Семинары

Семинар "Маточно-плацентарное кровообращение на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания, при сопутствующем применении микронизированного прогестерона вагинально или дидрогестерона перорально"

Автор:

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Акушерство и гинекология

Просмотров: 2 493

Дата проведения:

---

Угрожающий аборт является клиническим термином в отношении кровотечения маточного происхождения, которое имеет место в течение первых 22 недель беременности с жизнеспособным плодом [1, 2]. Достаточный уровень прогестерона является важным фактором, который определяет неосложненное развитие эмбриона. Перкинс [3] продемонстрировал, что концентрация прогестерона в сыворотке <45 нмоль/л в значительной мере предвещала (88,6% чувствительность; 87,5 специфичность) нежизнеспособную беременность у спонтанно забеременевших пациенток. Было доказано, что функция ингибирования рецептора прогестерона может иметь решающее воздействие на развитие беременности [4]. Таким образом, применение прогестерона может, по меньшей мере, уменьшить частоту выкидышей у пациенток с прогестероновой недостаточностью [5, 6].

Натуральный прогестерон может применяться перорально, вагинально либо внутримышечно. Пероральный прием гарантирует оптимальное соблюдение схемы лечения пациентами, однако приводит к возникновению побочных явлений, таких как тошнота, головная боль, а также сонливость, и демонстрирует крайнюю степень разброса показателей уровня концентрации гормона в плазме, по причине индивидуальных различий в наполнении желудка и кишечном кровообращении [7]. Вагинальный путь применения приводит к большей концентрации в матке и более низкой, однако постоянной, концентрации в крови [8]. Прогестерон, вводимый внутримышечно, обеспечивает оптимальные уровни в крови, однако может вызвать асептические абсцессы и в меньшей степени принимается пациентками [7]. Таким образом, вагинальный путь применения прогестерона является предпочтительным при угрозе прерывания беременности. В свою очередь, дидрогестерон может применяться только перорально.

Адекватное поступление кислорода и питательных веществ является одним из важных факторов, который определяет надлежащее развитие эмбриона [9]. Эффективная транспортировка крови зависит от адаптивной способности маточной сосудистой системы [10]. Артериальная кровь транспортируется в матку через маточные и яичниковые артерии. Восходящая ветвь маточной артерии является важнейшим источником поступления крови к эмбриону. Спиральные артерии представляют собой конечные части маточной сосудистой системы и проникают в область имплантации и плаценты [11]. 

Достаточная глубина имплантации и адекватное количество крови, которая омывает трофобласт, являются важными факторами развития эмбриона [9]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что нарушение перфузии маточной крови может быть причиной бесплодия. Стир и др. [12] сообщали, что показатель индекса пульсации маточной артерии> 3,0 был связан с неудачным эмбриотрансфером бесплодным женщинам, которым проводилось лечение с целью вызвать множественное фолликулярное развитие, за которым следует извлечение яйцеклеток при сопровождении УЗИ. Можно предположить, что ненарушенное маточно-плацентарное кровообращение способствует неосложненному развитию эмбриона. Таким образом, препараты, которые применяются в ходе лечения угрожающего аборта, должны обладать благоприятным воздействием на маточно-плацентарный кровоток. Целью данного исследования было сравнение влияния вагинального микронизированного прогестерона и перорального дидрогестерона на индексы маточного кровотока на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания.

            МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

            Данное исследование было разработано как рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование, проводимое в параллельных группах с применением методики двойного плацебо. Критериями включения были: признаки и симптомы угрозы прерывания (вагинальное кровотечение, сопровождаемое болями в животе); маточная живая одноплодная беременность, подтвержденная ультразвуковым исследованием; срок беременности <12 недель. Пациентки, которые были исключены из данного исследования, имели в анамнезе гипертензию, сахарный диабет, тяжелые формы нарушений печени (напр. синдром Ротора, синдром Дубин-Джонсона, желтуха, либо печеночная недостаточность), алкогольную или наркотическую зависимость, аномалию матки, заболевания шейки матки, церебральную апоплексию, а также аллергию к любому компоненту препаратов, которые должны будут применяться в данном исследовании. Также исключались пациентки, которые получали любые гормональные препараты в течение последних 3 недель перед исследованием либо принимали участие в любом ином клиническом исследовании в течение последних 3 месяцев.

