Гиперпаратиреоз (ГПТ) — клинический синдром с характерными симптомами и признаками, обусловленными повышением продукции паратгормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ), ПТГ-индуцированной костной резорбции и нарушениями обмена кальция и фосфора.

Распространенность ГПТ составляет 1:1000, соотношение женщин и мужчин — 2-3:1. Заболеваемость увеличивается с возрастом, женщины в постменопаузе страдают ГПТ в 5 раз чаще мужчин.

Общая классификация ГПТ по этиопатогенетическому принципу:

■ первичный ГПТ;

■ вторичный ГПТ;

■ третичный ГПТ;

■ псевдогиперпаратиреоз.

Классификация ГПТ по степени выраженности клинических проявлений:

■ манифестная форма;

■ малосимптомная (мягкая) форма;

■ бессимптомная форма.

Первичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

Частота встречаемости первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) составляет, по данным разных авторов, от 0,0022 до 0,52%. Существенная разница показателей заболеваемости обусловлена сложностями в диагностике ранних форм ПГПТ, наличием нормо- и гипокальциемических форм, уровнем диагностики ПГПТ, наличием или отсутствием скрининга среди населения на наличие гиперкальциемии. Средние значения составляют 25-28 на 100 000 населения в год, пик заболеваемости приходится на возраст 40-50 лет. При этом ПГПТ в 2 раза чаще встречается у женщин, в возрастной группе старше 60 лет соотношение становится 1:3 (страдают приблизительно 190 женщин старше 60 на 100 000 в год).

Этиология

ПГПТ развивается вследствие аденомы, гиперплазии или рака ОЩЖ. Установлено, что наиболее частой причиной ПГПТ является аденома ОЩЖ (80-85% случаев), гиперплазия встречается в 15-20%, частота рака ОЩЖ, по разным данным, составляет 1-5%.

Патогенез

При ПГПТ нарушен механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. Избыточная продукция ПТГ обусловливает снижение почечного порога реабсорбции фосфатов, что провоцирует развитие гипофосфатемии и гиперфосфатурии. Избыток ПТГ и гиперфосфатурия стимулируют синтез кальцитриола l,25(OH)2D3 в почечных канальцах, который значительно усиливает всасывание кальция в кишечнике.

Помимо вышеописанного пути, избыток ПТГ ускоряет процессы костной резорбции и костеобразования за счет активации остеобластов и опосредованной цитокинами индукции остеокластов. Также считается, что повышенный уровень ПТГ обусловливает усиленную пролиферацию клеток-предшественников остеокластов (несущих рецепторы к ПТГ). В результате длительного воздействия ПТГ процессы костной резорбции преобладают над процессами костеобразования, что приводит к остеопении, генерализованному остеопорозу, фиброзно-кистозной дисплазии, формированию бурых опухолей, остеомаляции и остеодистрофии.

В основе формирования многочисленных органных поражений при ПГПТ лежит гиперкальциемия, обусловливающая развитие нефролитиаза и нефрокальциноза. В развитии поражения ЖКТ помимо гиперкальциемии, сопровождающейся атеросклерозом и кальцификацией сосудов, играет роль повышение уровня ПТГ, усиление секреции соляной кислоты и пепсина.

Наряду с гиперкальциемией, избыточное количество ПТГ влияет на развитие следующих патологических состояний сердечно-сосудистой системы: артериальной гипертензии (АГ), гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), клапанных, миокардиальных, коронарных кальцинатов, повышение сократимости сердечной мышцы, аритмий. При длительно существующей гиперкальциемии наблюдается отложение кальцинатов в почках, мышцах, миокарде, стенках крупных артерий, поверхностных слоях роговицы и передней пограничной пластинке глаза.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления ПГПТ достаточно полиморфны: от почти бессимптомного носительства (по данным исследований, проведенных в странах с развитой системой скрининговых исследований) до тяжелых поражений костной ткани, ХПН, панкреатитов, депрессий, явлений гиперкальциемического криза.

