Введение

Основная функция легких заключается в обмене газов: поглощении кислорода и удалении двуокиси углерода. В норме легкие обладают способностью поддерживать требуемые уровни поглощения кислорода и удаления двуокиси углерода в различных условиях. При обструктивных болезнях воздухоносных путей нарушаются потоки воздуха к альвеолам и в обратном направлении.

Бронхообструктивный синдром (БОС) – клинический симптомокомплекс, обусловленный нарушением проходимости воздуха по бронхам вследствие сужения или закупорки (окклюзии) дыхательных путей. Этот синдром, не являясь самостоятельной нозологической единицей, встречается при различных заболеваниях легких и сердца. Различают острый и хронический (постоянно протекающий), обратимый и необратимый БОС с латентной или выраженной клинической картиной. Его основными клиническими проявлениями являются приступообразный кашель, экспираторная одышка, приступы удушья, хрипы. Провоцирующими факторами выступают физическая нагрузка, курение (в том числе пассивное), вдыхание аэрополлютантов и/или аллергенов, инфекции и верхних и нижних дыхательных путей, острые нарушения системного кровообращения (например при аритмиях).

Анатомия и патофизиология

Воздухоносные пути представляют собой ряд дихотомически ветвящихся трубок (т.е. последовательно делящихся на две не связанные между собою части). У человека насчитывают 23 генерации (поколения) воздухоносных путей. Первые 16 (бронхи, бронхиолы и терминальные бронхиолы) являются проводящими воздухоносными путями. Они обеспечивают доступ потоку газа к зонам легких, где происходит газообмен, и в обратном направлении. Последние семь генераций состоят из дыхательных бронхиол, альвеолярных ходов и альвеолярных мешочков. Эти газообменивающие воздухоносные пути дают начало альвеолам и образуют легочный ацинус.

Строение стенок проводящих и газообменивающих воздухоносных путей значительно отличается. Стенки проводящих путей состоят из трех основных слоев: внутренней слизистой оболочки; гладкомышечного слоя, отделенного от нее соединительнотканной подслизистой прослойкой; и внешнего соединительнотканного слоя, содержащего в больших бронхах хрящ. Структура стенки воздухоносных путей обеспечивает следующие функции: барьерно-защитную, мукоцилиарный транспорт, контроль за калибром бронхов и бронхиол, а также их механическую стабильность. Бронхиальный эпителий является псевдослоистым и содержит высокие и низкие базальные клетки, каждая из которых прикреплена к базальной мембране.

Бронхиолы выстланы простым эпителием. Эпителиальные клетки воздухоносных путей несут на своей апикальной поверхности реснички, которые ритмично колеблются в направлении носоглотки. Они продвигают защитный слой слизи, секретируемой бокаловидными (секреторными) клетками, расположенными между реснитчатыми клетками эпителия. Мукоцилиарный «эскалатор» является важным механизмом очищения воздухоносных путей и частью защиты дыхательной системы организма.

Гладкая мускулатура воздухоносных путей, собранная в непрерывные пучки внутри соединительнотканной подслизистой прослойки, простирается от главных бронхов до дыхательных бронхиол. Мышечные пучки проникают в газообменные зоны, располагаясь в стенках у входа в альвеолы.

Легкие иннервируются ветвями блуждающего нерва и грудных симпатических ганглиев. Афферентные и эфферентные нейроны участвуют в регуляции диаметра воздухоносных путей. Кроме того, чувствительные афферентные сигналы обеспечивают восприятие потока воздуха и воздухонаполнение легких.

Регулирующее влияние на тонус гладкомышечных волокон воздухоносных путей оказывают: холинергические мотонейроны, неадренергические, нехолинергические нейроны, симпатические нейроны. Холинергические мотонейроны иннервируют воздухоносные пути через блуждающий нерв, высвобождая нейротрансмиттер ацетилхолин, который является мощным бронхоконстриктором. Холинергическая иннервация наиболее распространена на уровне крупных бронхов и в меньшей степени – на уровне периферических бронхов. Волокна неадренергических, нехолинергических нейронов также идут в составе блуждающего нерва и высвобождают нейропептиды – субстанцию Р и вазоактивный интерстициальный пептид (ВИП). Нейроны, высвобождающие субстанцию Р, включены в локальные рефлекторные дуги, где местное раздражение нервных окончаний при повреждении эпителиальных клеток или высвобождении воспалительных медиаторов вызывает сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей. ВИП-высвобождающие нейроны расслабляют гладкую мускулатуру дыхательных путей посредством повышения уровня циклического аденозинмонофосфата. По-видимому, это наиболее сильный бронходилатирующий компонент регуляции просвета воздухоносных путей. Эффекты симпатических нейронов опосредуются через надпочечники и вызывают незначительные изменения тонуса дыхательных путей, связанные с изменениями содержания катехоламинов в плазме.

