоторые наследственные болезни), а также интоксикации (алкоголизм).

Важная роль в патогенезе ДН принадлежит активации окислительных процессов с участием активированных кислородных метаболитов (АКМ) – окислительному стрессу. АКМ являются важными регуляторами клеточных процессов и ключевым элементом изменения программ дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток. Генерацию АКМ при СД связывают с гипергликемией, которая вызывает аутоокисление глюкозы, неферментативное гликирование белков и образование конечных продуктов повышенного гликирования (AGE’s – advanced glycation end products), усиление NADPH-оксидазной активности, интенсификацию сорбитолового пути, недостаточность ряда антиоксидантных ферментов. Дисбаланс между прооксидантами и антиокислителями, вызывающий избыток свободных радикалов и накопление АКМ, приводит к поражению мембран и клеточных структур, что является основной причиной эндотелиальной дисфункции, окислительной модификации липопротеинов, внутрисосудистого тромбообразования, развития воспаления. Повышенная генерация АКМ оказывает на нейроны и шванновские клетки прямой повреждающий эффект, а также может нарушать кровоток и вызывать эндоневральную гипоксию.

В целом можно считать, что ДН – сопутствующее СД патологическое состояние, которое приводит к ухудшению качества жизни и повышенной смертности пациентов. Высокая стоимость лечения людей с такими поражениями обусловлена в первую очередь несвоевременной диагностикой, ведь обычно обнаруживают ДН уже на стадии необратимых изменений и клинически выраженной симптоматики. Поэтому терапию ДН следует начинать задолго до появления ее первых симптомов.

Существует традиционная точка зрения, что СД приводит к развитию ДН лишь после многих лет стойкой гипергликемии. Однако, по литературным данным, почти у каждого пятого пациента с впервые выявленным СД по результатам электрофизиологического исследования диагностируется ДН, тогда как диабетическая ретинопатия и нефропатия практически отсутствуют.

Идиопатическая нейропатия, по мнению многих авторов, является маркером предиабета (Greene D.A. et al., 2009). Экспериментальные исследования показали, что транзиторная гипергликемия увеличивает спонтанный разряд от афферентных С-волокон и клинически связана с возникновением нейропатической боли. Интересные данные получены в исследовании D. Ziegler и соавт., проведенном в 2009 г. в Институте клинической диабетологии (Дюссельдорф, Германия). Его целью стало определение распространенности и факторов риска развития нейропатической боли у пациентов с СД, нарушением гликемии натощак (НГН), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) или нормальной толерантностью к глюкозе. В исследовании участвовали 393 добровольца с симптомами нейропатии. Исследуемая популяция была разделена на две группы: пациенты с наличием СД (n = 195) и группа контроля (n = 198). Обе группы были сравнительными по возрасту и полу. В контрольной группе 44 (23,9%) больных имели сочетание НТГ и НГН; у 71 (35,9%) пациента выявлено НГН, у 81 – НТГ. Распространенность нейропатической боли составляла 13,4% среди больных СД, 8,7% – среди лиц с НТГ и 1,2% среди пациентов с НГН (р = 0,0003). Во всей популяции (n = 393) возраст, масса тела, заболевания периферических артерий, СД считались факторами риска, что в значительной степени сочеталось с нейропатической болью, в отличие от группы с СД, где такими факторами были только возраст, масса тела и заболевания периферических артерий. Следовательно, распространенность нейропатической боли увеличивалась в 2-3 раза у пациентов при наличии НТГ и СД по сравнению с группой с НГН.

Кроме того, в исследовании впервые продемонстрировано, что ДН является независимым фактором, который ассоциируется с окружностью талии (ОТ) и заболеваниями периферических артерий. Было показано, что увеличение ОТ на 1 см связано с увеличением достоверности развития нейропатии на 4%. Известно, что от 25 до 62% больных идиопатической нейропатией страдают предиабетом, среди них периферическая нейропатия развивается в 11–25%, а в 13–-21% – нейропатическая боль. Поэтому глюкозотолерантный тест следует проводить всем пациентам при наличии идиопатической нейропатии.

Итак, хроническая гипергликемия, являющаяся основным и объективным признаком наличия СД, участвует в патогенезе как СД per se, так и его сосудистых осложнений. Влияние гипергликемии осуществляется как непосредственно, так и опосредованно – инициацией нескольких биохимических процессов, к которым относятся: оксидативный стресс, развивающийся как следствие повышенного аутоокисления глюкозы; снижение активности антиоксидантной защиты; избыточное образование конечных продуктов неферментативного гликирования и их взаимодействие с соответствующими рецепторами; повышенная активизация протеинкиназы С, усиление полиолового обмена глюкозы и нарушение обмена липопротеинов.

Все перечисленные механизмы участвуют не только в патогенезе сосудистых и нервных осложнений СД, но и в механизмах инсулинорезистентности и нарушениях функции бета-клеток поджелудочной железы при СД 2-го типа. Можно выделить три направления, в которых оксидативный стресс играет ведущую роль: возникновение сосудистых осложнений СД (микро- и макроангиопатий); инсулинорезистентности и таким образом – манифестации СД 2-го типа; нарушение секреции инсулина и инсулиновая недостаточность, поскольку свободные радикалы кислорода также образуются в бета-клетках поджелудочной железы, их цитотоксическое действие вносит вклад в апоптоз.

