Актуальность

Артериальная гипертензия (АГ) представляет одну из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. АГ признается самым прогностически-значимым среди модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, при этом прямая связь повышенного артериального давления (АД) с таким риском продемонстрирована для всех возрастных групп. Полагают, что ежегодно в мире с АГ (включая как варианты с ее стабильным течением, так и протекающие с гипертензивными кризами) напрямую связаны около 10 млн преждевременных смертей, примерно 54% всех инсультов и до 45% всех инфарктов миокарда. АГ также рассматривается как весомый фактор риска развития / прогрессирования сахарного диабета и хронических заболеваний почек (ХЗП).

Адекватный контроль АД у лиц с АГ позволяет существенно улучшить сердечно-сосудистый, сосудисто-мозговой и почечный прогноз. Однако, даже в наиболее богатых странах мира успехи в лечении АГ оцениваются как «достаточно скромные». Так, В США среди тех пациентов с АГ, которые получают антигипертензивную терапию, адекватного контроля АД достигают не более чем 1/3-1/2.

Современные Рекомендации

Важным инструментом, определяющим подходы к лечению АГ в широкой врачебной практике, являются регулярно обновляемые международные Рекомендации, посвященные этому вопросу. В 2013-2014 гг. опубликованы несколько подобных документов, созданных очень авторитетными группами экспертов. В первую очередь, это: (1) Рекомендации Европейского Общества Гипертензии и Европейского Общества Кардиологов (ESH / ESC) по лечению АГ, 2013; (2) Клинические Рекомендации по лечению АГ Американского Общества Гипертензии и Интернационального общества Гипертензии (ASH / ISH), 2013); (3) Восьмые Рекомендации Объединенного Национального Комитета США по ведению повышенного артериального давления у взрослых (JNC-8).

К числу наиболее актуальных особенностей этих Рекомендаций можно отнести:

· обращение особого внимания на важность амбулаторного мониторирования АД, а также контроля АД в домашних условиях – как для диагностики АГ, так и для оценки адекватности ее контроля;

· среди рекомендуемых методов обследования подчеркнем необходимость регулярного (не реже 1 раза в году, а при необходимости – чаще) контроля состояния функции почек с оценкой уровня креатинина сыворотки крови и подсчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ, для ее определения приемлемой по-прежнему остается формула Кокрофт-Гоулт, однако более точным считается сейчас вариант подсчета с использованием калькулятора EPI-Creatinine, который доступен online);

· высокая значимость немедикаментозных подходов (изменений образа жизни), к числу наиболее важных из которых относятограничение в рационе поваренной соли (убрать со стола солонку!), устранение курения, увеличение употребления свежих овощей и фруктов, преодоление гиподинамии (аэробная физическая активность – не менее 150 минут в неделю, т.е. примерно по 30 минут не менее 5 дней в неделю);

· целевые цифры АД для большинства категорий больных с АГ – 130-139 / 80-89 мм рт.ст., ближе к нижней из этих границ; эти цифры нужно письменно указать в рекомендациях для пациента и специально разъяснить и обосновать необходимость их достижения и поддержания (значительное снижение риска инсультов и инфарктов!);

· наиболее востребованные группы антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), тиазидоподобные / тиазидовые диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК), сартаны, бета-адреноблокаторы; также могут применяться, при необходимости, и иные классы препаратов (на более подробной характеристике первых трех из перечисленных выше классов лекарственных средств, как самых часто используемых практикующими врачами, мы остановимся ниже);

· широкое использование комбинированного антигипертензивного лечения, в особенности – фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов;

· для лиц, имеющих высокий / очень высокий уровень сердечно-сосудистого риска, применение наряду с антигипертензивными лекарственными средствами также статинов и ацетилсалициловой кислоты (последняя – при достижении уровней АД, близких к указанным выше целевым значениям).

Место комбинированной антигипертензивной терапии

На рисунках 1 и 2 представлены подходы к выбору лечебной тактики при АГ, рекомендованные соответственно, экспертами Европы, 2013 г. и США, 2013 г. Как видно из этих рисунков, многим больным уже на начальном этапе лечения может быть назначена комбинированная антигипертензивная терапия двумя препаратами. На рисунке 3 представлены рекомендованные экспертами ESC-ESH в 2013 г. комбинации антигипертензивных препаратов. При необходимости используют трехкомпонентную антигипертензивную терапию (обычно это – блокатор кальциевых каналов тиазидовый диуретик ингибитор АПФ / сартан). Не рекомендуется комбинировать ингибитор АПФ с сартаном.

Рисунок. 1. Подходы к выбору монотерапии или комбинированной терапии при АГ ESC-ESH, 2013

Рисунок 2. Подходы к лечебной тактике при АГ, рекомендуемые экспертами ASH / ISH, 2013

Примечание: БКК – блокатор кальциевых каналов; ТД – тиазидовый диуретик (эксперты JNC-8, 2014 указывают термин «тиазидо-подобный диуретик»); ИАПФ – ингибитор АПФ; ИБС – ишемическая болезнь сердца; ХСН – хроническая сердечная недостаточность (со сниженной систолической функцией левого желудочка)

Рисунок 3. Комбинации антигипертензивных препаратов

Примечание:комбинации, указанные зеленой сплошной линией (буква «а»), являются предпочтительными (рациональными); зеленой прерывистой линией (буква «b») – также рациональными, но с некоторыми ограничениями; черной прерывистой (буква «с») – возможными, но менее изученными; красной линией (буква «d») отмечена нерекомендованная комбинация.

Далее нами более подробно рассматриваются возможности применения при АГ трех пользующихся большим авторитетом и популярностью классов антигипертензивных препаратов – ингибиторов АПФ, БКК и тиазидоподобных / тиазидовых диуретиков. Как видно из представленных выше рисунков, все эти классы являются ведущими в лечении как АГ в целом, так и самых разных категорий больных с АГ в частности. Важно также отметить, что все эти три класса могут использоваться в различных вариантах комбинаций, такого рода комбинации являются выигрышными как с патофизиологической точки зрения, так и с клинических позиций (улучшение контроля АД, уменьшение побочных эффектов, улучшение приверженности к лечению). Этот материал мы сочли возможным выделить в три отдельных раздела.

 

Раздел 1. Ингибиторы АПФ.  

Место периндоприла (Престариум)

На рисунке 4 представлена структура ренин-ангиотензиновой системы с указанием групп влияющих на нее антигипертензивных средств.

Рисунок 4. Структура ренин-ангиотензиновой системы и группы влияющих на нее антигипертензивных средств

Примечания: ЮГА – юкста-гломерулярный аппарат; АПФ – ангиотензин-превращающий фермент.

Дозировки и кратность применения ингибиторов АПФ, применяемых в мировой практике для лечения АГ, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Ингибиторы АПФ в лечении АГ

Название	Дозы (мг/сут)		Кратность приема
	низкая	обычная
Зофеноприл Каптоприл Квинаприл Лизиноприл Моэксиприл Периндоприл (Престариум) * Рамиприл Спираприл Трандолаприл Фозиноприл Эналаприл	30 12,5 х 2 раза в сут 5 5 7,5 5 2,5 3 1-2 10 5	60 50-100 х 2 раза в сут 10-40 10-40 30 10 5-10 6 2-8 10-40 10-40	1 2-3 (?) 1-2 1 1 1 1-2 1 1 1 1-2

Примечание: * – периндоприл также является компонентом фиксированных комбинированных препаратов с индапамидом и с амлодипином

 

Некоторые фармакологические особенности ингибиторов АПФ представлены в таблице 2.