В регуляции образования бронхиального секрета участвуют вегетативная нервная система, нехолинергические, неадренергические сенсорные нервы и системы гуморальной регуляции. Холинергическая стимуляция увеличивает секрецию слизистыми и серозными клетками подслизистого слоя, не влияя на вязкоэластические свойства секрета. Возбуждение α-адренергических рецепторов стимулирует секрецию жидкости с низким содержанием белка и муцинов, и истощение серозных клеток подслизистых желез. При β-адренергической стимуляции выделяется скудный густой секрет и истощаются слизистые клетки. Метаболическая регуляция бронхиальной секреции осуществляется простагландинами, сульфидопептидными лейкотриенами, пуринами, кининами, электролитами. Защитная гиперсекреция способствует очищению легких, тогда как избыточная снижает проходимость бронхов и нарушает вентиляционную функцию. Утолщение слоя слизи затрудняет проникновение ингаляционных лекарственных препаратов к слизистой оболочке дыхательных путей и снижает их эффективность.

БОС является характерным проявлением хронических заболеваний дыхательных путей: бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), эмфиземы легких, муковисцидоза, бронхоэктатической болезни, врожденных булл легких. БОС может возникать при острых бронхитах, особенно часто у детей. Инфекционными агентами, наиболее часто вызывающими БОС, являются респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, микоплазма, реже вирусы гриппа и аденовирус. В основе сужения воздухоносных путей лежат несколько механизмов. Сокращение гладкой мускулатуры (спастический вариант БОС) в ответ на различные стимулы, включая нейро- и воспалительные медиаторы, суживает просвет бронхов и повышает сопротивление дыхательных путей воздушному потоку. В основе другого механизма сужения воздухоносных путей лежит утолщение их стенок. Утолщение стенок развивается в связи с их инфильтрацией и отеком (воспалительный вариант БОС) при острых воспалительных процессах, а также гиперплазией и гипертрофией стенок при хроническом воспалении. Накопление секрета, слизистых пробок и фрагментов поврежденных клеток сопровождается частичной закупоркой просвета воздухоносных путей (дискринический вариант БОС). При дискинетическом варианте БОС бронхиальная проходимость нарушена за счет врожденного недоразвития мембранозной части трахеи и бронхов. Эмфизематозный вариант обусловлен коллапсом респираторных бронхов из-за утраты альвеолярной эластичности. При гиперреактивности бронхов может встречаться так называемый гиперосмоляный вариант – как реакция на вдыхание холодного воздуха.

Оценка функции внешнего дыхания

Наиболее важным методом оценки легочной функции в клинических условиях является спирометрия. В настоящее время для проведения исследования используют электронные приборы, позволяющие точно измерять потоки воздуха на вдохе и выдохе

Спирометрию проводят в первой половине дня. Непосредственно перед исследованием испытуемый должен отдохнуть не меньше 15 мин в сидячем положении. Больным со съемными зубными протезами лучше их снять до начала исследования.

Далее пациент закрывает нос специальным зажимом, плотно охватывает загубник губами и спокойно и равномерно, как обычно, дышит через рот. В это время исследуется дыхательный объем (ДО), т.е. то количество воздуха, которое испытуемый вдыхает и выдыхает при спокойном дыхании. В норме у взрослых он колеблется в пределах 500–800 мл. После того, как дыхание станет равномерным (обычно после 4-5 дыханий), можно переходить к исследованию жизненной емкости легких (ЖЕЛ). Этот показатель характеризует количество воздуха, которое человек может максимально вдохнуть после максимально глубокого выдоха или, наоборот, выдохнуть после максимально глубокого вдоха.

После исследования ЖЕЛ переходят к форсированной спирометрии, при которой определяют форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и скоростные показатели (объем форсированного вдоха за 1 секунду (ОФВ₁) и др.). Испытуемый дышит равномерно, спокойно. Затем ему предлагают глубоко выдохнуть, быстро и максимально глубоко вдохнуть и сразу же максимально сильно выдохнуть. Продолжительность выдоха должна быть не менее 6 секунд или до достижения плато на кривой выдоха. В завершение пациент делает сильный глубокий вдох.