В настоящее время выделяют следующие клинические формы ПГПТ:

■ костная:

— остеопоротическая;

— фиброзно-кистозный остеит;

— педжетоидная;

■ висцеропатическая:

— почечная;

— желудочно-кишечная;

— нервно-психическая;

■ смешанная.

Некоторые авторы настаивают на выделении более редких клинических вариантов: суставной, сердечно-сосудистой, миалгической, кожно-аллергической, ревматоподобной форм. Отдельно рассматривают гиперкальциемический криз.

В настоящее время диагноз ПГПТ более чем в 50% случаев устанавливается при случайно выявленной гиперкальциемии. Симптоматика ПГПТ в основном складывается из следующих синдромов:

■ костного;

■ почечного;

■ нейромышечного;

■ гастроинтестинального;

■ несахарного диабета.

В начальном периоде болезни, при атипичном или бессимптомном течении жалобы больных неспецифичны и очень разнообразны, что не позволяет лишь на этом основании предполагать диагноз ПГПТ. Как правило, пациенты, страдающие ПГРПТ, предъявляют жалобы на:

■ общую слабость;

■ недомогание;

■ потерю аппетита;

■ диспептические явления;

■ полидипсию;

■ полиурию (часто сопровождающуюся гипоизостенурией);

■ адинамию;

■ неопределенные боли в мышцах и костях;

■ психические расстройства, вплоть до депрессивных состояний и суицидальных попыток;

■ ухудшение памяти.

В зависимости от клинической формы на первое место будут выходить жалобы либо со стороны опорно-двигательного аппарата (мышечная слабость, боли в костях, нарушения походки), гастроэнтерологического характера (острые боли в эпигастрии, снижение аппетита, тошнота, иногда картина острого живота), либо урологического характера.

При бессимптомном или малосимптомном ПГПТ клинические и лабораторные признаки ПГПТ не склонны к прогрессированию и имеют незначительную динамику во времени.

Почечная симптоматика является наиболее частым проявлением ПГПТ (встречается в 40-50% случаев), характеризуется развитием нефролитиаза, значительно реже— нефрокальциноза (последний обычно приводит к прогрессирующей почечной недостаточности).

Такие существенные изменения костной ткани, как фиброзно-кистозный остеит, гигантоклеточные опухоли, кисты и эпулиды, обнаруживаются в 5-10% случаев. В рамках костной формы выделяют остеопоротический вариант, фиброзно-кистозный остеит и «педжетоидный» вариант. Остеопоротический вариант характеризуется прогрессирующим снижением костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящим к повышенной хрупкости костей и увеличению риска их переломов от минимальной травмы и даже без таковой.

Гастроинтестинальная симптоматика выявляется у половины больных с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15% случаев, в 7-12% — панкреатит, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз. Течение язвенной болезни при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной, сопровождающейся частыми обострениями, выраженным болевым синдромом.

Последнее время многие авторы особое внимание уделяют поражению сердечно­сосудистой системы при ПГПТ. Такие изменения, как АГ, аритмии, гипертрофия ЛЖ и в меньшей степени кальцификация миокарда, сердечных клапанов и коронарных артерий, наблюдаются даже у лиц с минимальным или бессимптомным течением ПГПТ.

Гиперкальциемический криз является тяжелым осложнением ПГПТ, возникающим на фоне переломов, инфекционных заболеваний, беременности, иммобилизации, приема всасывающихся антацидов (например, карбоната кальция). Он развивается внезапно, при этом возникают:

■ тошнота;

■ неукротимая рвота;

■ жажда;

■ острая боль в животе;

■ боль в мышцах и суставах;

■ высокая лихорадка;

■ судороги;

■ спутанность сознания, ступор, кома.

Летальность при гиперкальциемическом кризе достигает 60%.