Таблица 2. Некоторые фармакологические особенности ингибиторов АПФ

Препарат *	Химическая группа в активном центре молекулы	Активная лекарственная форма или пролекарство	Липофильность активного метаболита	Продол-жительность действия, ч	Доминирующий путь выведения
Каптоприл	Сульф-гидрильная	Активная форма		6-12	Почки
Зофеноприл	Сульф-гидрильная	Пролекарство		24	Почки
Эналаприл	Карбоксильная	Пролекарство		18-24	Почки
Лизиноприл	Карбоксильная	Активная форма	–	24	Почки
Рамиприл	Карбоксильная	Пролекарство		24	Почки
Моэкси-прил	Карбоксильная	Пролекарство		12-18	Почки
Квинаприл	Карбоксильная	Пролекарство		24	Почки
Периндоприл	Карбоксильная	Пролекарство		24	Почки
Спираприл	Карбоксильная	Пролекарство		24	Печень
Трандолаприл	Карбоксильная	Пролекарство		> 24	Почки
Фозиноприл	Фосфинильная	Пролекарство		24	Почки, печень

Примечание: * – для всех ингибиторов АПФ имеются фиксированные комбинации с тиазидовыми /тиазидоподобными диуретиками – для периндоприла – с индапамидом (периндоприл индапамид ), для остальных – с гидрохлортиазидом

Механизм антигипертензивного действия ингибиторов АПФ связан с их блокирующим влиянием на ренин-ангиотензиновую систему. Оно состоит в ингибировании преобразования неактивного ангиотензина I в активный ангиотензин II, обладающий отчетливым прессорным (повышающим АД) эффектом. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ уменьшается расщепление вазодилатирующего вещества брадикинина, что обусловливает увеличение его содержания и также способствует снижению АД.

В развитии антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ определенную роль также играют и другие механизмы, перечисленные в таблице 3. В таблице 4 представлена информация об органопротекторных эффектах препаратов этой группы.

Таблица 3. Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ

· уменьшение синтеза мощного вазоконстриктора ангиотензина II · уменьшение образования альдостерона (может быть преходящим) · повышение уровней вазодилататора и вазопротектора брадикинина и связанное с этим увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена (tPA) · увеличение активности 11β-гидроксистероид-дегидрогеназы-2 – фермента, повышающего экскрецию натрия почками (посредством протекции минералокортикоидных рецепторов от действия кортизола) · блокирование активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (в результате несмотря на снижение АД не повышаются частота сердечных сокращений и сердечный выброс, как это происходит при использовании прямых вазодилататоров) · подавление образования эндотелина · улучшение функции эндотелия · снижение оксидативного стресса вследствие уменьшения продукции активных кислородных радикалов и провоспалительных факторов · стимуляция образования эндотелиальных клеток-предшственников

Ингибиторы АПФ достаточно хорошо переносятся. Их известным побочным эффектом является кашель (распространенность в белокожей популяции составляет около 10-15%; кашель более часто развивается у пожилых, у женщин, а также у лиц азиатского и африканского происхождения). Некоторые из ингибиторов АПФ (в частности, периндоприл), по данным ряда достаточно серьезных сообщений, демонстрируют меньшую частоту развития кашля, в сравнении с другими представителями этого класса лекарственных препаратов. Реже (у 5-6%) при приеме ингибиторов АПФ может также наблюдаться бронхоспазм (в части случаев в сочетании с кашлем). Кашель обычно сухой, непродуктивный, может быть плохо переносимым, начинается либо через непродолжительное время после начала приема ингибиторов АПФ, либо спустя несколько недель и даже месяцев. Развитие кашля связывают с накоплением в организме брадикинина; определенную роль отводят генетическому полиморфизму β₂-рецептора брадикинина. Устранение кашля наблюдается обычно в течение нескольких недель после отмены ингибиторов АПФ. Обычным способом преодоления кашля в этом случае является замена ингибиторов АПФ на сартаны.

Таблица 4. Органопротекторные эффекты ингибиторов АПФ (начало)

Вазо- и кардиопротекция: · увеличение податливости и снижение жесткости стенки аорты и крупных артерий; уменьшение скорости распространения пульсовой волны; более сильное снижение центрального аортального давления в сравнении с брахиальным; благоприятные эффекты на циркадный профиль АД · обратное развитие гипертрофии миокарда и гиперплазии структур сосудистой стенки Blood Pressure Lowering Treatment Trialist ’ s Collaboration : при АГ ингибиторы АПФ обеспечивают достоверное снижение риска инсультов (на 19%), инфарктов миокарда (на 16%), хронической сердечной недостаточности (на 27%) на каждые 5 мм рт.ст. снижения АД. Более того, показано, что даже без снижения АД ингибиторы АПФ способствуют снижению сердечно-сосудистого риска примерно на 9% (АД-независимая протекция) · В целом ряде крупнейших исследований показаны выраженные благоприятные эффекты ингибиторов АПФ на прогноз у больных с острым коронарным синдромом, хронической ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью (они являются одними из ведущих классов лекарственных препаратов в современном лечении таких больных)

Церебропротекция: · при АГ обеспечивают отчетливую первичную профилактику инсультов (возможно, что сартаны обладают несколько более выраженным протекторным эффектом в этом отношении) · также способны обеспечивать вторичную профилактику (вероятно, в большей степени не в виде монотерапии, но в комбинации с диуретиками – по данным исследования PROGRESS – для периндоприла и индапамида)

Менее частым (но потенциально жизнеопасным, в случае развития в области гортани) побочным эффектом является ангионевротический отек (более часто развивается у женщин и у чернокожих больных). Развитие ангионевротического отека возможно как сразу после начала приема ингибиторов АПФ, так и после их продолжительного использования. Больному, имевшему в анамнезе развитие ангионевротического отека, связанного с приемом ингибиторов АПФ, в дальнейшем не следует никогда более назначать ни ингибиторов АПФ, ни сартанов.

Таблица 4. Органопротекторные эффекты ингибиторов АПФ (продолжение)

Ренопротекция: · уменьшение развития микроальбуминурии и протеинурии у больных с сахарным диабетом (примерно на 40%) · снижение степени выраженности уже существующей протеинурии у лиц с диабетическими и недиабетическими ХЗП · уменьшение прогрессирования почечных поражений (повреждений подоцитов, развития гломерулосклероза) при диабетических и недиабетических нефропатиях, особенно при протеинурии 0,5 г/сут и более · несмотря на значительное снижение риска развития финальной стадии ХЗП, не отмечается уменьшения риска общей смертности · снижение риска развития сахарного диабета de novo (данные неоднозначны) · с учетом перечисленного выше, применение ингибиторов АПФ (как и сартанов) в современных Рекомендациях ведущих почечных ассоциаций мира рассматривается как важный подход для профилактики и замедления прогрессирования ХЗП

Прочие благоприятные эффекты: · снижение риска разрыва аневризм брюшной аорты (подобный эффект не продемонстрирован для сартанов, диуретиков, β-АБ и блокаторов кальциевых каналов) · снижение степени выраженности полицитемии · уменьшение гипертриглицеридемии у больных с нефротическим синдромом · уменьшение выраженности мигрени · венодилатация и связанная с ней способность уменьшать образование отеков голеней при сочетании с БКК

Начало применения ингибиторов АПФ (как при АГ, так и при других состояниях) может сопровождаться увеличением уровней креатинина сыворотки крови (степень выраженности этого повышения может достигать 30% от исходной величины, а у лиц, которые одновременно получают диуретики и/или имеют относительно более значительное снижение АД, оно может быть даже более значительным). Этот эффект связывают с уменьшением давления в почечных клубочках и, как следствие, со снижением СКФ. Повышение креатинина, наблюдаемое на начальном этапе применения ингибиторов АПФ, является транзиторным и обычно не опасно. В случае, если степень его выраженности превышает 30% от исходных значений, может требоваться снижение дозы ингибитора АПФ (и/или одновременно применяемого диуретика). Значительное нарастание уровней креатинина сыворотки крови может наблюдаться у лиц, которые наряду с ингибитором АПФ получают нестероидные противовоспалительные препараты, а также у имеющих стенозирующие поражения почечных артерий.

