Семинары

Семинар "Кандесартан в клинической практике"

Автор: Калиева Г.А.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Кардиология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 4 427

Дата проведения:

---

 На сегодняшний день ведущие позиции в структуре смертности занимают сердечно-сосудистые заболевания. Это, преждевсегоишемическаяболезньсердца, артериальнаягипертензияиихосложнения[1, 2]. Это отметила в своем выступлении главный внештатный кардиолог МЗСР РК на IV Съезде терапевтов иVII Конгрессе кардиологов С. Абсеитова: «смертность от заболеваний сердечно-сосудистой системы достаточно высока во всех странах мира. Основную долю составляют инфаркт миокарда и мозговой инсульт»[3].

Наиболее частым осложнением указанных заболеваний является хроническая сердечная недостаточность. Однако хроническая сердечная недостаточность (ХСН) не только осложнениеишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ), все заболевания сердечно-сосудистой системы в итоге имеют это осложнение.

И если взять эти патологические состояния, то можно отметить в их становлении общие патогенетические моменты, а именно нейрогуморальные механизмы их становления. Ведущую роль при этом играет повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатико-адреналовой систем.

С конца XX столетия развитие и прогрессирование основных социально значимых сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) стало рассматриваться с позиций «сердечно-сосудистого континуума». Эта концепция, впервые предложеннаяDzauV.и Braunwald E.в 1991 г., на сегодня стала общепризнанной[4].Она представляет собой основу, на которой строится наше понимание процессов развития важнейших ССЗ. Сердечно-сосудистый континуум представляет собой последовательную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе от воздействия факторов риска, через постепенное возникновение и прогрессирование ССЗ до развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и смертельного исхода [5].

Первым этапом в этой непрерывной цепи является формирование факторов риска: АГ, гиперхолестеринемии, метаболического синдрома, сахарного диабета и т.д. Факторы риска вызывают гиперактивацию нейрогуморальных систем, прежде всего РААС. Избыточная активация РААС, в свою очередь, приводит к формированию эндотелиальной дисфункции за счет гипертрофии сосудистой стенки и вазоконстрикции. Дисфункция эндотелия является начальным патофизиологическим этапом сосудистого повреждения. Дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилататорами, продуцируемыми сосудистой стенкой, способствует развитию функциональных изменений артерий жизненноважных органов, в дальнейшем к ним присоединяются структурные изменения, и развивается атеросклероз. Этот процесс может протекать бессимптомно на протяжении 10 и более лет до достижения критического уровня сужения сосудов или разрыва сосуда в случае дестабилизации атеросклеротической бляшки. В случае достижения критического сужения сосудов на втором этапе у пациентов появляются клинические проявления ИБС, стенокардии напряжения, клинические признаки поражения мозга, почек – снижение скорости клубочковой фильтрации, микроальбуминурии (МАУ).

Припрогрессировании этого процесса, разрыве атеросклеротической бляшки и формировании внутрисосудистого тромбоза развиваются сосудистые события в жизненно важных органах и системах (сердце, мозг, почки). В дальнейшем происходят структурно-морфологические изменения сердца, мозга, почек. Это прежде всего морфологические изменениямиокарда с дилатацией желудочков, инсульт. Развивается хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность. Континуум завершается смертью пациента.

Как видно, в этой цепи патологических событий артериальная гипертензия находится на первом месте среди факторов риска преждевременной смерти, превосходя в этом табакокурение, гипергликемию, низкую физическую активность, избыточную массу тела и ожирение[6]. Однако АГ не только один из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, это также и самостоятельное заболевание со своими осложнениями. По данным эпидемиологических исследований, распространенность артериальной гипертензии среди взрослого населения в развитых странах колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом [7].

Убедительные доказательства того, что повышенная активность РААС в кровяном русле и, особенно в тканях играет важную роль в патогенезе не только артериальной гипертонии и реноваскулярной гипертензии, но и хронической сердечной недостаточности, а также диабетической нефропатии были получены в последние десятилетия XIX века. Высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови, по некоторым наблюдениям, являются показателями неблагоприятного прогноза как у больных АГ, так и у больных с ХСН. В частности, по расчетам M.Aldermanи соавт.[8], у больных АГ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. E. Roigи соавт.[9] показали, что у больных с ХСН, получавших ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), повышенные уровни другого маркера активации РААС – ангиотензина II– указывают на неблагоприятный прогноз.

Существует стойкая двусторонняя связьмежду развитием АГ и поражением почек. За счет поражения почечных клубочков вследствие гиперактивации РААС АГ является одной из основных причин развития нефропатии и ХПН. В свою очередь почечная дисфункция значительно снижает возможность адекватного контроля АГ и ухудшает ее течение. У пациентов с нефропатией любой этиологии уменьшение протеинурии, МАУ и увеличение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) отделяет развитие неблагоприятных исходов, в том числе и сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Дисфункция почек при АГ является частью кардиологического континуума: дисфункция клубочков, нарушение в них кровотока, появление микроальбуминурии (МАУ). Измененная почка вносит свою лепту в развитие системного поражения всех органов и систем. Оба эти континуума связывает непрерывное нарастание активности РААС.

Ранее проведенные исследования показали, что наличие МАУ является маркером не столько дисфункции эндотелия клубочкового аппарата почек, сколько генерализованной дисфункцией эндотелия в целом. Именно этот показатель является предиктором кардиоваскулярных катастроф у больных с сердечно-сосудистой патологией[10].

Таким образом, дисфункция эндотелия является начальным патофизиологическим этапом сосудистого повреждения. Дисбаланс между вазоконстрикторами и вазодилататорами, продуцируемыми сосудистой стенкой, который провоцируется фактором риска и ведет к формированию гипертрофии левого желудочка, появлению протеинурии, прогрессированию кардиоренальногоконтинуума до развития сердечной и почечной недостаточности.

Согласно современным представлением, РААС представляет собой уникальную регуляторную систему, активным компонентом которой является ангиотензин II, вырабатываемый в межклеточном пространстве путем последовательного протеолитического расщепления его предшественников. Предшественником ангиотензина II является ангиотензиноген, который синтезируется в печени и является биологически инертным глобулином. Концентрация ангиотензиногена в крови практически стабильна.Ренин воздействует на ангиотензиноген и отщепляет от него несколько концевых фрагментов, что приводит к образованию ангиотензина I. Именно этот процесс является скорость-лимитирующим во всем каскаде образования активных метаболитов РААС. История изучения РААС берет свое начало с 1898 года, когда финский физиолог R. Tigelstedt и его студент PG Bergman установили существование в почечной ткани сосудосуживающего белка – первого компонента РААС – ренин. Выделяемое почками вещество оказалось ферментом. Ренин выделяется в кровь юкстагломерулярным аппаратом почек в виде прогормона – проренина и представляет собой кислую протеазу, на долю которого приходится до 70–90% всего ренина в плазме крови. Ренин может также выделяться некоторыми другими тканями (мозгом, сердцем, сосудами) [11].

Ангиотензин I обладает биологической активностью и может действовать как вазоконстриктор.

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) представляет собой экзопептидазу, локализованную на мембранах различных клеток (эндотелиальных, эпителиоцитов проксимальных почечных канальцев, нейроэпителиоцитов) и в некотором количестве в плазме крови. АПФ отщепляет от ангиотензина I концевой дипептид, превращая ангиотензин I в ангиотензин II (Анг II) – главный эффектор РААС. Кроме того, АПФ метаболизируетбрадикинин и калликреин до неактивных метаболитов [12].

Под воздействием эндопептидаз, найденных в мозге и почках, из Анг II образуются Анг III и Анг IV. Последний, вероятно, действует в мозге совместно с АнгII и способствует повышению артериального давления (АД) [13].

Основным эффектором РААС является Анг II, действие которого реализуется через специфические ангиотензиновые рецепторы (АТ-р). К настоящему моменту выделены 4 подтипа АТ-р. Наибольшее значение имеет АТ1-р, через стимуляцию которого реализуется большинство как физиологических, так и патофизиологических эффектов Анг II.АТ1-рлокализованы в кровеносных сосудах, сердце, почках, надпочечниках, печени, головном мозге и легких. АТ2-р широко представлены в мозге, почках и других тканях плода, их количество в постнатальном периоде резко уменьшается. Тем не менее, АТ2-р, по-видимому, играют контррегуляторную роль в отношении АТ1-р[14].