Некоторые авторы обращали особое внимание на особенности течения ПГПТ у женщин в постменопаузе. Выраженность остеопороза значительно выше у женщин, больных ПГПТ, в ранний постменопаузальный период по сравнению с аналогичной группой без ПГПТ.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Диагностика ПГПТ начинается прежде всего с определения уровня кальция в крови. В норме содержание общего кальция находится в пределах 2,5-2,85 ммоль/л. При определении общего кальция нельзя забывать о зависимости этого показателя от концентрации общего белка и альбумина. Причиной выявления нормокальциемии при ПГПТ также может быть недостаточная чувствительность методов лабораторного определения кальция в крови, особенно в случае относительно небольшой массы аде­номы ОЩЖ, почечной недостаточности, нарушения всасывания кальция в кишечнике, недостаточности витамина D, ранней стадии ПГПТ.

В отличие от общего кальция уровень ионизированного кальция меньше подвержен влияниям половых и возрастных факторов. При нормокальциемии, обусловленной гипопротеинемией, повышение уровня ионизированного кальция будет достоверно свидетельствовать о ПГПТ.

Из общедоступных и информативных лабораторных тестов необходимо отметить определение уровня фосфора и активности общей ЩФ в крови. Для ПГПТ характерны гипофосфатемия и повышение активности ЩФ в 1,5-6 раз.

К непосредственным показателям, свидетельствующим о гиперфункции ОЩЖ, относится определение ПТГ в крови. ПТГ определяется в плазме крови в виде нескольких фракций: большая часть — около 80% — представлена биологически инертным иммуногенным С-терминальным фрагментом, 10-15% — интактным ПТГ, 5% — N-терминальным фрагментом. Достоверно важное диагностическое значение имеет прежде всего выявление интактной молекулы ПТГ, чувствительность методов определения которой у больных с аденомой ОЩЖ приближается к 100%. Наиболее высокая диагностическая чувствительность характерна для иммунорадиометрического или иммуноферментного метода оценки ПТГ — соответственно 95,9 и 97%. Также предлагается применять высокочувствительный (более 90%) иммунохемилюминометрический метод. В большинстве случаев для постановки диагноза ПГПТ достаточно одновременного определения ПТГ и ионизированного кальция.

В анализах мочи при ПГПТ, как правило, выявляется гипер- или нормокальциурия, гиперфосфатурия, повышение экскреции гидроксипролина и повышения уровня цАМФ. Однако подобные изменения наблюдаются не во всех случаях.

Значительно повышены при манифестных формах ПГПТ уровни остеокальцина, N- и С-телопептидов, пиридинолина и дезоксипиридинолина, свидетельствующие о высокой скорости костного обмена.

Для выявления костных нарушений при ПГПТ основными методами являются рентгенография различных областей скелета и рентгеновская остеоденситометрия, необходимая для количественной диагностики ранних потерь массы кости и мониторинга минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в процессе лечения и реабилитации пациентов с ПГРПТ.

Выраженные различия в плотности кортикальной и губчатой костной ткани, превышающие 20%, являются характерной чертой ПГПТ и не встречаются при остеопорозе другого генеза. МПКТ при ПГПТ, как правило, снижена в дистальных отделах лучевой кости, проксимальных отделах бедренной кости. Значительно меньшее ее снижение наблюдается в поясничных отделах позвоночника.

ПГПТ характеризуется определенной рентгенологической семиотикой. Потери костной массы в периферическом отделе скелета сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главенствующую роль при ПГПТ. Результатом этого процесса является расширение костномозгового канала с истончением кортикального слоя. Наиболее общим рентгенологическим признаком является диффузная остеопения, чаще встречающаяся в трубчатых костях — в 65-70% случаев и значительно реже в костях позвоночника — в 10-20%. При тяжелой форме ПГПТ может выявляться субпериостальная резорбция, особенно характерная для фаланг пальцев кисти, и акроостеолиз концевых фаланг (особенно средних и концевых). Другим характерным признаком может быть появление в длинных костях участков просветления, называемых литическими полями, или кистами. Кисты в костях таза, сливаясь, могут образовывать рисунок крупнопузырчатой мыльной пены (как правило, в выраженных поздних стадиях ГПТ).