            Пациентки случайным образом распределялись в группы получения прогестерона или дидрогестерона. Пациентки получали либо 300 мг микронизированного вагинального прогестерона ежедневно в комбинации с пероральным приемом плацебо либо 30 мг дидрогестерона перорально ежедневно в комбинации с вагинальным плацебо в течение 6 недель. Пациенты были проконсультированы 3 раза в течение исследования – каждые 12 ± 2 дня беременности, и впоследствии на отметке 23 недели беременности. Первые 3 визита включали анализ расширенной медицинской карты пациентки, стандартное гинекологическое обследование, а также трансвагинальное ультразвуковое исследование в комбинации с визуальным исследованием по Допплеру маточно-плацентарного кровообращения. Использовался аппарат Акьюсон Аспен, который был оборудован электронным эндовагинальным датчиком реального времени мощностью в 8,0 МГц с импульсной системой Допплера. Маточные артерии, спиральные артерии и мелкие артерии внутрихорионической области исследовались при сканировании Допплера. Индекс пульсации (ИП), индекс резистентности (ИР), а также систоло/диастолическое соотношение (С/Д) рассчитывались согласно Каллену [13].

            Все пациентки прошли скрининг по поводу вагинальных инфекций. Лечение было начато незамедлительно после первого визита. Во время последнего визита проводилась оценка исхода беременности.

 

ТАБЛИЦА 1. Характеристики беременных пациенток

Характеристика	Группа получения прогестерона (n=25)	Группа получения дидрогестерона (n=22)	Значение P
Возраст беременных (лет)	28,8 ± 4,9	28,7 ± 4,8	NS
Рост беременных (см)а	164,7 ± 5,2	165,8 ± 6,4	NS
Индекс массы тела (кг/см2)а	22,1 ± 3,6	22 ± 3,2	NS
Количество курильщиц (n)	5 (20%)	5 (22,7%)	NS
Первобеременные женщины (n)	5 (20%)	6 (27,2%)	NS
Повторнобеременные женщины (n)	20 (80%)	16 (72,8%)	NS
Предыдущие выкидыши (n)	9 (36%)	6 (27,3%)	NS
Срок беременности (недели) а
Первый визит	7,63 ± 1,47	7,18 ± 1,21	NS
Второй визит	9,67 ± 1,86	9,4 ± 1,39	NS
Третий визит	11,3 ± 1,9	11,1 ± 1,3	NS

Примечание: NS = не достоверно.

^а Данные представлены как средние ± стандартное отклонение

Czajkowski. Progesterone in threatened abortion. FertilSteril 2007.

 

В исследование были включены 62 пациентки. 9 пациенток были исключены из исследования по причине несоответствия требованиям протокола. У 6 пациенток случился выкидыш. Для 47 женщин, которые закончили полную программу исследования, проводилось сравнение сосудистых индексов. Основные характеристики групп исследования представлены в таблице 1. Данные группы не отличались в отношении возраста беременных, индекса массы тела, количества родов в анамнезе, статусу курения, сопутствующему лечению (спазмолитические препараты антибиотики, фолиевая кислота и витамины), а также возрасту беременных во время последующих визитов.

Протокол исследования и форма согласия были утверждены Экспертным советом медицинского учреждения. Все статистические оценки проводились с использованием программного обеспечения Stratographics Plus 5.1. Нулевая гипотеза была отвергнута при α = ,05. Сравнения между группами в отношении продолжительных исходов проводились при помощи метода Стьюдента t, после тестирования на нормальное распределение методом теста Колмогорова-Смирнова. Номинальные данные анализировались при помощи критерия хи-квадрата. Значение вероятности на уровне 0,05 рассматривалось как достоверное.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У 6 из 53 пациенток (11,3%) имело место спонтанное прерывание беременности во время исследования. В группе получения прогестерона непосредственно после первого визита имели место 3 выкидыша (3/29), и еще один выкидыш имел место между вторым и третьим визитами (1/26). Частота выкидышей в группе получения дидрогестерона между визитами 1 и 2, а также визитами 2 и 3 была 1 на 24 беременности, и 1 на 23 беременности, соответственно. Различия, которые отмечались между группами, не были статистически достоверными.