Большинство ассоциированных с применением ингибиторов АПФ побочных эффектов обычно не являются дозозависимыми (т.е. примерно с равной частотой наблюдаются при использовании как малых, так и больших дозировок). В связи с этим, у лиц с АГ начинать применение препаратов этой группы можно без титрования (т.е. при необходимости можно сразу использовать средние или высокие дозы). Единственным исключением является гиперкалиемия, вероятность развития которой повышается при использовании высоких доз ингибиторов АПФ. Риск гиперкалиемии увеличен при использовании ингибиторов АПФ у лиц со сниженной функцией почек, а также при их одновременном использовании с калий-сберегающими диуретиками (включая антагонисты минералокортикоидных рецепторов) и калиевыми добавками.

Нестероидные противовоспалительные препараты могут отчетливо уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, что, вероятно, связано с блокированием образования вазодилатирующих простагландинов. Полагают, что ранее вызывавшее у экспертов опасение взаимодействие ингибиторов АПФ с небольшими дозами аспирина, применяемыми для сердечно-сосудистой протекции, не имеет существенного клинического значения.

Наряду с широким использованием в лечении АГ, ингибиторы АПФ также применяются в качестве одного из важных компонентов лечебной тактики у больных с ишемической болезнью сердца (как при остром коронарном синдроме, так и при хронических вариантах), хронической сердечной недостаточностью (с систолической дисфункцией левого желудочка), сахарным диабетом 1 и 2 типов, а также с хроническими заболеваниями почек (при всех этих ситуациях одним из наиболее востребованных представителей ингибиторов АПФ является периндоприл. Ингибиторы АПФ обладают огромной «доказательной базой» по разноплановой органопротекции (вазо-, кардио-, рено-, церебропротекции), по улучшению сердечно-сосудистого прогноза у больных с перечисленными выше состояниями.

При использовании в режиме монотерапии ингибиторы АПФ обеспечивают более выраженное снижение АД у белокожих пациентов в сравнении с чернокожими, что связывают с исходно менее высокой активностью ренин-ангиотензиновой системы у чернокожих. В то же время, антигипертензивная эффективность комбинаций ингибиторов АПФ как с диуретиками, так и с блокаторами кальциевых каналов, идентична для лиц разных этнических и расовых групп.

В современной клинической практике не рекомендуется использование комбинаций ингибиторов АПФ с сартанами (это касается применения препаратов этих групп как при АГ, так и при иных состояниях). Несмотря на то что и ингибиторы АПФ, и сартаны порознь обладают значимыми ренопротекторными эффектами, при применении в комбинации они могут оказать неблагоприятные эффекты на состояние функции почек.

На начальном этапе применения ингибиторов АПФ у лиц, уже получающих диуретики (а также у придерживающихся очень строгой низко-солевой диеты и у пребывающих в состоянии дегидратации – например, работающих в условиях жары или имеющих диарею) имеется риск развития гипотензии. Для тех пациентов, которые уже принимают диуретик, рекомендуют снизить его дозу перед назначением ингибитора АПФ во избежание развития гипотензии.

Резкая отмена ингибиторов АПФ не ассоциирована с развитием «синдрома рикошета».

Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности (особенно во 2 и 3 триместрах), поскольку их применение может нарушить нормальное развитие плода.

Возможности периндоприла (Престариума) при АГ

В таблицах 5 и 6 представлена информация, касающаяся возможностей применения в клинической практике одного из авторитетных, хорошо изученных и наиболее востребованных в широкой клинической практике представителей ингибиторов АПФ – периндоприла.

Таблица 5. Общая характеристика Периндоприла

· периндоприл – представитель ингибиторов АПФ – одного из 5 основных классов антигипертензивных препаратов. Периндоприл является пролекарством, в организме преобразуется в активное вещество – периндоприлат · препарат – липофильный ингибитор АПФ со значительным проникновением в ткани основных органов-мишеней при АГ (структуры сосудистой стенки, миокарда, почек), что обеспечивает ему возможность многокомпонентной органопротекции · периндоприл – классический длительно действующий ингибитор АПФ, применяется 1 раз в сутки (лучше – утром), перед едой · выводится почками , в связи с чем требуется уменьшение дозы при использовании у лиц с СКФ <60 и, особенно, < 30 мл/мин (так, начальная доза периндоприла у лиц с СКФ в пределах 30-60 мл/мин – обычно 2,5 мг/сут; при СКФ в пределах 15-30 мл/мин – по 2,5 мг через день; при СКФ < 15 мл/мин, включая диализных больных – обычно не назначают). Применение у лиц со сниженной функцией почек требует осторожности и особенно тщательного контроля СКФ и электролитов крови · обладает доказанной ренопротекцией, ввиду чего рассматривается как один из ингибиторов АПФ выбора у лиц с заболеваниями почек (как диабетическими, так и не-диабетическими) · как и другие ингибиторы АПФ, не применяется при двустороннем стенозе почечных артерий