Выделение компонентов РААС из циркулирующей крови и различных тканей (сердца, почек, головного мозга, надпочечников, жировой ткани и др.) [15]позволилосформироватьконцепциюоналичиидвухзвеньевсистемы – циркулирующейитканевойРААС. Именно в рамках тканевой РААС (прежде всего почек и сердца) выделены альтернативные пути образования Анг II без участия АПФ под воздействием химаз, катепсина G и калликреинподобных ферментов.В конце 1990-х годов впервые M. Tahmasebi и соавт. установили существование локальной РААС и в поджелудочной железе человека. В исследованиях T. Lau и соавт. убедительно доказано, чтокомпоненты РААС (АТ, АПФ, АТ1- иАТ2-рецепторы) локализуются непосредственно вb-клетках островков поджелудочной железы. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что при СД может отмечаться гиперактивность РААС локально в поджелудочной железе, что может приводить к нарушению структурыb-клеток и снижению синтеза инсулина [16].

Итак, патофизиологическая роль РААС прослеживается на всех этапах сердечно-сосудистого континуума, а артериальная гипертензия является основой для развития сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому одним из основных компонентов терапии заболеваний сердечно-сосудистой системы является применение препаратов, блокирующих РААС, позволяющих приостановить прогрессирование континуума на всех стадиях – от формирования факторов риска до крайней стадии функциональной несостоятельности сердца, мозга, почек.

До недавнего времени активность РААС подавлялась опосредованно через подавление активности симпатико-адреналовой системы либо путем ослабления стимулирующего влияния катехоламинов на бета-адренергические рецепторы юкстагломерулярного аппарата, либо через подавление активности центрального звена симпатической нервной системы (резерпин и агонисты центральных а₂-адренергических рецепторов:клонидин, гуанфацин и др.), которые опосредуют высвобождение ренина из юкстагломерулярного аппарата почек.

Непосредственно воздействовать на РААС через подавление эффектов ангиотензина II стало возможным с появлением ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II). В механизме фармакологических эффектов обеих групп препаратов общим является то, что они ослабляют чрезмерную активацию РААС.

Первыми вазоактивными препаратами, непосредственно воздействующими на звенья РААС, оказались ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ). Они появились в конце 70-х годов ХХ столетия.Их действие направлено на уменьшение образования основного эффекторного пептида РАСС– ангиотензина II из его неактивного предшественника – ангиотензинаI.До сих пор иАПФ широко используются при различных формах артериальной гипертензии, при сердечной недостаточности, постинфарктной дисфункции левого желудочка и диабетической нефропатии. Их положительные эффекты подтверждены во многих контролируемых исследованиях[17–19].

Более чем 20-летний опыт применения иАПФ в клинике наряду с позитивными эффектами их влияния наРААСвыявил и некоторые их недостатки. Ингибиторы АПФ нередко вызывают кашель, бронхоспазм, ангионевротический отек, что связано сих существенным влиянием на функциональную активность калликреин-кининовой и других нейрогуморальных систем. Им свойственно появление «феномена ускользания», что связано с образованием ангиотензинаIIбез участия ангиотензин-превращающего фермента, а именно его образования под действием химазы, т.е. без участия ангиотензин-превращающего фермента.

Другой класс вазоактивных препаратов был синтезирован позже – в начале 90-х годов XX века – блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторовангиотензинаII (БРА II). Их действие направлено на блокаду рецепторов первого типа к ангиотензину II (АТ₁ рецепторы), через которые и осуществляются все негативные эффекты этого биологического агента. Это – один из новых и наиболее динамично развивающихся классов антигипертензивных препаратов.

И блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторовк ангиотензину II, и иАПФ призваны воздействовать на ангиотензинII – основной биологический агент, с действием которого связывают негативные эффекты РААС: повышение АД, усиление оксидативного стресса, снижение синтеза оксида азота, активацию процесса клеточного роста, сосудистого воспаления и свертывающей системы крови [20,21]. Причем,иАПФ и БРА II имеют различные точки воздействия. ИАПФ блокируют образование АТ II и его эффекты, реализуемые как через рецепторы 1 типа, так и 2 типа[22]. Ингибиторы АПФ также блокируют разрушение брадикинина, что приводит к вазодилатации и улучшению эндотелиальной функции, но способствует появлению кашля [23]. Кроме того, при применении иАПФ может отмечаться феномен «ускользания», когда молекулаАТ II синтезируется по альтернативным путям без участи АПФ. Это имеет особое влияние на тканевую РААС почек, где 40% АТ II синтезируется таким способом[24,25].

БРА II являются высокоселективными блокаторами AT₁-рецепторовангиотензина II. Действуют они как антагонисты ангиотензина II, оказываяболее селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РААС. Именно с воздействием на эти рецепторы связывают отрицательные эффекты АТ II. Приэтом остается возможной стимуляция АТ рецепторов 2 типа, что приводит к благоприятным антипролиферативным эффектам, вазодилатации, не повышается уровень брадикинина, нет феномена ускользания.Этот класс препаратов обладает рядом преимуществ перед другим классом препаратов, блокирующим негативные эффекты РААС:

– во-первых, БРА более эффективно, чем иАПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РААС – они блокируют все негативные эффекты ангиотензина II (основного эффекторного пептида РААС) вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. ИАПФ воздействуют лишь на один из факторов образования ангиотензина II – ангиотензин-превращающий фермент. Следовательно, БРАIIобеспечивают более полную иболее селективную блокаду РААС, чем иАПФ;

– во-вторых, более полная и селективная блокада РААС лежит в основе отсутствия у БРАII синдрома «ускользания» антигипертензивного эффекта при длительном применении, характерного для иАПФ [26];

– в-третьих, действие БРАII более специфично, чем действие иАПФ. Ведь БРА IIв отличие от иАПФ не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для иАПФ побочные эффекты, каксухой кашель и ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняютлучшую переносимость БРАII по сравнению с иАПФ. Частотапобочных эффектов при лечении БРАIIтакая же, как при назначении плацебо.

– в-четвертых, использование БРАII сохраняет влияние ангиотензина II на АТ2-рецепторы, что обеспечивает дополнительное вазодилатирующее и антипролиферативное действие.

Таким образом, БРАII представляют собой современнуюгруппу,блокирующих активность РААС препаратов, обладающих рядом преимуществ перед иАПФкак по эффективности, так и по переносимости, сравнимой с эффектом плацебо. С момента появления этой группы препаратов дискуссии разворачиваются вокруг сравнения преимуществ и недостатков применения иАПФ и БРАII, а также возможности их совместного применения для более полной блокады РААС.

Сравнениюантигипертензивной эффективностииАПФ и БРАII посвящено несколько крупных мета-анализов, результаты которых выявили сходные способности снижать повышенное артериальное давление при длительном их применении.При этом оказалось, что способности иАПФ и БРАII положительно влиять на частоту коронарных событий, ассоциированных со снижением артериального давления, равны. Преимущества антагонистов ангиотензинаII (АРА II), прежде всего, были связаны с лучшей переносимостью. Так, при проведении мета-анализа[27,28] различий в частоте развития таких побочных эффектов, как головная боль, головокружение в обеих группах не было, в то время как кашель достоверно чаще выявлялся в группе больных, получавших иАПФ.

Несмотря на то что на всех стадиях АГ коррекция АД имеет первостепенное значение, прогностически важно начинать коррекцию повышенного АД как можно раньше при отсутствии клинически выраженных необратимых изменений ССС, т.е. в самом начале сердечно-сосудистого континуума на стадии предгипертонии. Предгипертония сопровождается значительным риском сердечно-сосудистых осложнений. При этом состоянии с большим постоянством обнаруживают гипертрофию артериол и дисфункцию эндотелия.

Возможность отсрочить развитие клинически диагностируемой стойкой АГ изучали в плацебо-контролируемом, клиническом исследовании TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) у пациентов с предгипертонией. В исследовании TROPHY [29]была предпринята попытка изучить влияние терапии кандесартаном на риск развития артериальной гипертонии у больных с предгипертонией. В исследование были включены лица с уровнем систолического АД в диапазоне 120-139 мм рт.ст. и/или диастолического АД в диапазоне 80-89 мм рт.ст. Целью исследования было:

– профилактика развития АГ у пациентов с предгипертонией;

– изучение частоты перехода предгипертонии в клиническую форму после окончания лечения;

– изучение возможности уменьшения частоты перехода в клинически стабильную АГ в период лечения кандесартаном пациентов с предгипертонией.