Результаты исследований по Допплеру спиральных артерий, маточных артерий, а также внутрихорионической области продемонстрированы в таблицах 2 и 3. Лечение вагинальным прогестероном было связано с уменьшением ИП спиральной артерии (табл. 2). И 2-, и 4-недельные курсы лечения привели к достоверным изменениям ИП в данной группе. Подобные изменения не наблюдались в группе получения дидрогестерона. ИР спиральных артерий уменьшился в группе получения прогестерона при сравнении исследований по Допплеру 1 и 3. Лечение дидрогестероном не оказало воздействия на этот индекс. Достоверное уменьшение в соотношении С/Д спиральной артерии наблюдалось только в группе получения прогестерона.

ИП маточных артерий был самым низким в ходе визита 3, независимо от схемы лечения. Постепенное, однако статистически недостоверное уменьшение данного индекса во время последовательных ультразвуковых исследований наблюдалось только в группе получения дидрогестерона. Данная группа также характеризовалась статистически достоверным снижением соотношения С/Д между отдельными визитами. Уменьшение показателя ИР маточной артерии не являлось достоверным в обеих группах (табл. 3).

Анализ по Допплеру внутрихорионической области продемонстрировал отсутствие статистически значимых изменений в индексах ИП, ИР, а также соотношении С/Д как в группе получения прогестерона, так и в группе получения дидрогестерона (табл. 3). Сравнение индексов кровотока между 2-мя группами исследования не выявило достоверных различий ни на одной стадии данного исследования.

 

ТАБЛИЦА 2 Индексы кровотока в спиральных артериях

Индекс	Обследование 1 (визит 1)	Обследование 2 (визит 3)	Обследование 3 (визит 3)
Группа получения прогестерона
ИР	0,86 ± 0,16	0,78 ± 0,15	0,72 ± 0,17 а
ИП	2,2 ± 0,73	1,73 ± 0,74 б	1,44 ± 0,97 в
С/Д	7,6 ± 7,06	4,9 ± 2,9	3,02 ± 2,5 г, д
Группа получения дидрогестерона
ИР	0,75 ± 0,15	0,81 ± 0,18	0,77 ± 0,15
ИП	2,09 ± 1,59	2,48 ± 1,9	1,65 ± 0,64
С/Д	5,6 ± 6,5	5,3 ± 2,5	4,05 ± 1,58

 

Примечание: Данные представлены как средние ± стандартное отклонение

^а Р = ,007 в сравнении с визитом 1.

^б Р = ,041 в сравнении с визитом 1.

^в Р = ,0059 в сравнении с визитом 1.

^г Р = ,009 в сравнении с визитом 1.

^д Р = ,031 в сравнении с визитом 2.

Czajkowski. Progesterone in threatened abortion. Fertil Steril 2007.

 

ТАБЛИЦА 3. Индексы кровотока в маточных артериях и внутрихорионической области

Индекс	Обследование 1 (визит 1)	Обследование 2 (визит 2)	Обследование 3 (визит 3)
Маточные артерии
Группа получения прогестерона
ИР	0,99 ± 0,42	0,92 ± 0,24	0,83 ± 0,13
ИП	2,9 ± 4,4	3,2 ± 2,6	2,4 ± 0,9
С/Д	7,27 ± 3,4	5,59 ± 2,6	7,15 ± 6,4
Группа получения дидрогестерона
ИР	0,9 ± 0,1	0,92 ± 0,21	0,86 ± 0,16
ИП	3,04 ± 1,98	2,88 ± 1,25	2,28 ± 1,18
С/Д	7,72 ± 2,83	5,67 ± 2,27 а	5,29 ± 2,49 б
Внутрихорионическая область
Группа получения прогестерона
ИР	0,7 ± 0,34	0,66 ± 0,33	0,57 ± 0,2
ИП	1,39 ± 0,9	1,14 ± 0,9	0,95 ± 0,46
С/Д	2,77 ± 1,4	2,74 ± 1,8	2,71 ± 2,08
Группа получения дидрогестерона
ИР	0,71 ± 0,35	0,59 ± 0,19	0,55 ± 0,17
ИП	2,54 ± 4,5	1,04 ± 0,73	0,93 ± 0,49
С/Д	2,54 ± 0,74	2,77 ± 1,75	3,11 ± 2,97

Примечание: Данные представлены как средние ± стандартное отклонение

^а Р = ,0493 в сравнении с визитом 1.

^б Р = ,021 в сравнении с визитом 1.