· периндоприл – один из наиболее изученных представителей класса ингибиторов АПФ · антигипертензивные эффекты периндоприла изучены в целом ряде плацебо-контролируемых исследований. Показаны: (1) быстрое начало антигипертензивного действия (максимальный эффект – через 4-6 часов после приема внутрь); постепенное нарастание выраженности этого эффекта с его стабилизацией примерно через 2-4 недели от начала применения; (2) сохранение антигипертензивного действия на протяжении не менее 24 часов при однократном суточном приеме и его дозозависимый характер; (3) плавность и устойчивость снижения АД; улучшение циркадного ритма АД, включая позитивное влияние на ночное и утреннее АД, а также на суточную вариабельность АД; благоприятный эффект на центральное аортальное давление; (4) устойчивый контроль АД у лиц с сопутствующей хронической ИБС, в т.ч. с сахарным диабетом (PREMIERA, PERSUADE); высокая антигипертензивная эффективность у лиц, демонстрирующих недостаточное снижение АД при применении иных классов антигипертензивных препаратов, а также иных ингибиторов АПФ; (5) отсутствие тахифилаксии (снижения выраженности антигипертензивного действия) при многомесячном применении; (6) отсутствие «синдрома отмены»; (7) дополнительное значимое возрастание антигипертензивного эффекта при сочетанном применении с индапамидом или амлодипином (см. табл. __ и __); (8) отличная переносимость и высокая приверженность пациентов к лечению · обладает впечатляющей «доказательной базой» о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый, сосудисто-мозговой и почечный прогноз (исследования PROGRESS, EUROPA, ASCOT-BPLA, ADVANCE). В крупнейшем исследовании EUROPA (12.228 больных с хронической ишемической болезнью сердца, среди которых у 65% был в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, у 27% была АГ и у 11% – сахарный диабет) периндоприл в добавление к стандартному высококачественному лечению (антитромбоцитарные препараты – у 92%, статины – у 58%) показал достоверное снижение риска развития «первичной конечной точки» (сердечно-сосудистая смертность инфаркт миокарда остановка сердца) на 20%, уменьшение риска развития смертельных и несмертельных инфарктов миокарда на 24%, снижение риска развития сердечной недостаточности – на 39% · представлены доказательства разнопланового органо-протекторного действия периндоприла: (1) высокая степень тканевой аффинности с блокированием как циркулирующей, так и локальных тканевых ренин-ангиотензиновых систем, обеспечением полноценной долговременной защиты органов-мишеней; (2) благоприятные эффекты на нейрогуморальную активацию и сосудистый эндотелий (исследования PERTINENT, PERFECT, PERSPECTIVE, PRIVILEGIYA и др.); (3) позитивные эффекты на фибринолиз; (4) регрессия гипертрофии левого желудочка; (5) почечная протекция с замедлением прогрессирования гломерулярного склероза и тубуло-интерстициального фиброза при диабетической и не-диабетических нефропатиях · располагает данными крупных исследований о высокой безопасности. Так, в крупнейшем исследовании EUROPA, а также в иных исследованиях при использовании в максимальной дозе препарат хорошо переносился (особенно отметим низкую частоту развития кашля) и обеспечивал высокую приверженность пациентов к лечению

 

Таблица 6. Особенности применения Периндоприла при АГ

Общие особенности Периндоприла: · Периндоприл – таблетки по 5 и 10 мг периндоприла аргинина – в упаковке 30 таблеток · оригинальный препарат, производится авторитетной, длительно присутствующей на отечественном фармакологическом рынке, французской компанией «Сервье» (известной инновационными подходами к разработке лекарственных средств). В отечественной медицине препараты компании неизменно демонстрируют высокое качество, составили о себе хорошее мнение у практикующих врачей (это надо или убрать???) · Применение: у пациентов с АГ, в том числе трудно контролируемой другими антигипертензивными препаратами; для улучшения сердечно-сосудистого прогноза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией и с сохранной фракцией выброса левого желудочка; у больных с хронической ишемической болезнью сердца; у лиц с сахарным диабетом 1 и 2 типов, с хроническими заболеваниями почек (диабетическими и не-диабетическими); для первичной и вторичной профилактики инсульта · действие препарата не зависит от приема пищи · однократный прием в течение суток · начальная доза периндоприла – 2,5-5 мг/сут, максимальная – 10 мг/сут. Титрование дозы при АГ не требуется, при хронической сердечной недостаточности дозу следует титровать · не сочетать с сартанами. Периндоприл отлично сочетается с широко используемыми в кардиологии классами лекарственных препаратов, включая антитромботические, статины, сердечные гликозиды, нитраты, противоаритмики · не требуется снижения дозы у лиц в возрасте >65 лет, при СКФ в пределах 60-90 мл/мин. При СКФ < 60 мл/мин требуется снижение дозы периндоприла. · противопоказан у беременных и кормящих.

Применение при АГ: · широкие возможности использования при неосложненной АГ – как в виде монотерапии, так и в составе различных комбинаций. Наилучшими комбинациями являются: с диуретиком (например, фиксированная комбинация с индапамидом или с блокатором кальциевых каналов (например, фиксированная комбинация с амлодипином · АГ у больных с сахарным диабетом 2 типа с нефропатией · АГ у больных с хронической ишемической болезнью сердца · АГ у больных с хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией левого желудочка. При ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности для максимально благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз желательно титрование дозы до «целевой» (10 мг/с) · АГ у больных с ХСН с сохранной фракцией выброса левого желудочка · АГ у больных с сахарным диабетом 2 типа без нефропатии; диабетом 1 типа независимо от наличия нефропатии · АГ у лиц, перенесших сосудисто-мозговые катастрофы

 

 

Раздел 2. Блокаторы кальциевых каналов.

 

 

Комбинация амлодипина с периндоприлом (Престанс)

 

 

Дозировки и кратность применения блокаторов кальциевых каналов, применяемых в для лечения АГ, представлены в таблице 7.

Таблица 7. Блокаторы кальциевых каналов в лечении АГ (адаптировано из ISH/ASH, 2013)

Название	Дозы (мг/сут)		Кратность приема
	низкая	обычная
Дигидропиридиновые:
Амлодипин *	2,5	5-10	1
Исрадипин	По 2,5 2 р/сут	По 5-10 2 р/сут	1
Лацидипин	2	2-4	1-2
Лерканидипин	10-20	20-40	1
Нифедипин продленного действия	20	20-90	1-2
Нитрендипин	10	20	1
Фелодипин	2,5	5-10	1-2
Недигидропиридиновые (ЧСС **-снижающие):
Верапамил	120	240-480	1-2
Дилтиазем	120	240-360	1-2

Примечание: * – является компонентом фиксированной комбинации амлодипина с периндоприлом ; ЧСС – частота сердечных сокращений

 

Некоторые фармакологические особенности блокаторов кальциевых каналов представлены в таблице 8.

Таблица 8. Некоторые фармакологические особенности блокаторов кальциевых каналов (адаптировано из N.M. Kaplan, R.G.Victor, 2010)

Название	Время до достижения пикового эффекта, час	Период полу-выведения, час	Биодоступ-ность (прием внутрь), %
Амлодипин	6-12	30-50	60-65
Исрадипин	1,5	8-12	15-24
Лацидипин	0,5-1,5	13-19	5-15
Лерканидипин	1,5-3	8-10	30 *
Нифедипин продленного действия	6	7	30-50
Нитрендипин	1-2	8-24	60-70
Фелодипин	2,5-5	11-16	10-25
Верапамил: короткого действия продленного действия	0,5-1,0 4-6	4,5-12 4,5-12	40-50 40-50
Дилтиазем: короткого действия продленного действия	0,5-1,5 6-11	2-5 2-5	40 40

Примечание: * – снижение до 10% при приеме после еды

Механизм антигипертензивного действия блокаторов кальциевых каналов состоит в артериальной вазодилатации, развитие которой обеспечивается посредством блокирования направленного внутрь гладкомышечных клеток артериальной стенки потока ионов кальция через вольтажные кальциевые каналы L-типа.

Как видно из таблицы 7, выделяют два основных типа блокаторов кальциевых каналов: (1) дигидропиридиновые производные, такие как амлодипин и нифедипин, действие которых состоит в развитии артериальной дилатации и (2) недигидропиридиновые препараты, такие как верапамил и дилтиазем, которые в несколько меньшей степени дилатируют артерии, но обладают также способностью уменьшать частоту сердечных сокращений и снижать сократимость миокарда.

Наиболее изученными при лечении АГ среди представителей блокаторов кальциевых каналов являются дигидропиридиновые, а среди них – амлодипин и нифедипин (продленного действия); для этих препаратов имеются наиболее значительный объем данных “доказательной медицины”, документирующих их благоприятные эффекты по снижению риска инсультов и других сердечно-сосудистых осложнений при АГ.