Американский фармкомитет (FDA – Food and Drug Administration) разработал определенные критерии для лекарственных средств, которые могут быть зарегистрированными как препараты для лечения ДН: влияние на патогенетические механизмы; уменьшение симптомов нейропатии; улучшение функции нерва; отсутствие значительных побочных эффектов; уменьшение риска гибели нервных волокон.

На сегодня во многих странах препаратом первой линии в лечении ДН согласно клиническим протоколам является тиоктовая или альфа-липоевая кислота (АЛК). Почему именно АЛК?

Это одно из веществ, успешно используемых для борьбы с описанными выше проблемами. Будучи по своей природе естественным метаболитом (продуктом обмена), АЛК принимает участие во многих физиологических процессах, связанных с обменом веществ, и является эффективным средством фармакотерапии, действующей на обмен веществ. АЛК имеет широкий спектр биологического и фармакологического действия. Это обусловлено ее участием в качестве составной части фермента в химических реакциях превращения органических кислот, что способствует снижению уровня кислотности в клетках. Содействуя образованию коэнзима А (КоА), она участвует в обмене жирных кислот. Это сопровождается уменьшением выраженности жировой дистрофии клеток печени, активизацией обменной функции печени и желчеотделения, что обеспечивает гепатопротекторное действие. Кроме того, АЛК ускоряет окисление жирных кислот, снижая уровень липидов крови, обладает антиоксидантыми свойствами, то есть, нейтрализует свободные радикалы, повреждающие клетку. Также она уменьшает инсулинорезистентность клеток организма, что имеет особое значение при СД. В организме человека содержание АЛК в норме составляет 1-50 нг/мл.

С момента первого сообщения в 1955 г. о терапевтическом применении АЛК в Токио прошло свыше полувека. Мировой и отечественный опыт использования препаратов АЛК в ведущих клиниках позволил сделать вывод об их высокой эффективности при ряде широко распространенных заболеваний в эндокринологии, урологии, токсикологии, сексопатологии, гастроэнтерологии, хирургии и гепатологии. Проведенные многочисленные клинические исследования доказали высокую эффективность тиоктовой кислоты при лечении диабетических поражений нервной системы – диабетической дистальной полинейропатии, энцефалопатии, синдроме диабетической стопы, диабетической автономной нейропатии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также эректильной дисфункции. Терапевтический успех препаратов АЛК при диабетических поражениях нервной системы обусловлен, прежде всего, направленностью их действия на механизм развития заболевания и способностью активно накапливаться в периферической нервной ткани. Помимо метаболической нейропатии, выраженный эффект АЛК отмечен при различных токсических (алкогольной, экзогенной, эндогенной) и травматических полинейропатиях, а также при ряде других заболеваний. В основе нейропротективного (защищающего нервную ткань) действия лежит тот факт, что АЛК способствует нормализации нарушенного обмена в нервных клетках и положительно влияет на аксональный транспорт.

АЛК является природным эффективным антиоксидантом и ко-антиоксидантом, работающим как на мембране, так и в клеточной цитоплазме. При участии АЛК происходят регенерация и восстановление других антиоксидантов в организме через воздействие на тканевой глутатион и убихинон. Уникальность химической структуры АЛК позволяет ей стимулировать регенерацию клеточных структур самостоятельно, без участия других соединений.

АЛК также может выступать в качестве кофермента мультиферментных комплексов окислительного декарбоксилирования пировиноградной и альфа-кетокислот (альфа-кетоглутарата и разветвленных альфа-кетокислот). АЛК активирует пируватдегидрогеназу и подавляет пируваткарбоксилазу, играет важную роль в процессе образования энергии (аденозинтрифосфата), уменьшая, таким образом, дефицит энергии в тканях. Показана способность АЛК стимулировать синтез циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) посредством активации рецепторов, связанных с G-белком и аденилатциклазой.

АЛК способна предотвращать образование конечных продуктов гликирования, тем самым снижая образование АКМ и уменьшая тяжесть окислительного стресса. Нейропротективный эффект АЛК обусловлен не только ее антиоксидантными свойствами, но и способностью повышать уровень миоинозитола и креатинфосфата в нервах .

Уменьшение симптомов ДН при лечении препаратами АЛК может быть обусловлено улучшением эндоневрального кровотока на фоне лечения. Известно, что в развитии дисфункции эндотелия при СД важную роль играет активация ядерного транскрипционного фактора каппа-B (NF-kB) и других факторов транскрипции, чувствительных к окислительному стрессу. В эндотелиальных клетках NF-kB контролирует экспрессию ряда цитокинов, факторов роста, эндотелина-1. Показано, что в условиях окислительного стресса АЛК блокирует в клетках эндотелия активацию и поступление в ядро NF-kB и экспрессию генов, находящихся под его контролем.