Бронхиальная обструкция констатируется при снижении ОФВ₁ менее 80% от должной величины и отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ ниже 70%. Должные величины были получены в результате исследований на группах здоровых людей с идентичными антропометрическим данными (пол, возраст, рост) с учетом этнических характеристик. Что касается отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ, то его снижение < 70% относится к наиболее ранним проявлениям БОС, даже при высоком значении показателя ОФВ₁.

Для определения обратимости бронхиальной обструкции в клинически стабильный период проводится проба с бронхолитиками. Перед проведением исследования больной должен воздержаться от курения не менее 1 ч, от приема агонистов β₂-адренорецепторов короткого действия не менее 6 ч, агонистов β₂-адренорецепторов длительного действия – не менее 12 ч, холинолитиков длительного действия – не менее 36 ч. Сначала измеряют исходный ОФВ ₁. Затем испытуемый вдыхает бронхолитик, а через 15–30–45 минут повторяют исследование функции внешнего дыхания. Увеличение ОФВ₁ на 200 мл или 12% означает, что проба с бронхолитиком положительная. Однако при низких значениях ОФВ₁ (<1 л) тест утрачивает достоверность.

При проведении теста на обратимость бронхообструкции обычно применяют агонисты β₂-адренорецепторов короткого действия (начиная с минимальной до максимально допустимой дозы: сальбутамол – 200–400 мкг, фенотерол – 100–800 мкг). Бронходилатационный ответ измеряют через 10–15 мин. Допускается использование холинолитика короткого действия ипратропия бромида, начиная с минимальных доз (40 мкг) до максимально возможных (160 мкг). В этом случае бронходилатационный ответ измеряют через 30 мин. Более высокие дозы препаратов при проведении тестов на обратимость бронхообструкции применяют при ингаляциях через небулайзеры. Повторные исследования ОФВ₁ в этом случае проводят после ингаляции максимально допустимых доз: через 15 мин после ингаляции 2,5–5 мг сальбутамола или 0,5–1,5 мг фенотерола, либо через 30 мин после ингаляции 500 мкг ипратропия бромида.

Обратимость обструкции рассчитывают по формулам:

Чаще применяют первую формулу, однако при низких показателях ОФВ₁ (<50% от должного) лучше воспользоваться второй, поскольку при использовании в подобных случаях первой формулы прирост ОФВ₁ в процентном отношении будет высоким – более 12–15%, в то время как в абсолютных цифрах составит менее 200 мл.

Клинические проявления БОС включают в себя

• одышку, как правило, экспираторного характера;
• приступы удушья;
• сухой приступообразный или малопродуктивный кашель;
• участие вспомогательной мускулатуры в дыхании;
• тимпанический оттенок перкуторного звука;
• удлинение фазы выдоха;
• появление экспираторных шумов в виде свистящего, шумного дыхания при аускультации или слышного на расстоянии, рассеянных сухих хрипов.

Средства для купирования БОС

Для купирования острой бронхиальной обструкции применяют β₂-адреномиметики, холинолитики, ксантины, обладающие бронхолитическими свойствами. Кроме этого, бронходилатирующего эффекта можно добиться назначением антигистаминных препаратов, ингибиторов липоксигеназы, блокаторов цистеиновых лейкотриенов и ингибиторов фосфодиэстеразы 4 типа. Хотя эти медикаменты применяются для базовой терапии аллергического ринита, бронхиальной астмы и ХОБЛ, они не используются для купирования острой бронхиальной обструкции. Блокаторы кальциевых каналов не оправдали возлагавшихся на них надежд, так как изолированного ингибирования потенциалзависимых кальциевых каналов гладкомышечных клеток воздухоносных путей недостаточно для предотвращения агонист-индуцированной мобилизации кальция. Применение агонистов калиевых каналов осложняется развитием системной гипотензии из-за воздействия на гладкую мускулатуру сосудов.

Из всех перечисленных выше групп препаратов для купирования острого БОС только холинолитики и β₂-адреномиметики применяются в виде ингаляций, с возможностью выбора техники ингаляционного введения.