Назначение кандесартана лицам с высоким нормальным давлением в течение 2 лет позволило снизить риск развития АГ на 66,3 % по сравнению с группой плацебо. В последующем двухлетняя терапия препаратом назначалась уже всем пациентам, при этом к концу исследования риск развития АГ оставался ниже на 15,6% в группе, получавшей кандесартан в течение первых 2 лет наблюдения.

У мало мотивированных пациентов с неосложненной АГ и предгипертонией становится важным преимуществом отличная переносимость при длительной превентивной терапии.

Одним из ярких представителей БРАII является препарат кандесартан.В рандомизированных контролируемых исследованиях подтверждены антигипертензивный эффект кандесартана, эквивалентный другим основным классам антигипертензивных препаратов, достаточная продолжительность действия, а также профиль безопасности, аналогичный плацебо, при применении у пациентов с мягкой и умеренной АГ (Easthope S.E., Jarvis B., 2002) [30]. Несмотря на воздействие кандесартана на секрецию альдостерона, препарат мало влияет на уровень калия в плазме крови. Кроме того, на фоне терапии кандесартаном уровни креатинина и мочевины крови не повышаются. Во многих исследованиях достоверных клинически значимых изменений содержания в плазме крови общего холестерина, триглицеридов, глюкозы, мочевой кислоты у больных АГ не выявлено. В 12-недельном исследовании P. Trenkwalder и соавт. (1997) у пациентов с АГ и СД 2-го типа изменений уровня гликозилированного гемоглобина не отмечено(TrenkwalderP., LehtovirtaM., DahlK.(1997)[31].

В лечении пациентов с АГ важно не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что само по себе является самостоятельной целью терапии. Кандесартан в ходе крупных рандомизированных контролируемых исследований убедительно продемонстрировал эффективность и безопасность в лечении пациентов высокого риска.Так, в многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании CATCH (CandesartanAssessmentintheTreatmentofCardiacHypertrophy) изучали способность кандесартана (8–16 мг 1 раз в сутки) и ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) эналаприла (10–20 мг 1 раз в сутки) уменьшать массу миокарда у пациентов с АГ и эхокардиографическими признаками гипертрофии (ГЛЖ). В обеих группах достигнуты целевые уровни систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), при этом нормализация массы миокарда левого желудочка отмечена у большего количества пациентов в группе кандесартана по сравнению с группой эналаприла (36,3 и 28,6% соответственно) (Cuspidi C. etal., 2002) [32].

Кандесартан селективно блокирует связывание ангиотензина (АТ) II с АТ₁-рецепторами в тканях, например в клетках гладких мышц сосудов, надпочечниках, блокируя сосудосуживающие и альдостеронсекретирующие эффекты АТ II. Важным преимуществом кандесартана является его высокая селективность к АТ₁-рецепторам по сравнению с АТ₂-рецепторами (больше в 10 тыс. раз), что обеспечивает стойкий антигипертензивный эффект (Сиренко Ю.Н., Донченко Н.В., 2011) [33].

В другом контролируемом рандомизированном клиническом исследовании CACHET (CandesartanAtenololCarotidHemodynamicsEndpointTrial) у пациентов с АГи гипертрофией в области каротид (регистрируемое эхокардиографически утолщениеинтима/медиа в сонных артериях)с гипотензивной целью назначали кандесартан и атенолол. Дозу кандесартана(8-16 мг/сутки)и атенолола(в дозе 50-100 мг/сутки) титровали до достижения целевого уровня АД 140/90 мм рт.ст. Дополнительнок получаемой терапии в обеих группах применяли гидрохлоротиазид.При измерении толщины интима/медиа (ТИМ) в области общей сонной артерии с применением ультразвуковой методики в М-режиме было установлено, что лечение сопровождалось уменьшением ТИМ в обеих группах. При этом кровоток в области сонных артерий при лечении кандесартаном не снижался, а в группе, получавших атенолол, снизился на 40%. Эти данные свидетельствуют о том, что применение кандесартана сопровождается не только уменьшением патологических структурных изменений сосудов, но и улучшением региональной гемодинамики с повышением кровоснабжения мозга [34,35).

Таким образом, результаты экспериментальных наблюдений о возможности устранять патологические функциональные и структурные изменения в ССС нашли подтверждение в клинических условиях. Было установлено, что кандесартан не только уменьшает ГЛЖ и улучшает функцию магистральных артерий, но и эндотелий-зависимуювазодилатацию мелких резистивных артерий в клинических условиях у больных АГ [36). Так, в еще одном исследовании SARA прием кандесартана также способствовал уменьшению выраженности электрокардиографических признаков ГЛЖ у больных АГ, в том числе с сопутствующим метаболическим синдромом (Escobar C. etal., 2008) [37].

Результат сравнительного анализа современной стратегии превентивной терапии при АГ 29 рандомизированных исследований с включением 162 тыс. пациентов показал, что эффективность антигипертензивных средств тесно связана со степенью снижения АД и пропорциональна интенсивности. Достижение целевого уровня АД в соответствии со степенью риска является главной задачей при антигипертензивной терапии. Различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений при лечении АГ диуретиками и β-адреноблокаторами достоверно не отличались от иАПФ и антагонистов кальция при равной степени снижения АД.

Однако для регулярного приема пациентом рекомендованного лекарственного средства и, следовательно, стабильности коррекции АД переносимость антигипертензивной терапии имеет доминирующее значение. Приверженность терапии при лечении БРА II в широкой клинической практике гораздо выше по сравнению с другими антигипертензивными средствами. Главное их преимущество, определенно влияющее на качество жизни пациентов трудоспособного возраста, – этозначительно лучшая переносимость. По переносимости только БРА II сопоставимы с плацебо. Важно также, что отличная переносимость кандесартана и других БРА II не снижается при увеличении дозы терапии [38].Препараты этого класса не влияют на метаболизм кининов, поэтому не приводят к появлению кашля. Частота развития кашля в плацебо-контролируемых клинических исследованиях антагонистов АТ1-рецепторов составляет от 1 до 4,6 %. Частота других побочных эффектов, потенциально связанных с активностью кининовой системы (ангионевротический отек, сыпь), не превышает 1 %. Они значительно реже вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции. БРА II являются метаболически нейтральными, не влияют на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию по сравнению с такими препаратами в лечении АГ, как β-адреноблокаторы.

Эффект «первой дозы» (головокружение, слабость, постуральная гипотония, обмороки) у антагонистов АТ1-рецепторов менее выражен – частота гипотонии менее 1 %. В отличие от ингибиторов АПФ, антагонисты АТ1-рецепторов не приводят к клинически значимойзадержке калия (частота развития гиперкалиемии менее 1,5 %). В отношении этих препаратов не отмечен синдром отмены [39,40].

В группе препаратов БРА IIустановлены клинически значимые различия, как по степени снижения АД, так и по длительности антигипертензивного эффекта. По данным прямого сравнительного исследования антигипертензивной эффективности БРА II кандесартана и лозартана, кандесартана и лизиноприла в исследованиях CANDLE (CandesartanVersusLosartanEfficacyComparison), CALM (CandesartanAndLisinoprilMicroalbuminuriastudy) [41,42], а также порезультатаммета-анализаконтролируемых клинических исследований[43,44], установлено, что кандесартан обладает максимальным антигипертензивным эффектом. За ним следует ирбесартан, валсартан и лозартан. В рандомизированном сравнительном контролируемом исследовании при суточном мониторировании АД было установлено, что кандесартан достоверно более эффективно снижал АД через 24 и 36 часов после приема, чем лозартан. Показатели систолического и диастолического АД в группе получавших кандесартанцилексетил в дозах 8–16 мг/сут. были достоверно ниже, чем при применении лозартана в дозах 50–100 мг/сутки в течение 8 недель. Показатели АД при приеме кандесартана через 48 часов были сопоставимы с таковыми через 24 часа после последнего приема при лечении лозартаном. Для лечения АГ кандесартаниспользовали в дозах 8–32 мг/сут.