В настоящее время доказаны противовоспалительные эффекты АЛК. Так, АЛК подавляет активность и цитотоксичность NK-клеток; лечение АЛК снижает уровень интерлейкинов-6 и -17 (ИЛ-6, ИЛ-17), пролиферацию Т-клеток (на 90 %). В исследовании S. Salinthone и соавт. (2010) были представлены новые доказательства, поддерживающие гипотезу о том, что противовоспалительные свойства АЛК реализуются через каскад цАМФ/протеинкиназа А. Так, содержание цАМФ повышалось на 43 % в течение 4 часов после инфузии АЛК, что сопровождалось снижением уровня провоспалительных цитокинов, а введение пептидного ингибитора протеинкиназы А блокировало подавляющее действие АЛК на ИЛ-1 и гамма-интерферон.

Необычным свойством АЛК оказалась способность улучшать утилизацию глюкозы тканями. Данный эффект связан с фосфорилированием тирозиновых остатков инсулиновых рецепторов, активацией транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4 и рядом других эффектов в инсулинозависимых тканях. В плацебо-контролируемом исследовании S. Jacob и соавт. (1999) показали, что улучшение чувствительности к инсулину у больных СД 2-го типа наблюдается через 4 недели перорального приема АЛК (600 мг) 1, 2 или 3 раза в день . H. Ansar и соавт. (2011) показали значительное снижение тощаковой и постпрандиальной гликемии, улучшение показателей инсулинорезистентности в группе больных СД 2-го типа, получавших АЛК в течение 2 месяцев в дозе 300 мг в сутки.

Улучшение гликемического профиля и снижение показателей окислительного стресса были отмечены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных СД 2-го типа при лечении различными дозами АЛК (300, 600, 900 и 1200 мг/сут). Через 6 месяцев в группе лечения отмечалась тенденция к снижению уровня гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c), степень снижения зависела от дозы АЛК. Экскреция с мочой PGF2 IsoP (простагландин F2-альфа-изопростан) была ниже в группе лечения, чем плацебо. Авторы делают вывод о том, что применение АЛК ассоциируется с улучшением показателей гликемии и меньшей выраженностью окислительного стресса (Porasuphatana S. et al., 2012).

Терапевтическая эффективность АЛК в лечении ДН доказана в исследованиях ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy – Альфа-липоевая кислота при диабетической нейропатии) и DECAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie – Германское исследование кардиальной автономной нейропатии).

В исследовании ALADIN I (Alpha-lipoic acid in Diabetic Neuropathy I) определена оптимальная терапевтическая доза альфа-липоевой кислоты – 600 мг внутривенно (эффект меньшей дозы (100 мг) сравним с эффектом плацебо) и установлено снижение болевых ощущений, чувства жжения, онемения. В другом исследовании (ALADIN II) доказано, что оральный прием АЛК в дозе 600 или 1200 мг в течение двух лет (после пятидневного периода насыщения внутривенным введением) улучшает функцию нерва, увеличивая скорость проведения нервного импульса. При этом 89% пациентов в группе, получавшей 600 мг, и 94% в группе, получавшей 1200 мг АЛК в течение двух лет, оценили переносимость препарата как хорошую и очень хорошую. Авторы сделали вывод о том, что переносимость препарата при длительном приеме сравнима с плацебо. Исследование ALADIN показало, что внутривенное введение больным СД 2-го типа АЛК (600 и 1200 мг в течение трех недель) уменьшает клинические симптомы ДН: боль, жжение, онемение, парестезии. В исследовании DECAN доказана способность АЛК (800 мг/сут перорально в течение четырех месяцев) уменьшать проявления кардиальной автономной ДН, в частности увеличивать вариабельность сердечного ритма.

Позже опубликованы результаты других клинических испытаний и постмаркетинговых исследований, подтвердивших эффективность АЛК. Важные данные получены в ходе исследования ALADIN II. В рамках данного проекта было показано, что длительная пероральная терапия АЛК (600 или 1200 мг в течение двух лет) позволяет не только контролировать симптомы периферической ДН, но и улучшать электрофизиологические показатели функции нервов. В исследовании отмечен высокий профиль безопасности АЛК: частота побочных эффектов у принимавших препарат и в группе плацебо была одинаковой.

Представляют интерес результаты исследования ALADIN III. Эффективность препарата была исследована у 509 больных СД 2-го типа с периферической ДН. После курса внутривенных инъекций (600 мг/сут в течение трех недель) лечение было продолжено до 6 месяцев – прием АЛК перорально 1800 мг/сут, что способствовало закреплению достигнутого положительного эффекта и дальнейшему улучшению неврологических показателей .

По данным исследования ORРIL (ORal PILot Study), пероральный прием высоких доз АЛК (1800 мг/сут в течение трех недель) эффективно контролирует симптомы периферической ДН и без предшествующего внутривенного введения препарата.

Для оценки влияния длительной, в течение четырех лет, пероральной терапии АЛК на прогрессирование ДН проведено многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование NATHAN I (Neurological Assessment of THioctic Acid in diabetic Neuropathy – Неврологическая оценка эффекта тиоктовой кислоты при диабетической нейропатии). В исследование включались больные СД 1-го и 2-го типа с ДН. В динамике (первичный исход) оценивали изменение сочетанного показателя, включающего динамику по шкале NIS (Neuropathy Impairment Score LL (Lower Limbs – нижние конечности), а также 7 дополнительных тестов нервной проводимости (P.J. Dyck и соавт., 1997). Вторичные конечные точки включали оценки по шкалам NIS, NIS-LL, NSC (Neuropathy Symptom and Change), TSS (Total Symptom Score), оценку температурной чувствительности и электрофизиологические показатели. Исходы оценивали через 2 и 4 года терапии. Достоверные различия между группами отмечались через 4 года по показателю NIS и NSC: в группе лечения отмечено улучшение, в группе плацебо – ухудшение. В группе АЛК также значительно уменьшилась мышечная слабость. Отмечено увеличение процента больных, ответивших улучшением на лечение, в группе активной терапии по сравнению с плацебо. Проведенное исследование показало, что длительное лечение АЛК улучшает течение ДН, особенно состояние мелких волокон нервов и мышечную функцию.