Антигипертензивная эффективность различных блокаторов кальциевых каналов близка. По данным 12 крупных рандомизированных исследований как дигидропиридиновые, так и недигидропиридиновые препараты обладают сравнимой с другими основными классами антигипертензивных препаратов способностью снижать у лиц с АГ частоту коронарных осложнений и риск развития сердечной недостаточности. Блокаторы кальциевых каналов, возможно, обеспечивают более выраженное снижение риска инсультов у лиц с АГ (первичная профилактика) по сравнению с диуретиками, β-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ.

Некоторые дигидропиридиновые препараты (фелодипин, нимодипин, нифедипин и, в меньшей степени, амлодипин) имеют умеренную способность блокировать минералокортикоидные рецепторы. Клиническая значимость этого эффекта пока неясна (но ряд фармацевтических компаний ведет активную разработку специальных препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов, которые будут обладать этим эффектом в более выраженной степени). Ни верапамил, ни дилтиазем такой способностью не обладают.

Короткодействующие блокаторы кальциевых каналов (в первую очередь, нифедипин) могут вызывать резкое снижение АД, что в свою очередь может способствовать развитию коронарной и церебральной ишемии. В этой связи, в настоящее время нифедипин короткого действия практически не находит применения в лечении как АГ в целом, так и гипертензивных кризов, в частности. Длительно-действующие блокаторы кальциевых каналов способностью вызывать резкое снижение АД не обладают; антигипертензивный эффект при их применении развивается постепенно.

Антигипертензивное действие блокаторов кальциевых каналов более выражено у пожилых лиц в сравнении с более молодыми и у чернокожих пациентов в сравнении с белокожими. Блокаторы кальциевых каналов оказывают небольшое натрийуретическое действие (в этой связи их антигипертензивная эффективность может быть более высока у солечувствительных пациентов).

Препараты этого класса не имеют неблагоприятных эффектов на метаболизм глюкозы, инсулина, липидов, вследствие чего представляют удачный выбор антигипертензивных препаратов у лиц с сахарным диабетом (и факторами риска его развития), метаболическим синдромом, гиперлипидемией, ожирением.

Важными для применения у больных с АГ при наличии хронических заболеваний почек могут быть следующие особенности этих препаратов: (1) блокаторы кальциевых каналов не требуют коррекции дозы при сниженной функции почек (включая пожилых лиц со сниженной СКФ); (2) у лиц с наличием протеинурии при изолированном применении блокаторов кальциевых каналов предпочтителен выбор не-дигидропиридиновых препаратов; дигидропиридиновые производные применять следует не изолированно, а в комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами; (3) амлодипин, верапамил и дилтиазем увеличивают сывороточные концентрации циклоспорина, а верапамил и дилтиазем повышают сывороточные концентрации сиролимуса, эверолимуса и такролимуса (иммуносупрессивных препаратов, используемых для предупреждения отторжения почечных трансплантатов); в этой связи при их совместном использовании требуются особая осторожность и тщательный контроль концентраций этих препаратов в сыворотке крови; привлекательна практика назначения перечисленных блокаторов кальциевых каналов в добавление к указанным дорогостоящим иммуносупрессирующим лекарственным средствам (что позволяет снизить дозы последних и, таким образом, удешевить лечение).

Блокаторы кальциевых каналов не взаимодействуют с нестероидными противовоспалительными препаратами.

Значимой фармакологической особенностью блокаторов кальциевых каналов, которая может лежать в основе их некоторых побочных эффектов, является активация симпатической нервной системы (присуща в бóльшей степени дигидропиридиновым препаратам; минимально выражена или отсутствует у амлодипина). При использовании длительно-действующих препаратов этой подгруппы (фелодипин, лерканидипин) спустя несколько недель после начала приема этот эффект существенно ослабевает.

Среди побочных эффектов блокаторов кальциевых каналов достаточно нередкими (затрудняющими их применение примерно у 10% больных) являются головные боли, приливы и локальные отеки голеней – все они связаны с локализованной вазодилатацией. Отечность голеней при использовании блокаторов кальциевых каналов (1) дозозависима; (2) не обусловлена генерализованной задержкой жидкости; (3) не предотвращается и не устраняется приемом диуретиков. При ее возникновении можно: (1) добавить к блокатору кальциевых каналов ингибитор АПФ или сартан; (2) сделать попытку перевода больного с дигидропиридинового препарата на не-дигидропиридиновый. В нескольких небольших по объему работах отмечена менее высокая частота развития отеков при использовании лацидипина и лерканидипина в сравнении с амлодипином, однако этот вопрос требует уточнения.

Здесь следует кратко коснуться феномена стереовращающих изомеров (применительно к молекуле амлодипина). Обычный амлодипин представляет собой рацемат (смесь) двух изомеров – правовращающего (d-) и левовращающего (s-). Именно для рацемата представлена впечатляющая “доказательная база” (авторитетные исследования – см. табл. 9) о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз и высокой безопасности. Нет оснований для того, чтобы переносить эти позитивные данные на левовращающий амлодипин (s-). По причине отсутствия этой “доказательной базы” о влиянии на сердечно-сосудистый прогноз s-амлодипин не зарегистрирован для применения в США. В достаточно беспристрастном мета-анализе Liu F et al, 2010, включившем 15 работ с прямым сравнением s-амлодипина и рацемата амлодипина указывается, что:

1) большинство (12 из 15) этих исследований были относительно невысокого качества;

2) антигипертензивная эффективность 2,5 мг/сут s-амлодипина была сравнима с 5 мг/сут рацемата амлодипина;

3) при суммации данных всех работ отмечено, что s-амлодипин существенно реже вызывал отеки, чем рацемат (при анализе только 3 высококачественных исследований таких различий не выявлено);

4) для изучения влияния s-амлодипина на сердечно-сосудистый прогноз и оценки его безопасности нужны длительные высококачественные рандомизированные контролируемые исследования с “жесткими конечными точками” (такими как общая и сердечно-сосудистая смертность).

Применение нифедипина может быть ассоциировано с развитием гиперплазии десен.

Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов не следует применять у больных с сердечной недостаточностью со сниженной систолической функцией левого желудочка. Безопасным у этой категории больных является амлодипин; он может быть использован у них (например, для лечения АГ и контроля стенокардии) в добавление к стандартной терапии (включающей обычно ингибитор АПФ и β-адреноблокатор).

Поскольку недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем) обладают способностью снижать частоту сердечных сокращений, они иногда оказываются предпочтительными у пациентов со склонностью к тахикардии; они также могут быть использованы для контроля частоты ритма при фибрилляции предсердий у лиц, которые не могут переносить β-адреноблокаторы. Для недигидропиридиновых препаратов также показана способность уменьшать уровни протеинурии.

Блокаторы кальциевых каналов являются мощными антигипертензивными препаратами, особенно при их совместном применении с ингибиторами АПФ или сартанами, а также с диуретиками.