В проспективном многоцентровом рандомизированном открытом с параллельными группами исследовании CASE-J (CandesartanAntihypertensiveSurvivalEvaluationinJapan) сравнивали эффективность кандесартана и блокатора кальциевых каналов амлодипина у пациентов с АГ. Оба препарата обеспечивали одинаковое снижение частоты сердечно-сосудистых событий, однако у пациентов с исходной ГЛЖ кандесартан приводил к достоверно более выраженному, по сравнению с амлодипином, уменьшению массы миокарда левого желудочка. Кроме того, количество новых случаев СД было достоверно меньшим среди пациентов, принимавших кандесартан (Ogihara T. еtal., 2008)[45].

В исследовании HIJ-CREATE (TheHeartInstituteofJapanCandesartanRandomizedTrialforEvaluationinCoronaryArteryDisease) оценена эффективность терапии кандесартаном и антигипертензивными препаратами других классов, в том числе иАПФ, в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ и ишемической болезнью сердца. Хотя существенных отличий в группах в отношении частоты крупных сердечно-сосудистых событий не выявлено, новые случаи сахарного диабета (СД) в группе кандесартана наблюдали достоверно реже. Необходимость в отмене терапии ввиду развития побочных эффектов в группе кандесартана возникала достоверно реже, чем в группе сравнения (5,7 и 12,2% соответственно) (KasanukiH. еtal., 2009)[46].

Клиническая ценность кандесартана была установлена при лечении АГ у особых групп пациентов: перенесших инсульт, пациентов старческого возраста.

Долгое время одним из спорных вопросов являлась необходимость и безопасность снижение артериального давленияпри мягкой и умеренной АГ у пожилых. Сомнения касались возможного ухудшения мозгового кровотока при проведении гипотензивной терапии у лиц пожилого возраста. С целью сравнения эффективности терапии кандесартанаи обычного терапевтического подхода, а также оценки возможного влияния на когнитивную функцию было проведено исследование SCOPE. В проспективном двойном слепом рандомизированном с параллельными группами исследовании SCOPE (The Study of Cognition and PrognosisinElderlyHypertensives), проведенном в 527 центрах в 15 странах с участием 5 тысячпациентов в возрасте старше 70 лет с мягкой и умеренной АГ пациенты были разделены на 2 группы. В одной группе пациенты принимали кандесартан, вдругой группе решение о необходимости антигипертензивной терапии принималось лечащим врачом. Около 16 % пациентов в контрольной группе получали плацебо. В результате группы значительно различались по показателям снижения САД и ДАД. Среди больных пожилого возраста (70–89 лет) с АГ выявлена статистически значимая разница в частоте развития нефатальных инсультов (на 27,8 % реже в группе кандесартана, р = 0,04)и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений на 10,9%. Более того, использование кандесартана улучшало когнитивные функции у пожилых пациентов с АГ. Как считают некоторые исследователи, положительное влияние БРА II на головной мозг связано не только с их гипотензивным эффектом, но и с прямым воздействием на AT1-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов. Поэтому, по некоторым данным, БРА II эффективны и у нормотензивных пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском[47,48].

До недавнего времени считалось, что повышение артериального давления в остром периоде ишемического инсульта является компенсаторным и направленным на улучшение кровоснабжения в ишемизированном участке за счет повышения перфузионного давления. В связи с чем существовала опасность усугубления гипоперфузии и расширения зоны инфаркта мозга при снижении АД. Известно, что у большинства больных АД возвращается к исходному уровню через 4 дня после развития ишемического инсульта без антигипертензивной терапии. Оценка безопасности умеренного снижения АД в ранние сроки ишемического инсульта (72 часа) выполнена в исследовании ACCES[49]. Критериями включения были повышение среднего из 2 измерений систолического и/или диастолического >200/110 мм рт.ст. в первые сутки госпитализации или >180/105 мм рт.ст. через 24–36 часов после госпитализации. Пациенты рандомизировались на 2 группы: для приема плацебо и приема 4 мг кандесартана с последующим титрованием дозы с целью снижения АД на 10–15% в течение 24 часов. В этом режиме лечение продолжали 7 дней. Далее пациентам группы плацебо по достижении уровня АД 135/85 также назначался кандесартан. Отличий в уровнях артериального давления в обеих группах не было ни на 7 день после рандомизации, ни в течение последующих 12 месяцев наблюдения. Через 3 месяца между пациентами 2 групп не было выявлено различий в объеме неврологического дефекта. Через 12 месяцев суммарные показатели смертности и числа сердечно-сосудистых событий были на 52% меньше в группе кандесартана. В исследовании ACCESкандесартан показал свое благоприятное влияние на течение заболевания и выживаемость при назначении пациентам с острым инсультом.Таким образом, было установлено, что при церебральной ишемии, отсутствии противопоказаний для ранней антигипертензивной терапии у пациентов с инсультом, кандесартан является препаратом с доказанной безопасностью [49].

Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РААС в условиях блокады АТ1-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина I. Эти эффекторные пептиды РААС в условиях блокады AT1-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-рецепторов. Эффекты стимуляции АТ2-рецепторовангиотензином II и ангиотензином I приводят к артериальной вазодилатации, натрийурезу, антипролиферативному действию, опосредуемые АТ2-рецепторами [50,51].

В почках благоприятными являются эффекты блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой AT1-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-рецепторов. Так, блокада AT1-ангиотензиновых рецепторов в эфферентных артериолах почечных клубочков приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТ2-рецепторовв афферентных и эфферентных артериолах почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока[52].

Таким образом, прямой механизм благоприятных фармакологических эффектов блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов связан с блокадой АТ1-рецепторов, а косвенные механизмы – со стимуляцией АТ2- и АТх-рецепторов.

Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалическийбарьер и тормозить активность пресинаптических АТ1-рецепторовсимпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи.Способность блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов проникать через гематоэнцефалический барьер в значительной мере определяется их липофильными свойствами. Так, более высоколипофильный AT1-блокаторкандесартан легче проникает через гематоэнцефалический барьер, чем менее липофильные препараты (лозартан). Благодаря способности проникать в головной мозг, эти АТ1-блокаторы при системном введении могут ослаблять прессорное действие ангиотензина II, вводимого внутрицеребрально, поэтому можно предположить, что центральный механизм антигипертензивного действия блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов у кандесартана более выражен, чем у лозартана [53, 54].

В условиях AT1-блокады уменьшается высвобождение норадреналина, а значит, ослабевает стимуляция постсинаптических α₁-адренергических рецепторов на клетках-мишенях, например, на мембранах нейронов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, поэтому нельзя исключить, что антигипертензивное действие блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов частичноопосредуется их центральными и периферическими симпатолитическими эффектами [55,56].

Сартаны действуют вне зависимости от возраста, пола, расы, при любом варианте гемодинамики, что также выгодно отличает их от других классов антигипертензивных препаратов.

Кроме того, важным преимуществом БРА II(кандесартана) является способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать артериальное давление на протяжении более 24 часов и предотвращать его повышение в ранние утренние часы. При приеме кандесартанавнутрь в дозе 16 мг/сутки его антигипертензивный эффект сохраняется до 36–48 часов[57].

Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) (ОЭ) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту (НЭ). Считается, что величина отношенияостаточного эффектак наибольшему (ОЭ/НЭ) для новых антигипертензивных препаратов должна быть не меньше 50 % (или 0,50).

По мнению P. Meredith, в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60 %. Чем ближевеличина отношения ОЭ/НЭ к 100 % (или 1,0), тем равномернее антигипертензивное действие препарата в течение суток, что явно отражается на качестве жизни пациента, а значит, меньше вариабельность артериального давления, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений. По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического артериального давления у кандесартанаприближаются к 100 %. Это указывает на то, что он обеспечивают равномерное снижение артериального давления на протяжении суток.О достижении оптимального антигипертензивного эффекта в контролируемых исследованиях обычно говорят, если диастолическое артериальное давление удается снизить ниже 90 мм рт.ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.При терапии БРА II оптимальный антигипертензивный эффект достигается более чем у половины больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни (по сравнению с 20–25 % при назначении плацебо) [58].