Применение холинолитиков для лечения болезней человека имеет длительную историю. Атропин и скополамин являются алкалоидами Datura spp.(дурман) и Atropa belladonna (сонная дурь). Еще американские индейцы сжигали листья Datura stamonium для лечения «свистящего дыхания». 450 лет назад в индийских медицинских трактатах описано применение экстракта дурмана в качестве бронхолитика. В британском военном корпусе в Индии применяли курение сигарет с дурманом для лечения бронхиальной астмы. Атропин в чистом виде был выделен в 1830-х годах. С середины XIX века атропин становится “золотым стандартом” в лечении бронхиальной астмы, но со временем его использование по данному показанию заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных эффектов (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились симпатомиметики – более эффективные и безопасные по сравнению с атропином бронхолитики. Интерес к антихолинергическим препаратам (АХП) вновь возник в 1970-х годах, когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при обструктивных заболеваниях легких. Тогда же создаются четвертичные аммониевые соединения, характеризующиеся отсутствием системной абсорбции при ингаляционном введении, но оказывающие бронхолитический эффект. С конца 1970-х в клиническую практику внедряется ипратропия бромид, несколько позже – окситропия бромид, а в конце 1990-х – тиотропия бромид с 24-х часовой продолжительностью действия.

АХП являются специфическими антагонистами мускариновых рецепторов и ингибируют нейрогенную холинергическую бронхоконстрикцию. В воздухоносных дыхательных путях выделяют несколько типов мускариновых рецепторов. М₁-рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях, их блокада уменьшает рефлекторную бронхоконстрикцию. М₂-рецепторы находятся на окончаниях холинергических нервов (пресинаптические или ауторецепторы), их блокада тормозит обратный захват ацетилхолина нервным окончанием из синаптической щели. М₃-рецепторы располагаются на поверхности гладкомышечных клеток и секреторных элементов эпителия бронхов, их блокада вызывает бронходилатацию и ограничение секреции слизи бокаловидными клетками. В норме холинергический тонус воздухоносных путей выражен минимально. Когда у больных ХОБЛ формируется необратимая бронхиальная обструкция, вагусный тонус оказывает существенное воздействие на бронхиальное сопротивление. Ингибирование вагусного тонуса у больных ХОБЛ – один из немногих обратимых элементов бронхиальной обструкции. После ингаляции АХП вызывают расширение бронхов, снижая собственный холинергический тонус ветвей блуждающего нерва в дыхательных путях. Они также блокируют рефлекторную бронхоконстрикцию, вызванную вдыханием различных раздражающих веществ. Антихолинергические препараты не противодействуют ранней и поздней фазам аллергического ответа и не влияют на воспалительный процесс в бронхах. Кроме того, эффект этих препаратов менее выраженный, чем у β₂ -агонистов, и развивается медленнее (через 30-60 мин), однако АХП способны усиливать действие β₂-агонистов. Холинолитики уменьшают выраженность бронхиальной секреции, не оказывают влияния на тонус легочных сосудов и не вызывают артериальной гипоксемии. Ингаляционные холинолитики хорошо переносятся, не вызывают тахифилаксии (т.е. быстрого снижения лечебного эффекта при повторном применении). Описаны умеренные проявления «рикошетного» синдрома при отмене препаратов.

Наиболее известным и широко применяемым холинолитиком короткого действия в настоящее время является ипратропия бромид. В отличие от атропина он нерастворим в липидах, характеризуется минимальной абсорбцией в пищеварительном тракте и не проникает через гематоэнцефалический барьер. Бронхолитический эффект начинается через 30–40 минут после ингаляции, достигает максимума спустя 1,5–2 часа и длится 4–8 часов. В дыхательные пути проникает около 10% дозы. Препарат лишен кардиотоксического эффекта. Привлекательный профиль безопасности подтвержден в ходе многочисленных клинических и постмаркетинговых исследований. Тахикардия развивается после введения количества препарата, эквивалентного 500 ингаляционным дозам. Важным обстоятельством является то, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается.