В тяжелых случаях развиваются деформация скелета, «утиная» походка, па­тологические переломы костей. Происходит расшатывание и выпадение зубов, деформация костей грудной клетки, позвоночника, возникают корешковые расстройства, приводящие к появлению симптомов натяжения, параличам мышц тазо­вого пояса, нижних конечностей, парастезиям.

Для предоперационной топической диагностики заболеваний ОЩЖ используется множество современных методов, которые условно можно разделить на неинвазивные и инвазивные. К неинвазивным методам относятся УЗИ, сцинтиграфия, КТ, МРТ. Все эти методы имеют как свои преимущества, так и недостатки. Использование того или иного метода зависит от ситуации: характера патологического процесса (аденома, множественная аденома, гиперплазия ОЩЖ), особенностей локализации измененных ОЩЖ, первичной операции или рецидива ПГПТ.

Чувствительность УЗИ составляет от 34 до 95%, специфичность доходит до 99%. Результаты исследования в значительной степени зависят от опыта специалиста по ультразвуковой диагностике, массы ОЩЖ (при массе железы менее 500 мг чувствительность существенно снижается — до 30%). Метод неинформативен при атипичной локализации ОЩЖ — за грудиной, в позадипищеводном пространстве.

Сцинтиграфия обычно выполняется с таллием 201Т1 или технеция пертехнетатом 99тТс, которые накапливаются как в щитовидной железе, так и в увеличенных ОЩЖ. Одним из последних методов является сцинтиграфия с использованием «Технетрила-99тТс» (99тТс-sestamibi-scintigraphy) — комплекса 99тТс и метоксиизобутилизонитрила. По сравнению с Т1-201 сцинтиграфия с «Технет-рилом-99тТс» характеризуется значительно меньшей лучевой нагрузкой и большей доступностью, чувствительность метода достигает 91%. К настоящему времени сцинтиграфия с «Технетрилом-99тТс» является эффективным методом предоперационной локализации аденом с массой более 1 г, локализованных в типичных и атипичных местах.

Чувствительность метода КТ составляет от 34 до 87% (в зависимости от разме­ров и локализации ОЩЖ). Недостатками метода являются нагрузка в виде ионизирующей радиации, использование контрастных материалов, хирургические зажимы и другие артефакты, имитирующие ОЩЖ.

Некоторые авторы считают МРТ одним из наиболее эффективных методов визуализации ОЩЖ. Но в связи с высокой стоимостью и длительностью времени, за­трачиваемого для получения изображения, он не применяется достаточно широко. Существует мнение, что ОЩЖ, расположенные в тканях щитовидной железы, значительно труднее дифференцировать при МРТ, чем при помощи УЗИ, но, ориентируясь на последние данные, можно сказать, что МРТ является достаточно чувствительным методом (50-90%).

К инвазивным методам диагностики относятся пункция ОЩЖ под контролем УЗИ, селективная ангиография, флебография, лимфография, селективное и неселективное взятие крови при ангиографии с определением уровня ПТГ, а также различные интраоперационные методы: введение красителей, определение плотности удаленной ткани. Инвазивные методы используются в случае рецидива ПГПТ или после неудачной ревизии ОЩЖ при сохранении признаков ПГПТ.

Дифференциальный диагноз

В связи с тем что основным проявлением ПГПТ является гиперкальциемия, дифференциальный диагноз проводят с другими состояниями, сопровождающимися гиперкальциемией (табл. 1). Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются ПГПТ и злокачественные новообразования. Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может быть связана с продукцией опухолью ПТГ-подобного гормона, называемого ПТГ-подобный (или родственный) пептид (ПТГрП). Дифференциальный диагноз ПГПТ с вторичным и третичным ГПТ представлен в таблице 2. Алгоритм диагностики и дифференциальной диагностики болезней костей при ПГПТ представлен на рис. 1.

Лечение

К настоящему времени выделяют хирургические и терапевтические подходы к лечению ПГПТ. Методом выбора является хирургическое удаление патологически измененных ОЩЖ. Эффективность метода составляет 95-98%.