Спектр показаний для назначения сартанов не ограничивается лечением больных, страдающих АГ. Нейрогормональная концепция развития и прогрессирования ХСН дала толчок к изучению возможной роли БРАII как нейрогормональных модуляторов в улучшении прогноза больных с ХСН. В патогенезе развития ХСН уже на ранней стадии имеют значение нарушения равновесия РААС и симпато-адреналовой системы, активация образования вазоактивных нейрогормонов, вазопрессина, брадикинина, простагландинов. Эти изменения в начале заболевания являются компенсаторными и призваны поддержать нормальный сердечный выброс. При дальнейшем развитии ХСН они способствуют развитию ремоделирования миокарда, систолической и диастолической дисфункции левого желудочка. Современная концепция лечения ХСН в первую очередь призвана нормализовать функционирование систем гомеостаза, предотвратить прогрессирование болезни и защитить органы-мишени. Это нашло отражение в существующих рекомендациях по лечению ХСН, где наряду с сердечными гликозидами, диуретиками, бета-адреноблокаторами включены и средства, влияющие на РААС –иАПФ и сартаны [59,60].Ингибиторы АПФ, имея более длительную и успешную историю применения, стали «золотым» стандартом лечения ХСН, считаясь абсолютно показанными всем пациентам с ХСН. Появление БРА II произошло уже после укрепления иАПФ на позициях основных средств лечения ХСН. Это и затрудняло организацию плацебо-контролируемых исследований с БРА II в «эру иАПФ»и оценку истинных возможностей этих препаратов в лечении ХСН. Главная особенность БРА II – высокая безопасность и малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо. Отсутствие кашля, малое количество аллергических реакций при их назначении позволило рекомендовать БРА II для лечения ХСН при непереносимости иАПФ. Ситуация изменилась после завершения трех исследований, вошедших в программу CHARM(CandesartaninHeartfailure:AssessmentofReductioninMortalityandmorbidity), в которых изучалась эффективность и безопасность применения БРАIIкандесартана у пациентов с ХСН со сниженной или сохранной ФВ ЛЖ [61, 62].

В исследовании участвовали более 7,5 тысяч пациентов, средняя продолжительность наблюдения составила 37,7 месяцев. Программа состояла из 3 независимых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включая исследование CHARM-Added, где было включено 2548 пациентов с симптомами ХСН со сниженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤40%), уже получающие адекватные дозы иАПФ.

В исследовании CHARM-Аlternativeпациенты с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ ЛЖ≤40%), которые не переносят иАПФ.

CHARM-Preserved, включающее пациентов с сохранной систолической функцией левого желудочка (ФВ ЛЖ >40%), не получающие иАПФ, но имеющие симптомы ХСН.Больным всех 3 групп назначался кандесартан в целевой дозе 32 мг в день. В группе сопоставления использовалось плацебо в дополнение к стандартному лечению сердечной недостаточности. В качестве первичной конечной точки программы оценивалась суммарная частота смертей от сердечно-сосудистых причин и госпитализаций по поводу ХСН. 

Как уже говорилось ранее, преимущества действия БРА II заключаются в более селективном подавлении РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН, что на практике проявляетсяих лучшей переносимостью, в более редком развитии сухого кашля и гипотензии.

Основным и наиболее значимым результатом программы CHARMявляется впервые доказанное для представителя сартанов– кандесартана – снижение смертности у лиц с ХСН на фоне активной терапии в сравнении с плацебо. К моменту окончания исследования в группе кандесартана умерло от любых причин на 10 % меньше пациентов, чем в группе плацебо. Более низкая смертность в группе кандесартанабыла связана с более низкой сердечно-сосудистой смертностью. На 23% было меньше число госпитализаций по поводу ХСН в группе кандесартана. Прием кандесартана приводил к снижению общей смертности, а при непереносимости иАПФкандесартан обусловил снижение совокупной конечной точки сердечно-сосудистой смерти или госпитализаций по поводу ХСН на 30% по сравнению с плацебо. В программе CHARM было продемонстрировано достоверное снижение смертности и сердечно-сосудистых госпитализаций среди пациентов с классической СН и низкой ФВ (<40 %). Снижение риска смерти составляло 33 % после первого, 20 % после второго и 12 % после третьегогода наблюдения, что очень близко к показателям, полученным в исследовании SOLVD с «эталонным» иАПФ эналаприлом (23 % через год, 23 % через два и 16 % через тригода терапии, соответственно).Кроме этого, в исследовании CHARM Аlternative более 2 тысяч пациентов принимали кандесартан в сравнении с плацебо без иАПФ (которые не моглибыть назначены из-за наличия серьезных побочных реакций).

В этих условиях снижение риска достижения комбинированной конечной точки (смерти плюс госпитализации) составило 30 %[61]. Следует добавить, что в этом исследовании кандесартан был поставлен в более сложные условия, чем иАПФ, которые применялись на фоне комбинации лишь двух препаратов – сердечных гликозидов и мочегонных. Эффект кандесартана доказан для больных ХСН, большинство из которых уже получали и гликозиды, и диуретики, и β-адреноблокаторы и антагонисты альдостерона, а часть и иАПФ, но не достигли состояния компенсации[61].

Положительные эффекты, которые были получены в исследовательской программе CHARM, были учтены при составлении национальных рекомендаций России BHOK и OCCH по диагностике и лечению ХСН 2009 года, где рекомендовано применение кандесартана в лечении больных с ХСН и сниженной фракцией выброса (ФВ) наравне с иАПФ (степень доказанности А). Кроме того отмечено, что «кандесартан – на сегодня наиболее обоснованный выбор для лечения больных с ХСН, если говорить обо всем классе АРА» [59].

В национальных рекомендациях России 2013 года BHOK и OCCH по диагностике и лечению ХСН еще раз подчеркивается особенность препаратов класса БРА II– их прекрасная переносимость при минимуме побочных эффектов.В исследованияхCHARM, в которых изучалась эффективность и безопасность кандесартана у пациентов с ХСН и сниженной или сохранной ФВ ЛЖ [63] подчеркивается, что некоторые БРА II– кандесартан (класс рекомендаций I, степень доказанности А), валсартан и лозартан(класс рекомендаций I, степень доказанности В) – неуступаютпо эффективности иАПФ и могут применяться для лечения ХСН наравне с ними [62]. Титрование доз БРА II проводится по тем же принципам, что и иАПФ. Стартовая доза кандесартана – 4 мг однократно в сутки, которая при стабильном АД и отсутствии осложнений удваивается каждые 3–5 дней до достижения дозировки 16 мг однократно в сутки. У больных с высоким уровнем АД максимальная дозировка – 32 мг однократно в сутки. При исходной гипотонии (САД менее 100 мм рт.ст.) терапию безопасно начинать с дозы 2 мг в сутки.

Эффективность БРА II при лечении пациентов с ХСНи сохранной систолической функцией ЛЖ выглядит умеренной. При применении кандесартана в группе больных ХСНи ФВ ЛЖ <40 % число госпитализаций из-за обострения ХСНдостоверно снижалось, хотя улучшения прогноза не наблюдалось.

В этом же исследовании CHARM продемонстрировано снижение частоты развития фибрилляции предсердий на фоне приема кандесартана в средней дозе 24 мг 1 раз в сутки у пациентов с симптоматической ХСН и сниженной/сохраненной систолической функцией левого желудочка (DucharmeA. Etal., 2006) [63].

Нефропротективное действиеБРА II. Протеинурия и микроальбуминурияявляютсяпрогностически неблагоприятными состояниями,свидетельствующими о прогрессировании поражения почек и развитии хронической почечнойнедостаточности. У пациентов с нефропатиейпри сахарном диабете(СД), при поражении почек в рамках АГ и придругих состояниях уменьшение протеинурии отдаляет развитие неблагоприятных исходов, в частности, потребности в гемодиализе. В несколькихрандомизированных клинических исследованияхпродемонстрировано ренопротективное действие кандесартана у пациентовс АГ в сочетании с диабетической нефропатией[2, 27, 64].

Благоприятное влияние на функцию почек кандесартана убедительно продемонстрировано в экспериментальных исследованиях. Несмотря на снижение системного АД, почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации при лечении кандесартаном не снижаются, или даже повышаются. У человека ренопротективное действие препарата наиболее выражено при диабетической нефропатии [65-67].