Фармакологические эффекты β₂-адреномиметиков опосредованы через стимуляцию соответствующих рецепторов, широко распространенных в гладкой мускулатуре бронхов, на поверхности тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов, в скелетной мускулатуре, матке и печени. Плотность β₂ -адренорецепторов увеличивается по мере уменьшения диаметра бронхов. При взаимодействии β₂-адреномиметика и рецептора происходят конформационные изменения последнего, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), активации протеинкиназы А и снижению внутриклеточной концентрации ионов кальция. В результате наступает расслабление бронхов. Благодаря небольшим размерам и гидрофильности короткодействующие β ₂-адреномиметики взаимодействуют с рецепторами через водную фазу, чем объясняется их быстрый (около 5 минут) и сравнительно непродолжительный (4–6 часов) эффект. Быстрота наступления эффекта позволяет использовать короткодействующие β₂-адреномиметики (фенотерол, сальбутамол) в качестве «скорой помощи» больным с острым БОС, обусловленным мышечным спазмом (спастический и гиперосмолярный варианты БОС). Помимо миорелаксации, β₂ -адреномиметики оказывают антиаллергический эффект за счет стабилизации мембран тучных клеток; улучшают мукоцилиарный клиренс путем стимуляции мерцательного эпителия; стагнируют синтез лейкотриенов; уменьшают отек слизистого и подслизистого слоев бронхов, снижая проницаемость капилляров.

Наиболее эффективным путем введения лекарственных средств для купирования БОС является ингаляционный, при котором препарат непосредственно поступает в бронхи. Преимуществами ингаляционной терапии являются:

— эффективное создание высоких концентраций медикаментов в дыхательных путях;

— незначительная концентрация препарата в крови;

— быстрое начало действия лекарства;

— возможность коррекции дозы;

— минимум системных побочных эффектов.

Задача любой ингаляционной техники – доставка лекарственного препарата в дыхательные пути. Одним из основных параметров эффективности ингаляционного устройства является такая величина, как депозиция (т.е. отложение) препарата в дыхательных путях. Легочная депозиция препаратов при использовании различных систем доставки колеблется в пределах от 2 до 60%.

Основные механизмы депозиции – инерционное столкновение, седиментация (оседание) и диффузия. Депозиция аэрозоля путем инерционного столкновения происходит, когда инерция частицы не в состоянии обеспечить ее дальнейшее движение с потоком воздуха при изменении направления потока. Такой механизм имеет место в верхних дыхательных путях, глотке, гортани и в местах бифуркации дыхательных путей. Седиментация ответственна за депозицию частиц аэрозоля, не подвергнувшихся столкновению при вхождении в легкие. Размер таких частиц составляет обычно менее 5 мкм, а гравитационные силы, воздействующие на них, пропорциональны квадрату их диаметра. Седиментация увеличивается при задержке дыхания и медленном, спокойном дыхании. Броуновская диффузия является основным механизмом, ответственным за депозицию в легких частиц размером менее 0,5 мкм. Такая депозиция имеет место в дистальных отделах легких, выполняющих газообменные функции, и составляет очень малую долю общей легочной депозиции терапевтического аэрозоля.

В аэрозольной медицине принято использовать следующие понятия:

— срединный массовый аэродинамический диаметр частиц (mass median aerodynamic diameter: MMАD) – определяется тем, что половина массы аэрозоля содержится в частицах большего диаметра, а другая половина – в частицах меньшего диаметра;

— респирабельные частицы – частицы с аэродинамическим диаметром < 5 мкм;

— респирабельная фракция – доля респирабельных частиц в аэрозоле, выраженная в процентах.

Основным фактором, определяющим депозицию частиц в дыхательных путях, является размер частиц аэрозоля:

– более 10 мкм − осаждение в ротоглотке;

– 5–10 мкм − осаждение в ротоглотке, гортани и трахее;

– 2–5 мкм − осаждение в нижних дыхательных путях;

– 0,5–2 мкм − осаждение в альвеолах;

– менее 0,5 мкм − не осаждаются в легких.

Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным и доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. К основным типам систем доставки относятся:

– дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ);

– ДАИ в комбинации со спейсерами;

– дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ);

– жидкостные ингаляторы (soft mist inhalers);

– небулайзеры.

Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) являются наиболее известными и распространенными в мире системами доставки лекарственных аэрозолей. Первый ДАИ Medihaler™ был изготовлен в 1956 г., сначала в стеклянном, а с 1963 г. – в алюминиевом корпусе.