Мета-анализ клинических исследований ALADIN, SYDNEY (Symptomatic Diabetic NEuropathY trial – Исследование симптомной диабетической нейропатии), ORPIL, SYDNEY2 и ALADIN III (2011) выявил улучшение неврологической симптоматики при внутривенном введении АЛК по сравнению с плацебо. Значительное улучшение отмечено при сочетании парентеральной (600 мг в день 3 недели) и пероральной терапии (600 мг 1-3 раза в день в течение 6 месяцев). Дозы 600 и 1200 мг в день показали одинаковую эффективность, однако доза 1200 мг ассоциировалась с большей частотой побочных эффектов. Во всех исследованиях продемонстрировано достоверное уменьшение симптомов ДН. Отмечено, что в исследовании NATHAN I было показано некоторое прогрессирование ДН в группе плацебо и улучшение ее течения в группе длительного лечения АЛК.

Интересно, что у больных с ДН после внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг в течение трех недель улучшение неврологических показателей сохраняется длительно, до двух месяцев (McIlduff C.E. et al., 2011).

В опубликованном в European Journal of Endocrinology обзоре (2012) представлен мета-анализ клинических исследований по оценке влияния АЛК на течение периферической ДН. Длительность лечения АЛК составляла от 14 до 28 дней. Внутривенное н азначение АЛК на период 2-4 недели приводит к достоверному повышению скорости проведения возбуждения по чувствительным и двигательным нервным волокнам у больных с периферической ДН. Лечение АЛК не связано с риском серьезных нежелательных побочных явлений.

Недавно были представлены результаты исследования, показывающие высокую эффективность применения АЛК в сочетании с другим антиоксидантом – супероксиддисмутазой у 50 больных СД 2-го типа, имеющих моторную и сенсорную формы ДН. После четырех месяцев лечения значительно улучшились показатели чувствительности и электронейромиографические параметры (Bertolotto F., Massone A., 2012).

В настоящее время показана эффективность АЛК в лечении ДН не только у взрослых больных с СД, но и у детей и подростков. Так, назначение АЛК в дозе 1800 мг в сутки перорально уже через 3 недели вызывало значительное улучшение чувствительности (по шкалам TSS, NDS) и положительно влияло на электронейромиографические показатели, а поддерживающая терапия в дозе 600 мг в течение двух месяцев приводила к стабилизации ДН.

В последние годы намечены подходы к профилактике и лечению других осложнений СД с помощью АЛК. Описано улучшение течения микроангиопатий при применении АЛК. Защитный эффект этого антиоксиданта при диабетической нефропатии связан со способностью препарата улучшать функцию вольтажзависимых анионных каналов мембраны митохондрий в почках (Wang L. et al., 2013). У 32 больных с СД 2-го типа с диабетической ретинопатией выявлена достоверная эффективность длительного применения АЛК (2 года) в дозе 600 мг в сутки для лечения ретинопатии (по картине глазного дна) ( Трахтенберг Ю.А. и соавт., 2006). В исследовании B.B. Heinisch и соавт. (2010) лечение АЛК в дозе 600 мг внутривенно в течение трех недель улучшало эндотелийзависимую вазодилатацию при СД 2-го типа.

Препараты АЛК различаются по дозировке, количеству активного вещества в таблетированной или инфузионной форме.

Они выпускаются в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий 600 мг/24 мл и таблеток (600 мг).

24 мл концентрата содержат: активное вещество – этилендиаминовая соль тиоктовой кислоты 0,755 г (эквивалентно тиоктовой кислоты 0,600 г), вспомогательные вещества: вода для инъекций, азот, аргон. Содержимое ампулы предназначено для приготовления инфузионного раствора. В качестве растворителя допускается использование только 0,9% раствора натрия хлорида. Готовый раствор вводят внутривенно капельно, закрыв флакон алюминиевой фольгой с целью предотвращения воздействия солнечного света. 250 мл готового раствора следует вводить в течение не менее 30 минут.

Препарат широко известен врачам, а опыт его применения насчитывает более 15 лет. В Российской Федерации после регистрации препарата в 1999 году его испытания проводились только у больных сенсомоторной диабетической полинейропатией (Галстян Г.Р., Анциферов М.Б., 2000). В исследовании А.С. Аметова и И.Н. Мамедовой (2003) изучалась эффективность препарата у больных СД 2-го типа с сердечно-сосудистыми проявлениями автономной нейропатии. С этой целью определяли соматическую, периферическую вегетативную и кардиовегетативную иннервацию. Показана эффективность и хорошая переносимость 6-недельной терапии (внутривенно, а затем внутрь) препаратом с высокой приверженностью пациентов к лечению. Препарат оказывал положительное влияние на частотные показатели вариабельности сердечного ритма, что указывало на улучшение нарушений иннервации сердечной мышцы.