В рандомизированном исследовании CALMсравнивали почечные эффекты кандесартана и лизиноприла у 197 больных сахарным диабетом 2-го типа с микроальбуминурией и артериальной гипертензией [50].В течение 12 недель половина больных получали кандесартан (16 мг/сут), половина – лизиноприл (20 мг/сут). Через 12 нед после рандомизации у ¹/₃ больных, получавших кандесартан, был добавлен лизиноприл, а у ¹/₃ больных, получавших лизиноприл, – кандесартан. В результате с 12-й по 24-ю неделю одна треть больных получала кандесартан (n=66), другая треть – лизиноприл (n=64), третья треть – комбинацию кандесартана и лизиноприла (n=67). Не было существенных различий в антигипертензивном и антиальбуминурическом эффектах кандесартана и лизиноприла, назначаемых в качестве монотерапии. В то же время,выявленааддитивностьантигипертензивного и антиальбуминурического эффектов кандесартана и лизиноприла у больных с диабетической нефропатией. Например, у больных, получавших комбинацию кандесартана и лизиноприла, диастолическое АД снизилось в среднем на 16,3 мм рт.ст. против 10,4 и 10,7 мм рт.ст. в группах больных, получавших кандесартан и лизиноприл в качестве монотерапии. Среднее снижение экскреции альбуминов с мочой составило 50% после комбинированной терапии против 24 и 39% после монотерапиикандесартаном и лизиноприлом, соответственно.

Полученные результаты указывают на одинаковую выраженность ренопротективных эффектов блокаторов AT1-ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов АПФ. Впервые у больных сахарным диабетом была продемонстрирована аддитивность гемодинамических и почечных эффектов блокатора AT1-ангиотензиновых рецепторов кандесартана и ингибитора АПФ лизиноприла.

Существуют два мета-анализа, проведенные Casas J.P. и соавт. (2005) и Kunz R. и соавт. (2008). В первом анализировались данные почти 40 тысяч пациентов с АГ и СД 2 типа и без него, включенных в 127 испытаний различного дизайна по оценке влияния антигипертензивных препаратов на почечные конечные точки. Почечными конечными точками являлись: появление и прогрессирование протеинурии и микроальбуминурии, сроки возникновения терминальной почечной недостаточности, потребность в гемодиализе и пересадке почки и другое.[27]. Нефропротективный эффект в основном зависит от достижения целевого уровня АД. Авторы заключают, что необходимо более тщательное изучение данной проблемы с проведением крупных исследований, непосредственно посвященных оценке функции почек [54,57,68,69].

Второй мета-анализ включал рандомизированные клинические исследования среди пациентовс СД и другой почечной патологией с выявленной микроальбуминурией или протеинурией, в которых оценивалась эффективность АРА в сравнении с плацебо, иАПФ и их комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Было продемонстрировано, что антипротеинурический эффект АРА значительно отличается от такового у плацебо иантагонистов кальция. При этом не имеют значения выраженность гипотензивного эффекта, степень и причины нефропатии. Каких-либо преимуществ при использовании комбинации иАПФ и АРА не было получено вследствие малого числа наблюдений и особенностей дизайна проанализированных исследований [70–72].

В целом АРА оказывают и защитное действие на почки при АГ и СД. Истинное их значение может быть оценено послеполучения результатов дальнейших рандомизированных клинических исследований.

Метаболические эффектыБРА IIбыли выявлены в нескольких клинических исследованиях, где показано их регуляторное влияние на углеводный и жировой обмен. Наиболее значимы эффекты БРА II у пациентов с СД 2-го типа. Результаты нескольких завершенных экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.В клинике доказанным является уменьшение заболеваемости СД у пациентов, получающих БРА II(кандесартан) в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии СН. Это свойство показанодля кандесартана в исследованииCHARM[73].

Таким образом, один из блокаторов АТ1-ангиотензиновыхрецепторов кандесартан оказывает выраженное антигипертензивное действие, которое не зависит от пола, возраста и массы тела больных. Кроме того, важным преимуществом БРА II(кандесартана) является способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать артериальное давление на протяжении более 24 часов и предотвращать его повышение в ранние утренние часы[57].По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического артериального давления у кандесартана приближаются к 100 %, что указывает на то, что кандесартан обеспечивают равномерное снижение артериального давления на протяжении суток. Это явно отражается на качестве жизни пациента, уменьшается вариабельность артериального давления, которая, как известно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

В ряде исследований достоверно доказан антигипертензивный эффект кандесартана при сравнении с другими классами гипотензивных препаратов [45, 46]. Внутри класса БРА IIпо данным прямого сравнительного исследования антигипертензивной эффективности кандесартана и лозартана, кандесартана и лизиноприла в исследованиях CANDLE, CALM[41,42], а также по результатам мета-анализа контролируемых клинических исследований[43,44], установлено, что кандесартан обладает максимальным антигипертензивным эффектом. За ним следует ирбесартан, валсартан и лозартан.

Клиническая ценность кандесартана была установлена при лечении АГ у особых групп пациентов: у перенесших инсульт, у пациентов старческого возраста, а также в группе пациентов с предгипертонией [47, 48, 49]. Установлено, что при церебральной ишемии, отсутствии противопоказаний для ранней антигипертензивной терапии у пациентов с инсультом, кандесартан является препаратом с доказанной безопасностью.Оценена эффективность кандесартана у пациентов пожилого возраста с мягкой и умеренной АГ, при которойотмечено достоверное по сравнению с плацебо снижение частоты случаев нефатального инсульта на 27,8% и тяжелых сердечно-сосудистых осложнений на 10,9% наряду с улучшением когнитивных функций.

Несмотря на то что на всех стадиях АГ коррекция АД имеет первостепенное значение, прогностически важно начинать коррекцию повышенного АД как можно раньше при отсутствии клинически выраженных необратимых изменений ССС, т.е. в самом начале сердечно-сосудистого континуума на стадии предгипертонии. Предгипертония сопровождается значительным риском сердечно-сосудистыхосложнений. Назначение кандесартана лицам с высоким нормальным давлением в течение 2 лет позволило снизить риск развития АГ на 66,3 %. У мало мотивированных пациентов с неосложненной АГ и предгипертонией становится важным преимуществом отличная переносимость при длительной превентивной терапии.

Длительноеприменениекандесартана вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка[32, 45], сопровождается не только уменьшением патологических структурных изменений сосудов, но и улучшением региональной гемодинамики с повышением кровоснабжения мозга[34,35,37]. В ряде исследований доказано ихренопротективное действие, кандесартан оказываетзащитное действие на почки при АГ и СД[27, 73].

Метаболические эффекты БРА II (кандесартан)были выявлены в нескольких клинических исследованиях, где показано их регуляторное влияние на углеводный и жировой обмен. Наиболее значимы эффекты БРА II у пациентов с СД 2-го типа[73]. Результаты нескольких завершенных экспериментальных исследований свидетельствуют об уменьшении инсулинорезистентности тканей за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, причем эффект этот сопоставим с действием пероральных гипогликемических препаратов.

В клинике доказанным является уменьшение заболеваемости СД у пациентов, получающих кандесартанв качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии СН. Это свойство показанодля кандесартана в исследовании CHARM [73].

Наряду с высокой антигипертензивной эффективностью, АРА отличаются превосходной переносимостью, которая служит основанием для их широкого применения при лечении АД [30]. Важно также, что отличная переносимость кандесартана не снижается при увеличении дозы терапии [38]. Кандесартанне влияет на метаболизм кининов, поэтому не приводит к появлению кашля. Значительно реже вызывает гипотензию и коллаптоидные реакции. Кандесартан является метаболически нейтральным, не влияет на сердечный ритм, бронхиальную проходимость, эректильную функцию по сравнению с такими препаратами в лечении АГ, как β-адреноблокаторы.

Для кандесартана является доказанным(программа CHARM) снижение смертности и сердечно-сосудистых госпитализаций среди пациентов с классической СН и низкой ФВ (<40 %), а также сердечно-сосудистых госпитализаций  на фоне активной терапии в сравнении с плацебо.

В этом же исследовании CHARM продемонстрировано снижение частоты развития фибрилляции предсердий на фоне приема кандесартана у пациентов с симптоматической ХСН и сниженной/сохраненной систолической функцией левого желудочка[63].

Использование БРАII сохраняет влияние ангиотензина II на АТ2-рецепторы, что обеспечивает дополнительное вазодилатирующее и антипролиферативное действие.

Однако, несмотря на достаточно широкое применение АРА в клинической практике, проблема оптимизации антигипертензивной терапии на основе АРА до конца не изучена, так как в доступной литературе до сих пор нет конкретных данных о влиянии АРА на качество жизни у больных АГ, не приводятся подробные данные сравнительного анализа влияния различныхпредставителей данного класса антигипертензивных средств по влиянию на суточный профиль артериального давления, с учетом прогностического значения отдельных его параметров в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что требует проведения исследований в данном направлении.