В качестве альтернативы хирургическому лечению предлагалось консервативное разрушение ОЩЖ следующими методами: введением рентгеноконтрастного вещества в артерию, снабжающую кровью ОЩЖ, через ангиографический катетер либо под контролем УЗИ непосредственно в паренхиму ОЩЖ; чрескожной аблацией этанолом. Данные методики не нашли широкого распространения из-за высокой частоты осложнений, в частности, из-за невозможности точной дозировки этанола и его выхода в окружающие ткани с формированием паралича голосовой связки, фиброзом вокруг ОЩЖ и достаточно низкой по сравнению с общепринятыми методиками эффективности (66-86%).

До сих пор обсуждается вопрос о том, всем ли пациентам с диагностированным ПГПТ необходима операция. Остаются спорными показания к удалению ОЩЖ.

Таблица 1. Патологические состояния, характеризующиеся гиперкальциемией

Таблица 2. Концентрация ПТГ, кальция и фосфора в крови при различных формах гиперпаратиреоза

↓— сниженная концентрация; Н — нормальный показатель; ↑ — повышенное содержание; ↑↑— значительно повышенное; ↑↑↑— резко повышенное (в 10- 20 раз).

 

Рис. 1. Схема алгоритма диагностики и дифференциальной диагностики костной формы первичного гиперпаратиреоза с другими остеопатиями

В Европе и США выработаны строгие показания для хирургического лечения ПГПТ, т.к. примерно 50-60% пациентов с ПГПТ в развитых странах имеют «мягкое» течение этого заболевания. Хирургическое лечение проводится пациентам, у которых имеется соответствие одному и более указанным критериям:

■ уровень общего кальция в крови более 3 ммоль/л;

■ экскреция кальция с мочой за сутки более 400 мг;

■ наличие нефролитиаза, фиброзного остеита, рецидивирующей язвы желудка или двенадцатиперстной кишки и других висцеральных проявлений ПГПТ;

■ снижение МПКТ кортикальных костей более чем на 2 SD по Z-критерию;

■ уменьшение клиренса креатинина при отсутствии других причин, кроме ПГПТ;

■ возраст меньше 50 лет.

Несмотря на безусловное преобладание (95-98%) одностороннего поражения ОЩЖ и некоторые преимущества одностороннего доступа (снижение частоты послеоперационных осложнений, относительное уменьшение времени операции), большинство исследователей склоняется к обязательной двусторонней ревизии ОЩЖ, т.к. существует риск пропустить двусторонние или множественные аденомы, гиперплазию, тем самым подвергнуть пациента повторной операции по поводу персистирующего или рецидивирующего ПГПТ.

В случае постановки диагноза ПГПТ во время беременности паратиреоидэктомия допустима во II триместре беременности.

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся:

■ повреждение возвратного гортанного нерва;

■ транзиторная или стойкая гипокальциемия;

■ гипомагниемия (очень редко);

■ «синдром голодных костей» (может развиться у больных, страдавших до операции тяжелой гиперкальциемией).

Консервативное лечение

Медикаментозное лечение, как правило, назначается после безуспешной операции, при противопоказаниях к оперативному вмешательству. Также оно может проводиться больным старше 50 лет с умеренной гиперкальциемией, нормальной или незначительно сниженной костной массой и несущественно нарушенной функцией почек, кроме того, в случае решительного отказа пациента от операции.

При медикаментозном лечении применяются фосфаты, которые могут устранить гиперкальциемию и предупредить образование почечных камней из оксалата кальция и гидроксиапатита. Это лечение противопоказано при почечной недостаточности, концентрации общего кальция в сыворотке больше 3 ммоль/л, дегидратации. Использование фосфатов нередко повышает уровень ПТГ и может способствовать образованию камней из фосфата кальция. В Украине фосфаты для коррекции гиперпаратиреоза не применяются.

Эстрогены в сочетании с гестагенами или в качестве монотерапии применяются у женщин с «мягкой» формой ПГПТ в ранней постменопаузе.