Особое значение имеет использование препаратов АЛК в лечении диабетической автономной нейропатии, встречающейся у 30–70% больных СД. Одним из наиболее грозных поражений автономной нервной системы при СД является кардиальная нейропатия, которая диагностируется у 70% пациентов с длительностью СД более 10 лет и представляет непосредственную угрозу жизни. В России были проведены исследования эффективности препарата АЛК в лечении диабетической автономной нейропатии и доказана его эффективность в дозе 600 мг в сутки у больных СД при наличии автономной кардиальной нейропатии, одним из проявлений которой является фиксированный сердечный ритм. На фоне проводимой терапии отмечалось увеличение мощности спектра колебаний сердечного ритма с повышением активности симпатической и парасимпатической его составляющих.

В Украине проведено крупное исследование START (Study of Tioctic Acid in Real clinical practice for Treatment of diabetic neuropathy) с целью всестороннего изучения эффективности препарата в лечении диабетической полинейропатии (Б.Н. Маньковский, 2010). Были получены подтверждения высокой эффективности препарата в патогенетической терапии ДН. Лечение АЛК в течение двух месяцев обеспечивало уменьшение выраженности симптомов нейропатии (определяемой по шкалам NSS и TSS) приблизительно на 75% от исходной при обоих типах СД независимо от наличия макро- и микрососудистых диабетических осложнений и избыточной массы тела. Эти данные позволяют по-новому взглянуть на возможности эффективного лечения пациентов с ДН в условиях ежедневной клинической практики и рекомендовать препарат АЛК как патогенетически оправданное и прошедшее проверку методами доказательной медицины средство контроля ДН.

Таким образом, препарат АЛК является безопасным и эффективным средством лечения различных клинических форм соматической и автономной диабетической нейропатии.

Как видим, включение препаратов АЛК в комплексное лечение диабетической нейропатии обеспечивает выраженное нейропротекторное действие и достаточный энергетический метаболизм нервной ткани, восстанавливая тем самым нормальный аксональный транспорт в нервных волокнах и уменьшая тяжесть нейропатических расстройств. Назначение препарата при условиях соблюдения длительности проводимого лечения на фоне компенсации СД 2-го типа позволяет получить значительный клинический эффект при различных формах диабетической полинейропатии и ее последствиях в виде СДС (Бегма А.Н., Бегма И.В., 2009). В основе развития большинства случаев СДС лежит диабетическая полинейропатия – клиническое состояние, характеризующееся определенной симптоматикой (боль, парестезии) или проявляющееся признаками поражения периферических нервов (утрата чувствительности стоп).

По определению ВОЗ, диабетическая стопа представляет собой «инфекцию, язву и/или деструкцию мягких тканей, связанную с неврологическими нарушениями, снижением магистрального кровотока в артериях нижних конечностей различной степени тяжести». СДС поражает около 8-10% больных СД. В 10 раз чаще СДС развивается у лиц с СД 2-го типа. При этом очень важно отметить, что у 47% больных лечение начинается позднее, чем это необходимо. Результатом являются ампутации конечностей, увеличивающие смертность больных в 2 раза и повышающие дальнейшую стоимость лечения и реабилитации больных в 3 раза. Частота нетравматических ампутаций у больных с СД в 10-15 раз выше, чем в популяции, больничная летальность при высоких ампутациях составляет 45-50%. При этом 5-летняя выживаемость, оставшихся в живых, лишь около 50%.

В Центре «Диабетическая стопа» в клинике ФБ МСЭ (Москва, РФ) проведено исследование у двух групп пациентов с язвенным поражением стоп при СДС. В основной группе комплексное лечение включало Берлитион®300 внутривенно капельно 2 раза в сутки в течение двух недель с последующим назначением 600 мг таблетированной формы в сутки в течение четырех недель. Контрольная группа пациентов получала терапию без использования этого препарата и включало также, как и в первой группе, назначение антибактериальной терапии (1-2 препарата) с учетом определения чувствительности микрофлоры при микробиологическом исследовании посева из раны, компенсацию углеводного обмена (пероральные сахароснижающие препараты), разгрузку пораженной конечности, перевязки с антисептическими растворами. В исследование было включено 59 больных (15 мужчин и 44 женщины). Основная группа пациентов состояла из 32 больных (9 мужчин и 23 женщин) с СД 1-го типа у 4 пациентов, 2 типа – у 18 пациентов. Нейропатическая форма СДС диагностирована у 17 больных, нейроишемическая форма – у 13, ишемическая – у 2. Длительность СД составляла в среднем 14,8 лет. В исследование включены те пациенты, язвенный дефект которых оценен как Вагнер 2-4. Результаты проведенного открытого исследования продемонстрировали сокращение сроков раневого процесса на первом (фаза экссудации) и на втором (фаза грануляции) этапах в основной группе пациентов. Пациенты, получавшие препарат АЛК отмечали улучшение общего самочувствия больных в первой группе по сравнению с контрольной. При оценке нейропатии по шкале НДС в основной группе количество баллов к концу лечения снизилось на 4,3, а в контрольной группе – на 1,4 балла. Если в группе пациентов, получающих терапию без препарата АЛК, очищение раны наступало лишь к 22-27 суткам, то в основной группе раны очищались уже через 9-15 дней, т.е. скорость заживления ран возрастала примерно в 1,5 раза. У больных, перенесших низкие ампутации с нейропатической формой СДС (основная группа), раньше начиналась III фаза раневого процесса (фаза эпителизации), примерно на 6-9 сутки. У больных с нейроишемической и ишемической формой СДС на фоне терапии препаратом АЛК отторжение краевых некрозов происходило к 10-14 суткам, т.е. раньше, чем у больных второй группы. Все пациенты отметили хорошую переносимость препарата. Таким образом, очевидно, что включение препарата АЛК в комплексное лечение язвенных дефектов стоп у больных с СДС позволяет не только уменьшить проявления нейропатии и способствует восстановлению всех видов чувствительности, но и ускоряет заживление язвенных дефектов, уменьшает длительность заживления ран, тем самым сокращая сроки лечения больного как в стационаре, так и на этапе амбулаторного долечивания. Целесообразно также назначение препарата АЛК пациентам с длительным стажем СД, поскольку АЛК воздействует на окислительный стресс, лежащий в основе формирования язвенно-некротических изменений.