В классическом ДАИ под давлением содержатся микронизированный препарат в виде суспензии и пропеллент фреон. Кроме того, для смазывания клапана и сохранения лекарственного вещества в виде суспензии в состав ДАИ входит также и сурфактант. Обычно лишь около 30–40% всех частиц аэрозоля, генерируемого ДАИ, находятся в пределах респирабельных размеров (менее 5 мкм). Достоинствами ДАИ является их удобство, портативность, быстрота выполнения процедуры, низкая стоимость. Высвобождаемая из ДАИ доза препарата хорошо воспроизводима. Однако ДАИ имеют и недостатки. Высокая скорость аэрозоля приводит к массивной депозиции препарата на задней стенке глотки (около 80%), в то время как легочная депозиция обычно не превышает 10% от отмеренной дозы; еще около 10% дозы остается в ингаляторе. Другой недостаток, связан с использование фреона в качестве пропеллента (в Украине фреоновые ДАИ не применяются), при его контакте с мягким небом может наступить рефлекторное прерывание вдоха – так называемый эффект холодного фреона (до –30°С). Еще одно последствие высокой скорости аэрозоля – сложность соотнесения (координации) вдоха с высвобождением препарата из ингалятора. Неправильно используют ДАИ от 8 до 54% всех больных бронхиальной астмой (БА). Правильная ингаляционная техника позволяет добиться значительного эффекта при доставке препарата в легкие. У больных с хорошей координацией вдоха и высвобождения аэрозоля легочная депозиция препарата (18,6%) почти втрое больше, чем у пациентов с неадекватной техникой использования ДАИ (7,2%). Обучение больных правилам ингаляции значительно снижает остроту проблемы координации, хотя до 20% пациентов все же не способны правильно пользоваться ДАИ. Озабоченность вызывает тот факт, что даже медицинский персонал при демонстрации ингаляционной техники допускает порой не меньше ошибок, чем больные. Лекарственный препарат в резервуаре ингалятора находится в виде суспензии, поэтому требуется встряхивать ДАИ перед каждой ингаляцией. Оптимально произвести медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) с последующей задержкой дыхания до 10 сек.

К недостаткам ДАИ относятся также постепенное снижение эффективности препарата по мере его хранения и непредсказуемые колебания его дозы после использования заданного количества доз – «феномен остатка». Данный феномен означает, что после высвобождения номинальных 200 доз препарата в камере ДАИ может оставаться еще до 20 доз, однако содержание в них лекарственного вещества очень сильно варьирует, что негативно влияет на результативность терапии в целом. Наконец, существенный недостаток классических ДАИ – наличие в них фреонов, участвующих в повреждении озонового слоя атмосферы, что ведет к глобальному потеплению климата («парниковый эффект»).

Для замены фреонов были предложены другие пропелленты – гидрофторалканы (HFA). В отличие от фреона, гидрофторалкан не содержит атома хлора, не вызывает разрушения озонового слоя, имеет очень низкую химическую реактоспособность; период сохранения в стратосфере составляет около 15 лет, и к тому же он обладает меньшим (примерно в 6 раз) потенциалом создания «парникового эффекта». Новый пропеллент гидрофторалкан абсолютно не токсичен, имеет очень низкую растворимость в воде и липидах. Создание новых ДАИ с пропеллентом гидрофторалкан привело не просто к замене наполнителя, а к полному изменению технологии ДАИ. В бесфреоновых ДАИ лекарственный препарат содержится не в виде суспензии, а в виде раствора (для его стабилизации используется этанол, олеиновая кислота или цитраты). Новшество сделало ненужным предварительное взбалтывание содержимого ингалятора, однако больной может ощущать появившийся привкус алкоголя.

Достоинством бесфреоновых ДАИ является создание низкоскоростного «облака» аэрозоля, что приводит к значительно меньшей депозиции препарата в ротоглотке и меньшему риску развития эффекта холодного фреона (температура «облака» около 3°С). Бесфреоновые ДАИ лишены таких недостатков классических ДАИ, как потеря дозы, «феномен остатка»; они могут функционировать даже при низких температурах окружающей среды. Создание новых ДАИ с наполнителем HFA позволило также уменьшить и размер частиц аэрозоля.

ДАИ, активируемые вдохом, были созданы для преодоления проблемы координации вдоха и активации ингалятора. К таким ингаляторам относятся Autohaler, Easy–Breath. Их главным отличием является пружинный механизм, который взводится либо открытием колпачка, либо поднятием специального рычажка. В ответ на вдох (средний инспираторный поток 20 – 30 л/мин) в течение 0,2 с происходит высвобождение дозы препарата. Легочная депозиция препаратов достигает значений, превышающих таковые при использовании обычных ДАИ в 2 раза (18–21%).