Наряду с лечением АГ, блокаторы кальциевых каналов могут также применяться при (1) хронической ИБС – как базисный антиангинальный класс; (2) хронической сердечной недостаточности со сниженной систолической функцией левого желудочка – для лечения АГ и стенокардии (амлодипин или фелодипин); (3) тахиаритмиях – только недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; (4) хронических заболеваниях почек – для снижения протеинурии (в первую очередь – недигидропиридиновые препараты, но также возможно применять и дигидропиридиновые, если добавлять их к ингибиторам АПФ или сартанам); (5) гипертрофической кардиомиопатии (верапамил или дилтиазем); (6) аортальной регургитации ; (7) церебральных геморрагиях (нимодипин); (8) периферических сосудистых поражениях; (9) синдроме Рейно.

Дигидропиридиновые препараты, в отличие от недигидропиридиновых, могут безопасно комбинироваться с β-адреноблокаторами.

Амлодипин. Возможности комбинированного препарата амлодипина с периндоприлом при АГ

Выше говорилось о том, что амлодипин (в виде рацемата!) сейчас является доминирующим представителем БКК в лечении АГ.

В таблице 9 представлена характеристика фиксированной комбинации амлодипина с периндоприлом (комбинированный препарат амлодипина периндоприла соответственно 5 мг 5 мг, 5 мг 10 мг, 10 мг 5 мг и 10 мг 10 мг, в упаковке по 30 таблеток). По мнению авторов, эта оригинальная фиксированная комбинация характеризуется значительным объемом данных «доказательной медицины» о благоприятном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз, авторитетным уровнем производства, высокой эффективностью и безопасностью, вследствие чего заслуживает широкого использования в лечении различных категорий больных с АГ (табл. 10).

Таблица 9. Характеристика комбинированного препарата (оригинальная фиксированная комбинация амлодипина (5 или 10 мг) и периндоприла (5 или 10 мг)

Общая характеристика: · каждый из компонентов этой комбинации – представитель одного из наиболее часто применяемых классов антигипертензивных препаратов: амлодипин – блокатор кальциевых каналов; периндоприл – ингибитор АПФ · комбинация блокатора кальциевых каналов с ингибитором АПФ оправдана с патофизиологической и клинической точек зрения (например, взаимное усиление антигипертензивного действия, снижение риска развития отеков в ответ на амлодипин). Эта комбинация в современных (2013-2014 гг.) Рекомендациях рассматривается как одна из наиболее предпочтительных. Подобные комбинации с успехом применялись в крупнейших исследованиях (ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH) · благоприятные эффекты на прогноз и органопротекция продемонстрированы именно для рассматриваемой комбинации амлодипина с периндоприлом в целом ряде серьезных исследований. Так, в исследовании ASCOT-BPLA у лиц с АГ на фоне лечения отмечено снижение общей смертности на 11%, сердечно-сосудистой смертности – на 24%, частоты инсультов – на 23%, частоты развития сахарного диабета de novo – на 30% (все – достоверно). Эти эффекты не зависели от пола и возраста больных, наличия или отсутствия сахарного диабета, гипертрофии левого желудочка, а также других особенностей пациентов. В исследовании CAFЕ отмечено существенное уменьшение уровней центрального аортального давления при использовании этой комбинации лекарственных препаратов. В исследовании STRONG особенно убедительно показаны антигипертензивные эффекты этой комбинации. Также имеются свидетельства ее отчетливого позитивного влияния на такие важные характеристики, как циркадный ритм АД (ночное, в утренние часы), вариабельность АД

Характеристика компонентов комбинированного препарата · подробная характеристика периндоприла дана выше в таблицах 5 и 6 · амлодипин– дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов 3 поколения, один из наиболее назначаемых антигипертензивных и антиангинальных препаратов в мире · не оказывает неблагоприятных эффектов на липидный спектр и гликемию · имеет наиболее длительный среди препаратов своего класса период полувыведения (30-50 ч), что обеспечивает ему: (1) постепенное и плавное начало действия; (2) длительный и стабильный антигипертензивный и антиангинальный эффект; (3) возможность приема 1 раз в сутки; (4) высокую приверженность больных к лечению; (5) отсутствие риска подъема АД и усиления стенокардии при случайном пропуске пациентом приема препарата · максимальная концентрация в плазме достигается через 6-12 ч после приема внутрь (вследствие чего отчетливые антигипертензивный и антиангинальный эффекты развиваются уже через 6 ч после первого приема). Стабильное равновесие концентрации происходит к 7-8 дню от начала приема (клинические эффекты препарата в начале терапии день ото дня могут постепенно нарастать и стабилизироваться к 7-8 дню). · прием независимо от приема пищи · препарат обеспечивает подтвержденную в крупных работах коронарную вазодилатацию (значимые антиангинальные эффекты – CAPE II, отчетливые антиатеросклеротические эффекты (PREVENT, NORMALIZE); улучшение прогноза при хронической ИБС (PREVENT, CAMELOT) · в целом ряде авторитетных исследований амлодипин демонстрировал отчетливый антигипертензивный эффект, улучшение суточного профиля АД, благоприятное влияние на прогноз при АГ (в т.ч. почечный и церебро-васкулярный) и отличную переносимость (ALLHAT, VALUE, ASCOT) · в исследованиях PRIME I и PRIME II показал высокую безопасность при использовании для контроля АД и стенокардии у лиц с сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией левого желудочка

Таблица 10. Возможности применения комбинированного препарата амлодипина с периндоприлом при АГ

· широкое применение при АГ, в т.ч. при недостаточной эффективности ранее применявшихся лечебных подходов, включая любые варианты комбинаций иных антигипертензивных препаратов (в т.ч. и других ингибиторов АПФ с БКК) · АГ у больных с хронической ИБС (в т.ч. имеющих стабильную стенокардию напряжения) · АГ и/или стенокардия у больных с хронической сердечной недостаточностью с систолической дисфункцией левого желудочка · «резистентная» и «псевдорезистентная» АГ · маскированная АГ (в т.ч. ночная) · АГ «белого халата»

 

Раздел 3. Тиазидоподобные / тиазидовые диуретики. 

Комбинация индапамида с периндоприлом (Нолипрел-форте)

Дозировки и кратность применения диуретиков, применяемых в для лечения АГ, представлены в таблице 11.

Таблица 11. Диуретики в лечении АГ (адаптировано из ISH/ASH, 2013)

Название	Дозы (мг/сут)		Кратность приема
	низкая	обычная
Тиазидовые:
Гидрохлортиазид	12,5	12,5-50	1
Бендрофлуметиазид	1,25-5	10	1
Тиазидоподобные:
Индапамид *	1,25	2,5	1
Хлорталидон	12,5	12,5-25	1
Метолазон	2,5	5-10	1
Петлевые:
Фуросемид	по 20 мг 1 р/сут	по 40 мг 2 р/сут #	1 – 2-3
Торасемид	5	10 #	1
Буметанид	0,5	1	1
Калий-сберегающие:
Спиронолактон **	12,5	25-50	1 – 2-3
Эплеренон **	25	50-100	1-2
Амилорид	5	5-10	1
Триамтерен	100	100	1

Примечание: * – является компонентом фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом ; ** – относятся к антагонистам минералокортикоидных рецепторов (антагонистам альдостерона); # – при сниженной функции почек могут требоваться более высокие дозы

Некоторые фармакологические особенности диуретиков представлены в таблице 12.