Кроме того, накопленные к настоящему времени данные как клинических исследований, так и практического опыта врачей различных специальностей позволяют рассматривать антиоксидант АЛК как перспективный препарат, способный оказывать протективное действие на механизмы развития нейропатии и других осложнений диабета. У специалистов есть возможность подобрать необходимую схему лечения конкретному пациенту в зависимости от тяжести состояния и длительности течения диабетической полинейропатии.

Методика лечения больных СД с полинейропатией препаратами АЛК достаточно хорошо отработана, и имеется большой клинический материал по ее использованию.

Лечение начинают с внутривенного введения препарата АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14–15 дней. Учитывая возможность введения в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни медперсонала), АЛК обычно вводится 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Возможен прием таблеток (или капсул) АЛК в дни, когда не делаются инфузии препарата. Использование более коротких курсов внутривенного введения АЛК (до 10 инфузий) не позволяет в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях препаратов АЛК не следует забывать о необходимости затемнения флакона с раствором, так как АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. Для этого используют стандартное обертывание флакона с раствором АЛК фольгой.

Исследования эффективности АЛК при диабетической полинейропатии позволяют считать обоснованным использование после окончания курса инфузий в течение 2–3 месяцев таблеток АЛК. Целесообразной дозой АЛК для проведения пролонгированной терапии диабетической полинейропатии после окончания курса инфузий можно считать 600 мг.

Важным достоинством АЛК является низкая частота побочных действий. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группе больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не отличалась. Побочные эффекты АЛК не являются тяжелыми, и их частота дозозависима. При внутривенном введении АЛК в исследовании ALADIN побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (18,8 %) и введении плацебо (20,7 %). Кроме того, при скорости проведения инфузии более 50 мг/мин наблюдались повышение артериального давления, тахикардия и затруднения дыхания. В средне-терапевтических дозах (в зависимости от формы выпуска и дозировки конкретного препарата) прием АЛК безопасен. Клинического испытания применения АЛК у беременных не проводилось.

В связи с нерастворимостью АЛК в воде для парентерального введения используется ее раствор с 0,5–1% натриевой солью. С молекулами сахара АЛК образует малорастворимые комплексы, в связи с чем она несовместима с раствором глюкозы, раствором Рингера и т.д. При одновременном приеме АЛК и антидиабетических средств (пероральных препаратов или инсулина) в связи с повышением чувствительности к инсулину могут наблюдаться гипогликемические состояния, что требует корректировки дозы гипогликемизирующих средств в сторону уменьшения. Во время лечения препаратами АЛК не рекомендуется употребление алкоголя, так как под его воздействием снижается ее терапевтическая эффективность. Тиоктовая кислота образует комплексные соединения с кальцием, а также с металлами, в том числе с магнием и железом. Прием препаратов, содержащих эти элементы, а также употребление молочных продуктов допускается не ранее чем через 6–8 часов после приема препарата Берлитион.

Определенными ограничениями для внутривенного введения АЛК являются возраст старше 75 лет, свежие геморрагии на глазном дне и наличие в настоящее время нарушений ритма сердца.

Наиболее четким и обобщающим выводом о целесообразности использования АЛК при диабетической полинейропатии явилось высказывание профессора Н.П. Люпке: «Альфа-липоевая кислота как препарат для лечения больных с симптомами диабетической полинейропатии сегодня является терапевтическим средством специфической терапии, успешно прошедшим клинические испытания, с хорошей переносимостью и минимальным риском».

Основным методом профилактики ДН при СД является поддержание стабильного (целевого) уровня гликемии, который предотвращает активацию процессов окислительного стресса. Достижения стабильной компенсации заболевания и использования патогенетических средств с доказанным терапевтическим эффектом (АЛК) являются важными и необходимыми способами коррекции окислительного стресса у больных СД и с поражением нервной системы.

Следует также учитывать, что использование большей дозы АЛК при внутривенном введении нецелесообразно, поскольку эффект от использования 600 и 1200 мг идентичный. Как показали исследования, применение препарата перспективное в составе комплексной терапии больных СД с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями вариабельности сердечного ритма.