Бифосфонаты подавляют резорбцию кости. Так, однократное внутривенное введение памидроновой кислоты позволяет нормализовать уровень кальция на срок до нескольких недель у 80-100% больных. Бифосфонаты (алендроновая кислота внутрь натощак 10 мг 1 р/сут или 70 мг 1 р/нед. или памидроновая кислота в/в 60 мг 1 раз в 4-6 нед.) применяются длительно, в течение 2-5 лет, под контролем МПКТ 1 раз в год, биохимических показателей (кальция, фосфора, активности ЩФ, креатинина) 1 раз в 3 месяца. Бифосфонаты не снижают уровень ПТГ, но препятствуют прогрессированию остеопороза и возникновению новых переломов костей.

Относительно недавно в схему медикаментозного лечения ГПТ был введен новый класс лекарственных средств — так называемые кальцимиметики, которые существенно подавляют уровень ПТГ у лиц с первичным и вторичным ГПТ. На поверхности главных клеток ОЩЖ находятся кальцийчувствительные рецепторы, являющиеся основным регулятором секреции ПТГ. Кальциймиметики прямо подавляют уровень ПТГ, увеличивая чувствительность кальций-сенсорного рецептора к внеклеточному кальцию. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с вторичным ГПТ, получающих лечение гемодиализом, и на 10 больных с карциномой ОЩЖ показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств пока не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Оценка эффективности лечения

После хирургического лечения. Исчезновение или уменьшение болей в костях в течение 3-6 месяцев, прирост МПКТ через 6-12 месяцев на 3-20% от исходного уровня, отсутствие рецидивов язвенной болезни и нефролитиаз. Нормализация уровня уровней кальция, ПТГ происходит непосредственно после хирургического лечения, нормализация содержания фосфора и активности ЩФ — в течение 6 месяцев после операции. У 70% пациентов с манифестными формами ПГПТ после удаления парааденом наблюдается гипокальциемия, требующая приема кальция и витамина D, что косвенно служит признаком радикальности проведенной операции.

На фоне консервативного лечения «мягких» форм ПГРПТ у лиц среднего возраста и пожилых. Стабилизация уровня кальция до 3 ммоль/л, активности ЩФ до 300 ЕД/л (при норме 0-270), стабилизация МПКТ (допускается снижение за год наблюдения на 3-4% в различных отделах скелета), отсутствие новых нетравматических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относятся повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторная или стойкая гипокальциемия. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Ошибки и необоснованные назначения

Основные ошибки в диагностике ПГПТ связаны с многообразием клинической картины и недостаточной доступностью методов определения уровня ионизированного кальция и фосфора в крови при рецидивирующей язвенной болезни, мочекаменной болезни, синдроме несахарного диабета. Достаточно часто у пожилых больных ПГПТ не диагностируется при наличии диффузного остеопороза, пациенты длительно лечатся по поводу последнего, необоснованно получая препараты кальция и витамина D. У пациентов с костной формой ПГПТ при наличии костных кист и эпулидов ошибочно предполагают наличие костных опухолей, больных необоснованно подвергают хирургическому лечению.

Прогноз

Большинство клинических симптомов ПГПТ после успешного оперативного вмешательства подвергается обратному развитию. После хирургического лечения ПГПТ, т.е. после устранения гиперпродукции ПТГ, отмечается достаточно быстрое обратное развитие клинической симптоматики и биохимических показателей. Так, уровень кальция в крови возвращается к норме через несколько часов (максимум несколько дней) после операции. После адекватно проведенного хирургического лечения в большинстве случаев в течение 6-12 месяцев (и более) имеет место гипокальциемия, требующая применения витамина D или его активных метаболитов и препаратов кальция. Гипофосфатемия и высокая активность ЩФ нормализуются в течение 6-8 месяцев. У 90% пациентов, имевших нефролитиаз, камнеобразование прекращается. Значительное улучшение наблюдается со стороны костной системы. В течение года после ликвидации ПГПТ наблюдается значительное увеличение МПКТ (на 14-25%), у трети больных эти показатели нормализуются, а остальные пациенты из разряда больных, имеющих остеопороз, переходят в категорию лиц с остеопенией. Трудоспособность восстанавливается, если до лечения не было выраженных деформаций скелета или тяжелого поражения почек, приведшего к ХПН.