Таблица 12. Некоторые фармакологические особенности диуретиков (адаптировано из N.M. Kaplan, R.G.Victor, 2010)

Препарат	Продолжительность действия, ч	Путь выведения
Гидрохлоротиазид	12-18	95% – почки
Бендрофлуметиазид	18	90% – почки
Индапамид #	24	Метаболизм – печень, выведение 70% – почки
Хлорталидон	24-72	65% – почки
Метолазон	24	80% – почки
Фуросемид	3-6	85% – почки
Торасемид	12	Метаболизм – печень 80%, выведение 20-60% – почки
Буметанид	4-6	80% – почки
Спиронолактон	8-12	80% – почки
Эплеренон	12	70% – почки
Амилорид	24	50% – почки
Триамтерен	12	90% – почки

Для длительного лечения пациентов с АГ среди диуретиков наиболее часто применяются тиазидовые и тиазидоподобные препараты, на их характеристике далее мы остановимся более подробно.

В основе антигипертензивного действия тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков лежит их способность увеличивать выведение натрия почками; кроме того они обладают определенными самостоятельными вазодилатирующими свойствами. Для индапамида, хлорталидона и гидрохлортиазида установлены благоприятные эффекты на сердечно-сосудистый прогноз (с уменьшением риска развития инсультов и иных сердечно-сосудистых осложнений); при этом эксперты отмечают, что наиболее значительным объемом «доказательной базы» на этот счет обладают первые два из перечисленных выше препаратов. С учетом этого, имеются достаточно весомые основания для того, чтобы предполагать возможность существенного сокращения использования гидрохлортиазида и расширение применения индапамида (возможно – и хлорталидона) уже в ближайшей перспективе.

Основными побочными эффектами препаратов этой группы являются метаболические (гипокалиемия, гипергликемия, гиперурикемия). Вероятность развития этих эффектов может быть уменьшена при использовании более низких доз (например, 12,5-25 мг/сут гидрохлортиазида или хлорталидона), а также при комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ или с сартанами (которые могут ослаблять такие метаболические изменения). У индапамида перечисленные выше побочные эффекты выражены существенно меньше, чем у иных представителей этой группы препаратов. Части больных для предупреждения развития гипокалиемии может требоваться использование комбинации с калий-сберегающими диуретиками.

Антигипертензивная эффективность диуретиков значительно повышается при комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами; они также показывают высокую эффективность в сочетании с БКК. Следует иметь в виду, что хотя комбинация диуретиков и β-адреноблокаторов также хорошо снижает АД, однако поскольку оба эти класса препаратов потенциально могут увеличивать уровни гликемии, такую комбинацию следует использовать с осторожностью у лиц, имеющих риск развития диабета.

Иногда в лечении АГ могут применяться комбинации нескольких диуретиков, блокирующих реабсорбцию натрия в различных отделах нефрона (так называемая «концепция последовательной блокады нефрона»). Так, у лиц с АГ при сниженной функции почек может использоваться комбинация тиазидового / тиазидоподобного диуретика с петлевым; при сохранной функции почек в лечении АГ такое сочетание диуретиков применения не находит. У части пациентов для удовлетворительного контроля АД могут требоваться комбинации петлевых или тиазидовых диуретиков с калийсберегающими. Примерами таких комбинаций могут быть (1) хлорталидон антагонист минералокортикоидных рецепторов; (2) гидрохлортиазид антагонист минералокортикоидных рецепторов триамтерен; (3) петлевой диуретик антагонист минералокортикоидных рецепторов амилорид. Использование комбинаций нескольких диуретиков требует особенно тщательного контроля за состоянием пациента (АД, масса тела, диурез), уровнями электролитов крови, другими параметрами безопасности.

Термин «тиазидоподобный диуретик» обозначает группу тиазидовых диуретиков, не имеющую в структуре молекулы бензотиадизиновый компонент (классические тиазидовые диуретики его имеют). Механизмы действия тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков достаточно сходны, однако препараты различаются по ряду фармакологических особенностей (табл. 11), по влиянию на обмен глюкозы и липидов, по объему «доказательной базы» в отношении благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз.

Антигипертензивная эффективность тиазидовых / тиазидоподобных диуретиков более высока у лиц, имеющих относительно невысокие уровни активности ренина плазмы (обычно это – пожилые лица, а также больные АГ с черным цветом кожи). Диуретики потенцируют эффективность всех остальных классов антигипертензивных препаратов.

Тиазидовые / тиазидоподобные диуретики в лечении АГ в настоящее время используются преимущественно в небольших дозах. Так, гидрохлортиазид наиболее часто используется сейчас при АГ в дозах 12,5 мг/сут (хотя в некоторых случаях могут требоваться дозы 25-50 мг/сут и более). Иногда (обычно если диуретики используются в комбинации с другими препаратами, такими как ингибиторы АПФ и β-адреноблокаторы) могут применяться даже меньшие дозы – например, гидрохлортиазид в дозировке 6,25 мг/сут. При назначении низких доз диуретиков следует иметь в виду, что для развертывания их полноценного антигипертензивного эффекта может требоваться до 4-8 недель. Обычно используется однократный суточный прием тиазидовых диуретиков.

Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики рассматриваются в качестве терапии выбора при лечении АГ у пожилых (в том числе и при изолированной систолической АГ; важным для пожилых лиц является то, что тиазидовые тиуретики уменьшают потери кальция и способствуют замедлению развития остеопороза, представляющего серьезную проблему особенно у таких больных, в т.ч. у женщин в постменопаузе), у лиц с избыточной массой тела, при наличии сопутствующей сердечной недостаточности, у больных с рецидивирующими кальциевыми камнями в почках, а также при тяжелой резистентной АГ в комбинации с другим(-и) классом(-ами) антигипертензивных средств. По мнению ряда крупных кардиологов, отсутствие тиазидовых (тиазидоподобных) диуретиков в схеме антигипертензивной терапии является, вероятно, одной из самых частых причин резистентности АГ к комбинированному антигипертензивному лечению. Следует отметить уменьшение диуретической и антигипертензивной эффективности тиазидовых диуретиков у лиц со сниженной функцией почек; уже при ХЗП 2 степени достигаемый уровень натрийуреза и диуреза при их использовании обычно отчетливо ниже, чем при сохранной функции почек. У таких пациентов (и, в особенности, при ХЗП 3-5 степени), в соответствии с представлениями предыдущих лет, сфера применения тиазидовых диуретиков была весьма ограничена; к настоящему времени появляются сообщения об эффективности сочетания тиазидовых диуретиков с петлевыми при ХЗП 2-5.

Противопоказаниями к применению тиазидовых диуретиков являются повышенная индивидуальная чувствительность к ним, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гиповолемия, первичный альдостеронизм. Тиазидовые диуретики противопоказаны больным с подагрой. С осторожностью следует применять тиазидовые диуретики у больных с сахарным диабетом, аортальным стенозом и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом.

Использование малых дозировок тиазидовых диуретиков (например, 25–12,5 мг и менее гидрохлортиазида в сутки) при лечении АГ существенно уменьшает частоту и тяжесть их побочных эффектов. Однако даже при таком лечебном режиме возможно развитие целого ряда осложнений, включающих гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлоремию, гиперкальциемию, гиперурикемию, гиповолемию, снижение толерантности к глюкозе, гипергликемию, гипер- и дислипидемию (повышение плазменных уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов), тошноту, головную боль, вялость, депрессию, а также снижение потенции. Лечение тиазидовыми диуретиками также сопряжено с риском аритмий (в том числе и жизнеопасных), в развитии которых важную роль играют гипокалиемия и гипомагниемия.