В последнее время обосновывается необходимость приема антиоксидантов (АЛК) с целью профилактики и лечения состояний, которые сопровождаются развитием окислительного стресса, в том числе и эректильной дисфункции (Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., 2012).

Кроме того, в клинической практике врачи больше занимаются выявлением и лечением исключительно ДН, тогда как распространенность дисгормональной (ассоциируемой с возрастом) и алкогольной нейропатии ничуть не меньше (Salinthone S. et al., 2008). Независимо от патогенеза нейропатии, патофизиологические механизмы ее развития одинаковы и сводятся к нарушению энергетического обмена и активации окислительного стресса в клетках нервной ткани.

Поэтому следует отметить еще один очень важный эффект регулярного приема препаратов АЛК, а именно нормализацию функции печени (уровня трансаминаз) и ее гистологической структуры. Не случайно терапия АЛК входит в стандарт лечения гепатитов любой этиологии, цирроза печени, неалкогольного стеатогепатоза.

Поэтому препараты АЛК следует назначать также с целью профилактики и лечения эректильной дисфункции, алкогольного и неалкогольного стеатогепатоза, инсулинорезистентности.

Е.И. Чукановой и соавт. проведен ряд исследований по оценке эффективности применения тиоктовой кислоты в терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) и при назначении в комплексной патогенетической терапии сосудистых когнитивных нарушений. На примере исследования 49 пациентов с ДЭ было показано, что при назначении препарата тиоктовой кислоты в режиме дозирования 600 мг 2 раза в сутки в течение семи дней с переходом на 600 мг 1 раз в сутки в течение 53 дней перорально за 30 мин до еды позволяет добиться положительного эффекта к седьмым суткам лечения (при дозе 1200 мг/сут), при снижении дозы до 600 мг/сут (с восьмого дня лечения) положительное влияние препарата на динамику неврологического статуса сохраняется и максимально выражено к 60-м суткам. Отмечена положительная динамика в неврологическом и нейропсихологическом статусах больных ДЭ. По результатам исследования сделан вывод, что тиоктовая кислота эффективна не только при лечении пациентов с ДЭ, имеющих повышенный уровень глюкозы, но и у больных с церебрально-сосудистой недостаточностью без СД. При исследовании группы из 128 больных ДЭ проведен фармакоэкономический анализ эффективности лечения препаратом тиоктовой кислоты у больных с разными стадиями хронической церебральной сосудистой недостаточности. Препарат тиоктовой кислоты назначался перорально в суточной дозе 600 мг 2 раза в сутки в течение семи дней с переходом на 600 мг 1 раз в сутки в течение 23 дней за 30 мин до еды. В ходе исследования установлено: у больных ДЭ I ст. – регресс астенического синдрома, вестибулярной атаксии, аксиальных рефлексов; у больных ДЭ II ст. – увеличение эффективности влияния на показатели шкалы «движение», атаксии, псевдобульбарного синдрома; у больных ДЭ III ст. – положительное влияние на показатели шкалы «движение», атаксии (лобной и мозжечковой), псевдобульбарного синдрома, которое сохранялось до 12-го месяца наблюдения, а также показано статистически достоверное влияние на динамику балльной оценки амиостатического синдрома. Авторы исследования пришли к выводу, что лечение тиоктовой кислотой у больных ДЭ приводит к значительному клиническому улучшению, снижает риск возникновения инсультов в течение заболевания и уменьшает процент прогрессирования заболевания у больных ДЭ I и II ст. Отмечен незначительный процент возникновения побочных эффектов. Тиоктовая кислота хорошо переносится больными, в том числе и пациентами старших возрастных групп. Терапия тиоктовой кислотой предпочтительна с экономической точки зрения по сравнению со стоимостью лечения пациентов контрольной группы, получавших гипотензивную и антитромботическую терапию, что связано с ее высокой эффективностью влияния на риск возникновения транзиторной ишемической атаки, инсультов и прогрессирование ДЭ.

Применение АЛК способствует значительному уменьшению клинической симптоматики, связанной с ДН, улучшает состояние периферической нервной системы, позволяет поднести на высшую ступень качество жизни пациента.

Успех в медицине в первую очередь зависит от современного технологического оборудования и высокой компетентности медицинского персонала. Кроме того, наш опыт показывает, что длительный успех в медицине также зависит от того, насколько серьезно относятся к индивидуальным потребностям пациента.

Подводя итог, необходимо отметить, что основным методом профилактики ДН при СД является поддержание стабильной нормогликемии, которая препятствует активации процессов окислительного стресса. Достижение стабильной компенсации заболевания и использование патогенетических средств (АЛК) с доказанным терапевтическим эффектом являются важными и необходимыми способами коррекции окислительного стресса у больных СД и с поражением нервной системы. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота является мощным липофильным антиоксидантом и по праву считается «золотым стандартом» патогенетического лечения диабетической нейропатии.

 

Список литературы:

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. – Медицина, 2005. – 512 с.

2. Ansar H., Mazloom Z., Kazemi E., Hejazi N. Effect of alpha-lipoic acid on blood glucose, insulin resistance and glutathione peroxidase of type 2 diabetic patients // Saudi. Med. J. – 2011. – Vol. 32, № 6. – P. 584-588.