Czajkowski. Progesterone in threatened abortion. Fertil Steril 2007.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Вагинальное кровотечение в ходе первого триместра беременности является распространенным осложнением, которое наблюдается в 16-25% всех случаев беременности [14, 15]. Только 2% жизнеспособных беременностей, которые подтверждены УЗИ, при тяжелой степени вагинального кровотечения в период 10-14 недель не могут продолжаться дольше 24 недель беременности [16]. Однако вагинальное кровотечение в ходе первого триместра беременности может свидетельствовать о дисфункции плаценты, которая может проявляться на более поздних сроках беременности посредством разнообразных неблагоприятных явлений, которые также связаны с плацентарной дисфункцией (например, преэклампсия, преждевременные роды, внутриматочное препятствие для роста, разрыв плаценты, а также преждевременный разрыв оболочек) [16]. Возможно, что нарушенная имплантация и нарушение сосудистой адаптации имеет воздействие на дальнейший исход беременности. 

В ходе нашего исследования частота выкидышей составила 11,3%, и была выше, чем в исследовании Вайсса и др. [16]. По-видимому, менее благоприятные исходы были связаны с наличием вагинального кровотечения в более ранние сроки беременности. Беннет и др. [17] сообщали о частоте спонтанных прерываний беременности на уровне 13,7% при кровотечении в сроках до 8 недель беременности, по сравнению с 5,7%, когда кровотечение имело место после 8 недель беременности.

До восьмой недели беременности материнские артериальные связи с межворсинчатым пространством являются ограниченными в пределах извилистой сети межклеточных пространств [18]. Затем формируется сеть прямых каналов. До 11-й или 12-й недель капилляры становятся полностью зрелыми, осязаемыми, а также четко очерченными [18]. Таким образом, сосудистые изменения, которые имеют место во время первого триместра беременности, являются крайне важными для дальнейшего развития плода, а также для появления многочисленных осложнений в ходе беременности. По нашим данным, этому вопросу было посвящено очень небольшое количество предыдущих исследований.

Спиральные артерии отвечают напрямую за адекватную доставку крови к эмбриону. Нарушенная функция данных сосудов может привести к осложнениям в ходе дальнейшей беременности (например, внутриматочное препятствие для роста, либо гипертензия, обусловленная беременностью). Серия измерений, проведенных Макикалио и др. [19] продемонстрировала постепенное уменьшение ИП спиральной артерии на 5-10 неделях неосложненной беременности (от 0,93 ± 0,3 до 0,67 ± 0,3).

В нашем исследовании, ИП спиральной артерии уменьшился в значительной степени в группе получения прогестерона в течение недель 7 и 9 и недель 7 и 11. Соответствующие изменения не наблюдались в группе получения дидрогестерона. Следует отметить, что ИП спиральной артерии был значительно выше в нашем исследовании, чем при нормально протекающих беременностях. Более того, мы подтвердили значительное уменьшение ИР спиральной артерии только в группе получения прогестерона. Наш анализ индексов сопротивления спиральной артерии свидетельствует о том, что применение вагинального прогестерона нормализует повышенную сосудистую сопротивляемость в данных сосудах, что потенциально приводит к улучшению доставки кислорода и питательных веществ к эмбриону. Несмотря на это, является невыясненным, вид ли препарата, либо способ его применения дают такой эффект. 

Чичинелли и др. [20] и Майлз и др. [21] заметили, что вагинальное применение прогестерона селективно повышает локальную концентрацию данного гормона в эндометрии. Это может происходить по причине существования функциональной «портальной системы», которая течет из вагины в матку [22]. Непосредственная диффузия через ткани, цервикальная канальная транспортировка, а также венозная и лимфатическая транспортировка являются объяснениями этого открытия.

Волновой анализ маточной артерии имеет неопределенную значимость в предсказании перинатального исхода беременности, осложненной кровотечением в первой триместре. Известно, что кровоток высокого сопротивления в маточных артериях, как правило, наблюдается на ранней стадии беременности, и может сопровождаться конечной диастолической вырезкой [13, 23]. Согласно Каминопетросу и др. [24], ИП может использоваться в качестве маркера нарушений маточного кровотока.