Длительное применение диуретиков (тиазидовых, петлевых и калийсберегающих) может осложняться развитием интерстициального нефрита, дерматита, кожной сыпи.

С 2011 г. экспертами США применение небольших дозировок гидрохлортиазида (12,5-50 мг/сут) разрешено в лечении хронической АГ при беременности.

Индапамид и его возможности

Как уже отмечалось, индапамид является одним из наиболее изученных и многообещающих представителей группы тиазидоподобных диуретиков. В целом ряде исследований (например, NESTOR, HYVET, PROGRESS) он убедительно продемонстрировал богатый набор разнообразных органопротекторных свойств и широкие возможности улучшения сердечно-сосудистого, сосудисто-мозгового и почечного прогноза. Особенно впечатляют возможности фиксированной комбинации двух признанных органопротекоторов – индапамида и периндоприла – в одной таблетке . Компоненты этой комбинации хорошо изучены не только каждый в отдельности, но также и совместно – в серьезных исследованиях (ADVANCE, PROGRESS, HYVET), где показали позитивные эффекты на прогноз и отличную переносимость.

В таблице 13 представлена характеристика фиксированной комбинации индапамида с периндоприлом ( содержит индапамида периндоприла соответственно 1,25 мг 5 мг (имеется также форма , содержащая соответственно 2,5 мг 10 мг этих препаратов). Эта комбинированная лекарственная форма представляет значительное удобство в контроле как неосложненной АГ (в т.ч. соле-чувствительных, объем-зависимых вариантов), она также особенно хороша (с учетом имеющейся «доказательной базы») для лечения АГ у лиц пожилого возраста, у имеющих сахарный диабет и у постинсультных (табл. 14).

Таблица 13. Характеристика оригинальной фиксированной комбинации индапамида и периндоприла

Общая характеристика: · каждый из компонентов этой комбинации – представитель одного из наиболее часто применяемых классов антигипертензивных препаратов: индапамид – тиазидоподобный диуретик; периндоприл – ингибитор АПФ · комбинация диуретика с ингибитором АПФ благоприятна, поскольку обеспечивает взаимное усиление антигипертензивных эффектов, а также ослабляет возможную активацию ренин-ангиотензиновой системы, сопряженную с длительным применением диуретика. Такая комбинация специально рекомендуется экспертами · одной из наиболее востребованных сфер применения препарата является АГ у больных с сахарным диабетом 2 типа. АГ у лиц с диабетом (а также с ожирением и метаболическим синдромом) часто является солечувствительной и объем-зависимой, ввиду чего применение диуретика (предпочтительно, тиазидоподобного, как метаболически нейтрального, но не тиазидового) является желательным. Ингибитор АПФ (в частности, периндоприл) – признанное орудие многоплановой органопротекции при АГ. В крупнейшем исследовании ADVANCE (более 11 тысяч больных с сахарным диабетом 2 типа) препарат обеспечил целый ряд достоверных благоприятных эффектов, в т.ч. уменьшение частоты микро- и макрососудистых осложнений на 9%, общей смертности – на 14%, сердечно-сосудистой смертности – на 18%, осложнений, связанных с ИБС – на 14%, почечных осложнений (включая как риск развития, так и прогрессирования диабетической нефропатии) – на 21% · в исследовании PREMIER препарат у лиц с диабетической нефропатией демонстрировал более эффективное снижение уровней альбуминурии по сравнению с эналаприлом; в исследовании PICASSO у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с АГ он показывал значимо выраженный, но плавный антигипертензивный эффект

Характеристика компонентов препарата · подробная характеристика периндоприла дана выше в таблицах 5 и 6 · Индапамид – тиазидоподобный диуретик с индольной группой, метаболически более нейтрален, чем хлорталидон и, тем более, гидрохлортиазид; практически не влияет на уровни гликемии и липидемии. Имеет минимальный калий-уретический эффект · период полувыведения – 14-16 ч. Эффективно снижает АД на протяжении более чем 24 ч · широко изучен, подтверждены серьезные органопротекторные возможности (регрессия гипертрофии ЛЖ, защита почек и сосудов) · у пожилых с АГ в крупнейшем исследовании HYVET (часть из них также получала периндоприл) показал значительное улучшение сердечно-сосудистого прогноза · у постинсультных больных (исследование PROGRESS, в части случаев пациенты также получали периндоприл) демонстрировал существенное уменьшение риска развития повторных инсультов

Таблица 14. Возможности применения комбинации индапамида и периндоприла при АГ

· широкие возможности применения при различных вариантах АГ, когда требуется комбинация высококачественных ингибитора АПФ и диуретика, в т.ч. при соле-чувствительных и объем-зависимых вариантах АГ, у лиц, употребляющих много соли и жидкости (несмотря на диетические рекомендации), у лиц с ожирением, с метаболическим синдромом · АГ у лиц с сахарным диабетом · АГ у пожилых · АГ у постинсультных

 

Заключение. Лечение АГ – одна из приоритетных задач клинициста широкого профиля. Успешный контроль АД является необходимым элементом стратегии эффективного снижения сердечно-сосудистого риска. Для адекватного лечения АГ очень важно следовать подходам, изложенным в авторитетных Рекомендациях международных экспертов; при выборе препаратов предпочтительно ориентироваться на такие лекарственные средства, которые (1) обладают высоким качеством производства; (2) известны «доказательной базой» об улучшении прогноза и органопротекторными свойствами; (3) эффективно снижают АД; (4) отличаются хорошей переносимостью. Препараты периндоприла, комбинированные препараты амлодипина с периндоприлом и индапамида с периндоприлом всеми этими качествами обладают в полной мере и могут являться основой антигипертензивной стратегии у многих наших больных с АГ.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сиренко Ю. Н. Гипертоническая болезнь и артериальные гипертензии / Ю. Н. Сиренко. – Донецк: Издательский дом Заславский, 2011. – 352 с.

2. AHA/ACC Guideline on lifestyle management to reduce cardiovascular risk [Электронный ресурс] / R.H. Eckel, J.M. Jakicic, J.D. Ard [et al.] // Circulation. – 2013. – 46 р. – Режим доступа к журн.: http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/11/11/01.cir.0000437740.48606.d1. full.pdf .

3. Campos-Outcalt D. The new cardiovascular disease prevention guidelines: what you need to know / D. Campos-Outcalt // J. Fam. Pract. – 2014. – Vol. 63, № 2. – P. 89-93.

4. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community: a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension [Электронный ресурс] / M.A. Weber, E.L. Schiffrin, W.B. White [et al.] // J. Clin. Hypertens. – 2013. – Режим доступа к журн.: http://www.ash-us.org/documents/ASH_ISH-Guidelines_2013.pdf.

5. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) / G. Mancia, R. Fagard, K. Narkiewicz [et al.] // J. Hypertens. – 2013. – Vol. 31. – P.1281–1357.

6. Evidence-Based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8) [Электронный ресурс] / Р.А. James, S. Oparil, B.L. Carter [et al.] // J. Amer. Med. Ass. – 2014. – Режим доступа к журн.: http://circ.ahajournals.org/content/124/18/2020.full.

7. Ruilope L. M. Long-term adherence to therapy: the clue to prevent hypertension consequences / L. M. Ruilope // Eur. Heart J. – 2013. – Vol.34. – P.2931-2932.