3. Bertolotto E., Massone A. Combination of alpha lipoic acid and superoxide dismutase leads to physiological and symptomatic improvements in diabetic neuropathy // Drugs. – 2012. – Vol. 12, № 1. – P. 29-34.

4. Han Т ., Bai J., Liu W., Ни Y. A systematic review and metaanalysis of ? -lipoic acid in the treatment of diabetic peripheral neuropathy // Eur. J. Endocrinol. – 2012. – Vol. 167, № 4. – P. 465-471.

5. Haritoglou C., Gerss J., Hammes H.P. et al. Alpha-lipoic acid for the prevention of diabetic macular edema // Ophthalmologica. – 2011. – Vol. 226, № 3. – P. 127-137.

6. Heinisch В . В ., Francesconi М ., Mittermayer Е . et al. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial // Eur. J. Clin. Invest. – 2010. – Vol. 40, № 2. – P. 148-154.

7. Mcllduff C.E., Rutkove S.B. Critical appraisal of the use of alpha lipoic acid (thioctic acid) in the treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy // Ther. Clin. Risk. Manag. – 2011. – Vol. 7. – P. 377-385.

8. Mollo R., Zaccardi Е ., Scalone G. et al. Effect of ? -lipoic acid on platelet reactivity in type 1 diabetic patients // Diabetes Care. – 2012. – Vol. 35, № 2. – P. 196-197.

9. Papanas N., Vinik A., Ziegler D. Neuropathy in prediabetes: does the clock start ticking early? // Nat. Rev. Endocrinol. – 2011. – Vol. 7. – P. 682-690.

10. Porasuphatana S., Suddee S., Nartnampong A. et al. Glycemic and oxidative status of patients with type 2 diabetes mellitus following oral administration of alpha-lipoic acid: a randomized double-blinded placebo-controlled study // Asia Рас . J. Clin. Nutr. – 2012. – Vol. 21, № 1. – P. 12-21.

11. Salinthone S., Yadav V., Schillace R.V. et al. Lipoic acid attenuates inflammation via cAMP and protein kinase A signaling // PLoS One. – 2010. – Vol. 5, № 9. – P. 30-58.

12. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K.J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid. A 3-week multicentre randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia. – 1995. – Vol. 38, № 12. – P. 1425-1433.

13. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. Efficacy and safety of antioxidant treatment with ? -lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial // Diabetes Care. – 2011. – Vol. 34, № 9. – P. 2054-2060.

14. Wang L., Wu C.G., Fang C.Q. et al. The protective effect of a-Lipoic acid on mitochondria in the kidney of diabetic rats // Int. J. Clin. Exp. Med. – 2013. – Vol. 6, № 2. – P. 90-97.

Тестовый контроль

Вопрос 1: Дайте правильное определение диабетической нейропатии

Вопрос 2: Наиболее частым осложнением сахарного диабета является:

Вопрос 3: Частота диабетической нейропатии при длительности сахарного диабета свыше 10 лет достигает (по данным Новосибирской области РФ):

Вопрос 4: Результаты какого многоцентрового исследования указывают на возможность снижения частоты диабетической нейропатии на 70% при условии длительной компенсации сахарного диабета 1-го типа?

Вопрос 5: В патогенезе диабетической нейропатии имеют значение все факторы, кроме:

Вопрос 6: Назовите активное вещество препарата альфа-липоевой кислоты:

Вопрос 7: В каком году было опубликовано первое сообщение о терапевтическом применении альфа-липоевой кислоты?

Вопрос 8: Укажите оптимальную суточную дозу препарата АЛК в лечении диабетической нейропатии

Вопрос 9: Оптимальная длительность внутривенного введения препарата АЛК в лечении диабетической нейропатии должна составлять:

Вопрос 10: Нейропротективный эффект альфа-липоевой кислоты обусловлен следующими факторами, кроме:

Вопрос 11: В каком исследовании была определена оптимальная терапевтическая суточная доза альфа-липоевой кислоты (600 мг внутривенно)?

Вопрос 12: Согласно результатам исследования START (Study of Tioctic Acid in Real clinical practice for Treatment of diabetic neuropathy), лечение препаратом АЛК в течение двух месяцев обеспечивало уменьшение выраженности симптомов нейропатии при обоих типах СД независимо от наличия макро- и микрососудистых диабетических осложнений и избыточной массы тела

Вопрос 13: Какой раствор используется для парентерального введения препарата альфа-липоевой кислоты (Берлитион)?

Вопрос 14: Назовите определенные ограничения для внутривенного введения препаратов АЛК:

Вопрос 15: Препараты АЛК используются для профилактики и лечения всех нижеуказанных состояний, кроме:

Вопрос 16: Какой основной этиологический фактор диабетической нейропатии?

Вопрос 17: От какого основного фактора зависит частота побочных эффектов при использовании препаратов АЛК?

Вопрос 18: Каково влияние одновременного приема АЛК и антидиабетических средств на показатели углеводного обмена?

Вопрос 19: К улучшению каких показателей приводит лечение препаратами АЛК у больных с диабетической энцефалопатией?

Вопрос 20: Прием каких препаратов допускается не ранее чем через 6-8 часов после приема АЛК (Берлитиона)?