Итак, кандесартан представляет собой пролекарство, которое в организме быстро превращается в активную форму в результате гидролиза сложноэфирной группы при всасывании из желудочно-кишечного тракта. Он образует прочную связь с рецепторами AT1 с последующей медленной диссоциацией и не проявляет свойств агониста.

Кандесартан не связывается с другими рецепторами; не влияет на состояние ионных каналов,участвующих в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. У пациентов с АГ кандесартанвызывает дозозависимое снижение АД. Механизмантигипертензивного действия препарата заключается в снижении общего периферического сосудистого сопротивления, при этом кандесартан невлияет на частоту сердечных сокращений, ударныйобъем и минутный сердечный выброс. В началелечения или при возобновлении терапии не наблюдалось тяжелых случаев АГ. Терапевтическийэффект препарата проявляется при всех стадияхАГ. Кандесартан обеспечивает плавноеснижениеАД. Терапевтическая эффективностькандесартана не зависит от возраста или пола пациента. Кандесартан усиливает почечный кровоток,поддерживает или повышает скорость клубочковойфильтрации, при этом сосудистое сопротивление иобъем фильтрации падает. Препарат не вызывает изменений концентрации глюкозы и состава липидовплазмы крови.

Кандесартан принимается один раз в сутки, предпочтительно утром. Биодоступность не зависитот приема пищи. Кандесартан не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются через систему цитохрома Р450: дигоксин, амиодарон, варфарин, верапамил, омепразол, симвастатин и др.

В заключение данного сообщения хочется привести таблицу, в которой приведены особенности назначения БРАII (таблица Синкевича Д.А., 2015). И если выделить среди всех сартановкандесартан, то он находится в наилучшем положении по сравнению с другими сартанами. Хотя в таблице не отмечены способность улучшать прогноз у пациентов в острый период ишемического инсульта, однако в исследованииACCESкандесартан показал свое благоприятное влияние на течение заболевания и выживаемость при назначении пациентам с острым инсультом. Кроме того, только с кандесартаном было проведено исследование, выявившее снижение риска развития клинически диагностируемой АГ, т.е. показано профилактическое действие кандесартанав группе лиц с предгипертонией.

Учитывая возможность уменьшения риска перехода предгипертонии в клинически значимую АГ, уменьшение развития СД, гиполипидемические эффекты через воздействие на PPAR-рецепторы клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, а также обладание гипоуремическим эффектом, дает широкие возможности в их использовании в лечении метаболического синдрома и профилактики клинически значимых заболеваний ССС, сахарного диабета.

 

 

Таблица. Особенности назначения БРА (сартанов). Сводная таблица

Показания	Лозартан	Валсартан	Кандесартан	Телмисартан	Ирбесартан	Олмесартан	Эпросартан
Вторичная профил ССЗ		+		+
ХСН с ФВ <45%	+	+	+
ОИМ	+ (при непер иАПФ)	+
Хроническая ИБС	БРА могут быть альтернативой для пациентов с хронической ИБС, если иАПФ не переносятся. Тем не менее, нет клинических исследований с оценкой исходов, которые подтвердили благоприятное действие БРА при стабильной ИБС.
АГ	+	+	+	+	+	+	+
Профилактика ФП (Up-Stream терапия)	+	+	+		+
Острый период ишемического инсульта	+	+
Первичная профилактика инсульта	+	+	+
Вторичная профилактика инсульта				+			+
Сахарный диабет  (воздействие на PPARγ)	+	+	+
Гипоурикемический эффект	+ (1 место)	+ (2 место)	+ (4 место)		+ (3 место)
Профилактика заболеваний почек (диабетической природы)	+ (диабетической и недиабетической)	+	+	+ (диабетической и недиабетической)	+	+

к.м.н. Синкевич Д.А. © http://CardioPlaneta.ru, 2015 г.

Несмотря на не столь длительное использование препаратов группы блокаторов ангиотензина II (кандесартан) в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, они имеют достаточную доказательную базу их эффективности и безопасности в определенных клинических ситуациях. Особенно привлекательным является их профилактическое действие на формирование клинически значимой АГ, уменьшение развития СД 2 типа, их метаболическая нейтральность, наличие гипоуремического эффекта, что возможно в будущем позволит клиницистам прервать патологическую цепь сердечно-сосудистого континуума на стадии формирования факторов риска.

 

 Списокиспользованнойлитературы

1.Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al.; Prospective Studies Collaboration (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 360(9349): 1903–1913.

2.Верткин А.Л., Скотников А.С. Артериальная гипертензия: перспективы современной фармакотерапии и значениевысокоселективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов //Рус.мед. журн. — 2009. — Т. 17, № 18. — С. 1188–1193.

3. «Здоровье – залог успешного развития Казахстана» //Человек и лекарство – Казахстан. – 2015. – № 10 (56). – С. 1.

4.Dzau V, Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. AmHeartJ. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244–63.

5.VictorJ. Dzau, ElliottM. Antman, HenryR. Blacketal. The cardiovascular disease continuum validated: clinical evidence of improved patient outcomes: part I: Pathophysiology and clinical trial evidence (risk factors through stable coronary artery disease). Circulation. 2006 Dec 19;114(25):2850–70.

6.Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. WorldHealthOrganisation 2009.ISBN 978 92 4 156387 1.

7. Максимов М.Л. Современная рациональная комбинированная терапия в лечение пациентов с артериальной гипертензией// «Человек и лекарство. Казахстан»; 2015; № 10; С.102-106.
8. Alderman MH, Ooi WL, Cohen H et al. Plasma renin activity; A risk factor for myocardial infartion in hypertensive patients. AmJHypertens 1997; 10 (1): 1-9.

9.Brunner HR. Experimental and clinical evidence that angiotensin II is independent risk factor for cardiovascular disease. AmerJCardiol 2001; 87 (8A): 3C-9C.

10. Бильченко А.В. Микроальбуминурия: эволюция понимания клинической роли // Здоров′яУкраiни, 2010; № 3; С.65-67.
11. 11. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotensinogen: molecular biology, biochemistry and physiology. IntJBiochemCellBiol. 1996;28:1211–22.
12. Carey RM, Siragy HM. Newly recognized components of the renin–angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation. EndocrRev. 2003;24:261–71.
13. Reudelhuber TL. The renin–angiotensin system: peptides and enzymes beyond angiotensin II. CurrOpinNephrolHypertens. 2005;14:155–59.
14. Stanton A. Therapeutic potential of renin inhibitors in the management of cardiovascular disorders. AmJCardiovascDrugs. 2003;3:389–94.
15. Phillips MI. Tissue renin–angiotensin systems. In: Izzo JL, Black HR, ed. Hypertension Primer: The Essentials of High Blood Pressure. 2nd ed. Baltimore, MD: LippincottWilliam&Wilkins; 1999:23–24
16. ФоминВ.В.// ConsiliumMedicum. – 2009. – Т. 11, № 10. – С. 14–18.
17. Opie L.H. Angiotensin converting enzyme inhibitors.3th edition. NY: Wiley-Liss 1999;316.
    18. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. М: Информатик, 1999;253.
    19. Сидоренко Б.А., Савченко М.В., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего  фермента  при лечении гипертонической болезни. Кардиология 2000; 2:74— 82.

20.DeGasparoM.Angiotensin II and nitriv acid interaction Heart Fail Rev. 2002;7:347-358

21. Zhou MS, Schulman IH, Raij L. Nitric oxide, angiotensin II, and hypertension. SeminNephrol. 2004; 24 (4): 366-378.
22. Burnier M. Angiotensin II type 1 receptor blockers. Circulation. 2001;103 (6): 904-912.
23. Chen R, Iwai M, Wu L et al. Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury. Hypertension. 2003; 42 (4): 542-547.
24. Roig E, Perez-Villa F, Morales M et al. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. EurHeartJ. 2000; 21 (1):53-57.
25. Hollenberg NK, Fisher ND, Price DA. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. Hypertension. 1998; 32 (3): 387-392.
26. ТрубицынаН.П. идр. // ConsiliumMedicum. 2007. Т. 9. № 9.С. 61.
27. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Blood pressure dependent and independent effects of agentsinhibitingthe renin-amgiotensin system. J. Hypertens. 2007; 25 (5): 951-958.