В нашем исследовании, ИП маточной артерии колебался между 2,9 и 3,04 приблизительно на 7-й неделе беременности, между 2,88 и 3,2 на 9-й неделе беременности, и между 2,28 и 2,4 на 11-й неделе беременности. Макикалио и др. [19] исследовали кровоток маточной артерии при одноплодной неосложненной беременности между 5 и 10 неделями беременности. Серия измерений не выявила изменений в ИП между 5 и 8 неделями беременности, а также существенных изменений впоследствии. Валентин и др. [25], которые также изучали нормально протекающие беременности, сообщали о линейном уменьшении ИП маточной артерии между 7 и 11 неделями беременности. Средние значения ИП составляли 2,6, 2,3 и 2,1 на 7, 9, и 11 неделях, соответственно. Наиболее очевидным объяснением уменьшения ИП маточной артерии, которое наблюдалось в нашем и других исследованиях, является созревание межворсинчатого кровообращения [26]. В то же время, сравнение наших результатов и результатов, которые были представлены в литературе, свидетельствует о том, что беременность,осложненная угрозой прерывания, не связана со значительными изменениями ИП маточной артерии, по сравнению с нормальной беременностью.

В нашем исследовании средний ИР маточной артерии составил 0,9–0,99 на 7-й неделе беременности, 0,92 на 9-й неделе беременности, а затем немного снизился до 0,83–0,86 на 11-й неделе беременности. Каминопетрос и др. [24] отметили небольшое уменьшение ИР маточной артерии между 10 и 15 неделями беременности (с 0,68 до 0,63). Проведенный нами волновой анализ по Допплеру, вероятно, подтверждает гипотезу о том, что низкий с высоким сопротивлением характер кровотока заменяется высоким с низким сопротивлением кровотоком в маточных артериях в период >9 недель беременности, при осложнении угрозой прерывания.

В то же время, сопротивление кровотоку в маточной артерии является сопоставимым, независимо от лечения прогестероном или дидрогестероном. Единственным различием в сопротивлении маточной артерии, которое было обнаружено в нашем исследовании, является уменьшение соотношения С/Д в группе получения дидрогестерона. Однако, вследствие того, что соотношение С/Д является индексом сопротивления самого низшего значения [13], отдельные изменения соотношения С/Д, которые не связаны с изменениями ИР и ИП, должны рассматриваться с осторожностью.

Анализ Допплера внутрихорионической области является технически трудным. Трудно предсказать, в какой из частей хориона будет формироваться плацентарная зона. Нам удалось продемонстрировать только незначительное уменьшение сосудистого сопротивления данной области с ростом срока беременности. Данные изменения не зависели от схемы лечения. Результаты, полученные нами, находятся в соответствии с теми, которые получил Валентин и др. [25], за исключением значительно более высоких значений сопротивления, которые отмечались в нашем исследовании, что может отражать нарушение кровотока в области плаценты при беременности, осложненной угрозой прерывания. 

Наши результаты измерений ИП и С/Д демонстрируют относительно высокую вариабельность (высокое С/Д). Наиболее вероятным объяснением этого является тот факт, что в ходе беременности наблюдаются значительные изменения в сопротивлении маточной сосудистой системы, и даже незначительные изменения исследуемых субъектов могут привести к существенной изменяемости в рамках групп. Возможно, что более строгий отбор групп (в отношении срока беременности) привел бы к более внушительной значимости сравниваемых параметров. Однако, изменяемость, наблюдаемая внутри и между группами, как потенциальный источник погрешности в измерениях, также должны приниматься во внимание [23].

Исследование ,проведенное нами, продемонстрировало, что прием вагинального прогестерона, в отличие от лечения пероральным дидрогестероном, привел к уменьшению ИП и ИР спиральной артерии на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания. Не наблюдались какие-либо существенные изменения в сопротивлении кровотока маточной артерии. Только соотношение С/Д в значительной мере уменьшилось в группе получения дидрогестерона. Несущественное уменьшение в ИП и ИР маточной артерии имело место в период >9 недель беременности и, вероятно, не было связано ни с угрозой прерывания, ни со схемой лечения. Существует необходимость в проведении дальнейших исследований причины вышеупомянутых изменений.

 

Признательность: Авторы выражают благодарность ВойцехуСтрижевски (WojciechStryzewski), дмн, за сбор данных в процессе

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Peterson R, Cefalo RC. Terms of confinement. Obstet Gynecol 1990;76:308 –9.
2. DeCherney AH, Nathan L. Current obstetric & gynecologic diagnosis & treatment. 9th ed. Los Angeles: McGraw-Hill; 2003.
3. Perkins S. Comparison of serum progesterone as an indicator of pregnancy nonviability in spontaneously pregnant emergency room and infertility clinic patients populations. FertilSteril 2000;73:499 –504.
4. Spitz IM. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators, an overview. Steroids 2003;68:981–3.