Спейсер представляет собой объемную камеру, которая соединяет дозированный ингалятор и дыхательные пути больного. Спейсеры позволяют решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, а также уменьшить депозицию препарата в ротоглотке и связанные с ней местные побочные эффекты. Выполняя роль аэрозольного резервуара, спейсеры замедляют скорость струи аэрозоля и увеличивают время и дистанцию пути аэрозоля от ДАИ до рта пациента, в результате чего в дыхательные пути больного проникают частицы малого размера, а более крупные оседают на стенках камеры. Спейсеры снижают риск эффекта «холодного фреона» и преждевременного прекращения вдоха. Техника использования спейсеров намного проще по сравнению с ДАИ, что делает возможным их применение у пациентов практически всех возрастных категорий, включая детей.

Оптимальной техникой ингаляции аэрозоля через спейсер является глубокий медленный вдох (инспираторный поток около 30 л/мин) или два спокойных глубоких вдоха (до 4–5 вдохов для детей) после высвобождения одной дозы в камеру, или даже обычное спокойное дыхание – для детей. Достоинством спейсера является возможность отсрочки выполнения ингаляции после высвобождения препарата до нескольких секунд без снижения клинического эффекта аэрозольной терапии. Однако очень длительная пауза (более 5–10 секунд) снижает количество респирабельных частиц, поэтому следует стремиться к максимально быстрому выполнению вдоха после активации ингалятора, особенно при использовании спейсеров малого объема. Необходимо также помнить: ингаляция аэрозоля из спейсера должна производиться после каждого высвобождения препарата в камеру спейсера (одна доза – один вдох).

Принято считать, что спейсеры большого объема (750 мл: Volumatic, Nebuhaler) более эффективны по сравнению со спейсерами меньших объемов. Металлические спейсеры (Nebuchamber), по сравнению с пластиковыми (поликарбоновыми) системами, обладают антистатическими свойствами, т.е. не имеют электростатического заряда на своей поверхности и не вызывают повышенного осаждения частиц аэрозоля. Оборудование спейсеров лицевыми масками позволяет использовать данный тип доставки аэрозоля у детей в возрасте до 3 лет. Основным недостатком спейсеров является их относительная громоздкость, что затрудняет их использование больными вне дома.

Порошковые ингаляторы (ПИ) используют лекарственное вещество в сухом виде (порошок), которое при помощи энергии вдоха пациента доставляется в его дыхательные пути. В ПИ препарат находится в виде больших агрегатов (около 60 мкм) либо в чистом виде (например в Turbuhaler), либо, в большинстве случаев, в соединении с носителем – лактозой или бензоатом натрия (пример – Циклохалер). Во время вдоха больного в ингаляторе создаются турбулентные потоки и часть лекарственного вещества, проходя через устройство, «разбивается» до частиц респирабельных размеров. Эти респирабельные частицы сухого вещества аэродинамически более стабильны, нежели частицы ДАИ, так как транспортируются в легкие со скоростью потока воздуха, а не со скоростью струи пропеллента, не меняют своего размера и формы после высвобождения из устройства, а потому обеспечивают большую депозицию препарата в легких – до 40%. Тем не менее, орофарингеальная депозиция по–прежнему остается довольно значимой проблемой (50–80%).

Самую длительную историю использования имеют небулайзеры – они применяются уже почти 150 лет. Слово «небулайзер» происходит от латинского «nebula» (туман, облачко), впервые было употреблено в 1874 г. для обозначения «инструмента, превращающего жидкое вещество в аэрозоль для медицинских целей». В настоящее время в зависимости от вида энергии, превращающей жидкость в аэрозоль, различают два основных типа небулайзеров: 1) струйные или компрессорные, пневматические – использующие струю газа (воздух или кислород); 2) ультразвуковые – использующие энергию колебаний пьезокристалла. Преимущества небулайзеров: легкая техника ингаляции (спокойное дыхание), отсутствие потребности в форсированном маневре, возможность использования системы даже при самых тяжелых состояниях (астматический статус), у пожилых и у детей, при двигательных расстройствах, при нарушениях сознания.

Новое поколение небулайзеров имеет принципиально отличное устройство работы: они используют вибрирующую мембрану или пластину с множественными микроскопическими отверстиями (сито), через которую пропускается жидкая лекарственная субстанция, что приводит к генерации аэрозоля. Это поколение небулайзеров имеет несколько названий: мембранные, электронные, небулайзеры с вибрирующим ситом (Vibrating Mesh Nebulizers – VMN) или mesh-небулайзеры. Благодаря более высокой эффективности мембранных небулайзеров при их использовании требуются меньшие стандартные дозы и объем наполнения лекарственных препаратов. К потенциальным недостаткам мембранных небулайзеров относится возможность засорения миниатюрных отверстий частицами аэрозоля, особенно при использовании суспензий. Среди новых технических решений в области небулайзерных технологий можно отметить и дальнейшее развитие традиционных струйных небулайзеров. Созданы компрессоры, которые благодаря своим небольшим размерам приближают небулайзеры к портативным устройствам доставки и при этом не уступают более массивным «коллегам» по техническим характеристикам.