28.Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA et al. Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann. Intern Med. 2008;148 (1): 16-29.

29. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM et al. For the trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators.Easibility of Treating Prehypertension with an Angiotensin-Receptor blocker/ N Engl J.

30.Easthope S.E., Jarvis B. (2002) Candesartancilexetil: anupdateofitsusein essential hypertension.Drugs, 62(8): 1253–1287).

31.Trenkwalder P., Lehtovirta M., Dahl K. (1997)Long-term treatment with candesartan cilexetil does not affect glucose homeostasis or serum lipid profile in mild hypertensives with type II diabetes. J. Hum. Hypertens., 11 (Suppl. 2): S81–S83).

32.Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. et al.; CATCH investigators (2002) Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) study. J. Hypertens., 20(11): 2293–2300.

33.Сиренко Ю.Н., Донченко Н.В. (2011) Место кандесартана в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний: обзор доказательств.//Артериальная гипертензия, 4(18): 114–126).

34. AriffB, ZambaniniA, VamadevaS, etal. Differing effects of candesartancilexetil and atenolol on carotid artery remodelling and carotid flow in hypertension. Circulation 2003; 108(17Suppl): IV-452. Abstract.
    35. Ariff B, O’Neill A, Stanton A, et al. Candesartan cilexetil and atenolol have different effects on common carotid artery remodelling in hypertension. J Hypertens 2003; 21: S153-4. Abstract.
35. Wassmann S, Hilgers S, Laufs U, et al. Angiotensin II type 1 receptor antagonism improves hypercholesterolemia-associated endothelial dysfunction. ArteriosclerThrombVascBiol 2002; 22: 1208-12.
36. Escobar C., Barrios V., Calderón A. etal. (2008) Electrocardiographic left ventricular hypertrophy regression induced by an angiotensin receptor blocker-based regimen in hypertensive patients with the metabolic syndrome: data from the SARA Study. J. Clin. Hypertens. (Greenwich), 10(3): 208–214.
37. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011-53.

39.СидоренкоБ.А., ПосаваП.К., КиктевВ.Г. идр. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов как новая группа антигипертензивных препаратов // Клинич. фармакол. — 1999. — № 6. — С. 64–69.

40. 40. McClellan K.J., Goa K.L. Candesartan cilexetil. A review ofits use in essential hypertension // Drugs. — 1998. — Vol. 56, № 5. – P. 847–869.
41. Gradman AH, Lewin A, Bowling BT, et al. Comparative effects of candesartan cilexetil and losartan in patients with systemic hypertension. Candesartan Versus Losartan Efficacy Comparison (CANDLE) Study Group. Heart Dis 1999; 1: 52-7.
    42. Bakris G, Gradman A, Reif M, et al. Antihypertensive efficacy of candesartan in comparison to losartan: the CALM study. J. ClinHypertens 2001; 3: 16-21.
42. Elmfeldt B, Meredith P. The relationship between dose and antihypertensive effect of four AT1-receptor blockers.Differences in potency and efficacy.BloodРressure 2002; 11: 293-301.
    44.Сlinical comparative trials of angiotensin II type 1 (AT1) – receptor blockers. BloodPressure 2001; 10 (Suppl 3): 11-7.

45.Ogihara T., Fujimoto A., Nakao K., Saruta T.; CASE-J Trial Group (2008) ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. ExpertRev.Cardiovasc.Ther., 6(9): 1195–1201.

46.Kasanuki H., Hagiwara N., Hosoda S. et al.; HIJ-CREATE Investigators (2009) Angiotensin II receptor blocker-based vs. non-angiotensin II receptor blocker-based therapy in patients with angiographically documented coronary artery disease and hypertension: the Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE). Eur. HeartJ., 30(10): 1203–1212.

47. Lithell H., Hansson L., Elmfeldt D. et al. The Study of Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE).J Hypertens 2003;21:875— 886.
48. ManciaG., Fagard R., Narkiewicz K. et al.: Task Force Members (2013) 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: theTask Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J. Hypertens., 31(7): 1281–1357
49. 49. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. The ACCESS Evaluation of Acute Candesartan Cilexetil Therapy in Stroke Survivors. Stroke 2003; 34: 1699-703

50.Гороховская Г.Н., Мартынов А.И., Петина М.М. Современные взгляды на лечение артериальной гипертонии // Ремедиум. — 2007. — № 9. — C. 22–25.

51.Полосьянц О.Б. Cартаны в кардиологической практике // Рус.мед.журн. -2008.-Т.16, №11.- C. 1593–1598.

52.Morgensen E., Neldam S., Tikkanen I. el al.Randomised controlled trial of dual blockade renin-angiotensin system in patients with hypertension,  microalbuminuria,  and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BrMed J 2000;321:1440-1444.

53. Mclnnes G., Burke T.A., Carides G. Cost-effectiveness of losartanbased therapy in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy: A UK-based economic evaluation of the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) study // J. Hum. Hypertens. — 2006. —Vol. 20. — P. 51–58.
54. Глезер М.Г. Комбинированная терапия — современная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертонией // Рус.мед. журн. – 2009. – Т. 16, № 11. – С. 44–47.

55.Кобалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Тарапата Н.П. Обоснование, опыт и перспективы применения кандесартан ацилексетила // Клинич.фармакол. и тер. — 2002. — № 1 — C. 92–96.

56. Inada Y., Ojima M., Kanagawa R. et al. Pharmacologic properties of candesartan cilexetil — possible mechanisms of long-term antihypertensive action // J. Hum. Hypertens. – 1999. – Vol. 13, Suppl. 1. – P. 75–80.
57. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике: современный взгляд на проблему // Рус.мед. журн. – 2008. – Т. 16, № 11. – C. 1609-1615.
58. Hubner R., Hogemann A.M., Sunzel M. et al. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers // J. Hum. Hypertens. – 1997. – Vol. II, Suppl 2. – P. 19–25.

59.Национальныерекомендации ВНОК И ОССНпо диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Утверждены конференцией ОССН 15 декабря 2009 года.

60.Национальныерекомендации ОССН, РКО и РНМОТпо диагностикеи лечению ХСН (четвертый пересмотр). Утверждены на Конгрессе ОССН 7 декабря 2012 года,на Правлении ОССН 31 марта 2013 и Конгрессе РКО 25 сентября 2013 года

61.Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S et al. Effects of candesartan in patientswith chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM –Alternative trial. Lancet.2003; 362 (9386): 772–776.

62.Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM Preserved Trial. Lancet. 2003; 362 (9386): 777–781.

63.Ducharme A., Swedberg K., Pfeffer M.A. et al.; CHARM Investigators (2006) Prevention of atrial fibrillation in patients with symptomatic chronic heart failure by candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) program. Am. HeartJ., 152(1): 86–92.

64. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. – 2002. -№ 2. – С. 3–7.

65.Carson P., Giles Т., Higginbotham M. et al. Angiotensin receptor blockers: Evidence for preserving target organs.   ClinCardiol 2001;24:3:183-190.

66. Spratt J., Shiels A., Williams B. et al. on behalf of the LVH study group.Effects of candesartan cilexetil on left ventricular and arterial structure and function in hypertensive patients. J Hypertens 2000; 18: Suppl 2: S188.

67.Burgess E. Renal effects of angiotensin II receptor antagonists. BloodPressure 2000;10:Suppl 117-20.

68. Национальные клинические рекомендации. Сб. под ред. Р.Г. Оганова. – 2-е изд. — М.: Изд-во «Силицея-Полиграф»,2009. – С. 528.
69. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Первое поколение сартанов: есть ли перспективы? // Consilium Medicum. Системные гипертензии. — 2010. – № 4.

70.. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов при лечеии артериальной гипертензии // Consilium Provisorum. — 2002. — Т. 2, № 6.

71. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Амбатьелло Л.Г. Все ли сартаны одинаковы? Фокус на кандесартан // ConsiliumMedicum.Системные гипертензии. — 2010. — № 2.
72. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. — М.: «Миклош», 1998. — 160 c.
73. Сидоренко Б.А., Преображенский А.В., Сопаевенкои др. «Кандесартан – новый

блокатор AT1-ангиотензиновых рецепторов: особенности фармакологии и опыт использования при артериальной гипертензии». Кардиологи – 2004. — № 1.