5.Costabile L, Gerli S, Manna C, Rossetti D, Di Renzo GC, Unfer V. A prospective randomized study comparing intramuscular progesterone and 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles. FertilSteril 2001; 76:394 – 6.

6. Daya S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage: a meta-analysis of controlled trials. Br J ObstetGynecol 1989;96:275– 80.
7. Di Renzo GC, Mattei A, Gojnic M, Gerli S. Progesterone and pregnancy. CurrOpinObstetGynecol 2005;17:598–600.
8. Gibbons WE, Toner JP, Hamacher P, Kolm P. Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program. FertilSteril 1998;69:96 –101.
9. Anin SA, Vince G, Quenby S. Trophoblast invasion. Hum Fertil 2004; 7:169 –74.
10. Kliman HJ. Uteroplacental blood flow: the story of decidualization, menstruation, and trophoblast invasion. Am J Pathol 2000;157:1759–68.
11. Cunningham FG. Williams obstetrics. 21st ed. New York: McGraw-Hill; 2001.
12. Steer CV, Campbell S, Tan SL, Crayford T, Mills C, Mason BA. The use of transvaginal color flow imaging after in vitro fertilization to identify optimum uterine conditions before embryo transfer. FertilSteril 1992;57:372– 6.
13. Callen PW. Ultrasonography in obstetrics and gynecology. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2000.
14. Farrell T, Owen P. The significance of extrachorionic membrane separation in threatened miscarriage. Br J ObstetGynecol 1996;103:926–8.
15. Bowe P, Murphy H. Complications of pregnancy following threatened abortion. Irish J Med Sci 1987;156:328 –9.

16.Weiss JL, Malone FD, Vidaver J, Ball RH, Nyberg D, Comstock ChH, et al. Threatened abortion: a risk factor for poor pregnancy outcome, a population-based screening study. Am J ObstetGynecol 2004;190: 745–50.

17.Bennett GL, Bromley B, Lieberman E, Benacerraf BR. Subchorionic hemorrhage in first-trimester pregnancies: prediction of pregnancy outcome with sonography. Radiology 1996;200:803– 6.

18. Burton G, Jauniaux E, Watson A. Maternal arterial connections to the placental intervillous space during the first trimester of human pregnancy: the Boyd Collection revisited. Am J ObstetGynecol 1999;181: 718–24.
19. Makikallio K, Tekay A, Jouppila P. Uteroplacental hemodynamics during early human pregnancy: a longitudinal study. GynecolObstet Invest 2004;58:49 –54.

20.Cicinelli E, Schonauer LM, Galantino P, Matteo MG, Cassetta R, Pinto V. Mechanisms of uterine specificity of vaginal progesterone. Hum Reprod 2000;15(suppl):159–65.

21.Miles R, Paulson RJ, Lobo RA, Press MF, Dahmoush L, Sauer MV. Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study. FertilSteril 1994;62:485–90.

22.Cicinelli E, Ziegler D. New hypothesis: transvaginal progesterone: evidence for a new functional “portal system” flowing from the vagina to the uterus. Hum Reprod Update 1999;5:365–72.

23.Dickey RP. Doppler ultrasound investigation of uterine and ovarian blood flow in infertility and early pregnancy. Hum Reprod Update 1997;3:467–503.

24.Kaminopetros P, Higueras MT, Nicolaides KH. Doppler study of uterine artery blood flow: comparison of findings in the first and second trimesters of pregnancy. Fetal DiagnTher 1991;6:58–64.

25.Valentin L, Sladkievicius P, Laurini R, Soderberg H, Marsal K. Uteroplacental and luteal circulation in normal first-trimester pregnancies:

Doppler ultrasonographic and morphologic study. Am J ObstetGynecol 1996;174:768 –75.

26. Jaffe R, Jauniaux E, Hustin J. Maternal circulation in the first-trimester human placenta: Myth or reality? Am J ObstetGynecol 1997;176:695–705.
27. Czajkowski et al Progesterone in threatened abortion Vol. 87, No. 3, March 2007