Появились новые решения в классе адаптивных устройств доставки − дозиметрических небулайзеров, принципиальным отличием которых является адаптация продукции и высвобождения аэрозоля к дыхательному паттерну больного. Устройство автоматически анализирует инспираторное время и инспираторный поток больного, и затем на основе этого анализа аппарат обеспечивает продукцию и высвобождение аэрозоля в течение первой половины последующего вдоха. Ингаляция продолжается до тех пор, пока не достигается выход точно установленной дозы лекарственного вещества, после чего аппарат подает звуковой сигнал и прекращает ингаляцию. Примерами небулайзеров данного типа являются I-nebTM и AKITA Inhalation System.

 

Список литературы:

 

1. Бабак С.Л., Голубев Л.А., Горбунова М.В. Бронхообструктивный синдром в практике терапевта. Здоров’я України. 2013; 18 (319).

2. Гриппи М.А. Патофизиология легких//БИНОМ. Москва.2000. – 332 с.

3. Амелина Е.Л. и соавт. Мукоактивная терапия. Под ред. Чучалина А.Г., Белевского А.С.// «АТМОСФЕРА». Москва. 2006. – 127 с.

4. Савельев Б.П., Реутова В.С., Ширяева И.С. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков. Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2001; 5: 121-146.

5. Гавалов С.М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности. Консилиум. 1999; 1: 3-11.

6. Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/Под ред. Чучалина А.Г. – М.: Издательство «Атмосфера», 2003. – 168 с., ил.

7. Юдина Л.В. Бронхообструктивный синдром: возможности современной терапии. Здоров’я України. 2007; 20 (177).

8. Muers M.F. Overview of nebulizer treatment // Thorax 1997; 52 (Suppl. 2): S25–S30.

9. O’Callaghan C., Barry P.W. The science of nebulised drug delivery // Thorax 1997; 52 (Suppl. 2): 31–44.

10. Амбросимов В.Н., Порядин В.Г., Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Тер. Архив. 1994; 25.

11. Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемые при терапии заболеваний дыхательных путей // РМЖ 2002; 10 (5): 255–261.

12. Huchon G. Metered dose inhalers part and present: advantages and limitations. Eur Respir Rev 1997; 7: 41, 26– 28.

13. Newman S.P., Millar A.B., Lennard–Jones T.R., et al. Improvement of pressurised aerosol deposition with Nebuhaler spacer device. Thorax 1984; 39: 935–941.

14. Cochrane M.G., Bala M.V., Downs K.E., Mauskopf J., Ben–Joseph R.H. Inhaled corticosteroids for asthma therapy. Patient compliance, devices, and inhalation technique. Chest 2000; 117: 542– 550.

15. Newman S.P., Weisz A.W.B., Talaee N., et al. Improvement of drug delivery with a breath actuated pressurised aerosol for patients with poor inhaler technique. Thorax 1991; 46:712–716.

16. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respi Med 1996; 90: 69– 77.

17. June D. Achieving to change: challenges and successes in the formulation of CFC–free MDIs. Eur Respir Rev 1997; 7, 41: 32– 34.

18. Leach C.L. Safety asessment of the HFA propellant and the new inhaler. Eur Respir Rev 1997; 7: 41, 35– 36.

19. Lipworth B.J. Targets for inhaled treatment. Respir Med 2000; 94(suppl D): S13– S16.

20. Barry P.W., O’Callaghan C. The output of budesonide from spacer devices assessed under simulated breathing conditions. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 1205– 1210.

21. Barry P.W., O’Callaghan C. The optimum size and shape of spacer devices for inhalational therapy. J Aerosols Med 1995; 8: 303–5.

22. Dhand R. Nebulizers that use a vibrating mesh or plate with multiple apertures to generate aerosol // Respir. Care 2002; 47: 1406–18.

23. Denyer J. The Adaptive Aerosol Delivery (AAD) Technology: Past, Present and Future // J Aerosol Med. 2010; 32: 1–10.