Вторичный гиперпаратиреоз

Эпидемиология

По данным разных авторов, частота вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) среди пациентов с ХПН, получающих лечение гемодиализом или перитонеальным диализом, составляет от 45 до 70%.

Этиология

ВГПТ характеризуется избыточной секрецией ПТГ в ответ на гипокальциемию, гиперфосфатемию и низкий уровень кальцитриола. Все это имеет место при ХПН, которая является наиболее частой причиной ВГПТ. Другие, более редкие причины ВГРПТ — мальабсорбция пищевого кальция при патологии ЖКТ, дефицит витамина D или нарушения его метаболизма, высокая экскреция кальция почками.

Патогенез

Уменьшение массы действующих нефронов при ХПН ведет к гиперфосфатемии, сопровождающейся снижением ионов кальция в крови. Гипокальциемия и гиперфосфатемия стимулируют синтез ПТГ ОЩЖ. Кальций воздействует на процессы синтеза ПТГ через кальциевые рецепторы, представленные в ОЩЖ, количество и чувствительность которых уменьшаются. При нарастании ХПН возникает дефицит синтезируемого в почках кальцитриола, уменьшается число рецепторов к кальцитриолу в ОЩЖ. В результате ослабевает супрессивный эффект кальцитриола на синтез и секрецию ПТГ и возникает резистентность скелета к кальциемическому действию, что также сопровождается гиперсекрецией ПТГ. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике, ведет к гипокальциемии и развитию остеомаляции. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что способствует усиленной костной резорбции и разрушению кости. Длительная стимуляция ПТГ приводит к гиперплазии ОЩЖ.

Клинические признаки и симптомы

Основными формами почечных остеодистрофий, связанных с развитием ВГПТ, являются фиброзный остеит и остеомаляция.

Фиброзный остеит. Заболевание длительно протекает бессимптомно. С прогрессированием заболевания могут появляться боли в костях, кожный зуд, миопатия, диффузная кальцификация, кальцифилаксия, при тяжелом гиперпаратиреозе усугубляется анемия, обусловленная фиброзом костного мозга, воз­никают переломы костей, костные деформации. Характерны высокий уровень ПТГ (более 500 нг/мл), высокая активность ЩФ, гиперфосфатемия.

Остеомаляция характеризуется прежде всего нарушениями минерализации, процессы ремоделирования костной ткани резко замедлены. Максимальной выраженности ВГПТ достигает у больных, длительно находящихся на гемодиализе, в то время как первые признаки остеомаляции проявляются уже на начальных стадиях ХПН. Во время гемодиализа дополнительное неблагоприятное влияние на скелет оказывает аккумуляция в организме алюминия, который попадает туда при приеме содержащих алюминий гелей, некоторых растворов и с не очищенной от алюминия водопроводной водой, используемой для гемодиализа. Алюминиевый генез остеомаляции в настоящее время встречается редко. Для клинической картины характерны интенсивные оссалгии, частые патологические переломы в сочетании с поражением ЦНС, от бессимптомных изменений на электроэнцефалограмме до диализной деменции и угнетения кроветворения.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Определение в крови уровня фосфора, общего и ионизированного кальция, ЩФ, ПТГ. Исследования позволяют оценить тяжесть нарушений фосфорно-кальциевого обмена, их направленность, являются обязательными для выбора лечебной тактики и контроля терапии. При ВГПТ наблюдаются умеренная гипокальциемия или нормальный уровень общего кальция. Учитывая возможность гипопротеинемии, нарушений кислотно-щелочного равновесия при заболеваниях, приводящих к ВГПТ (ХПН, синдром мальабсорбции и др.), целесообразно исследовать и уровень ионизированного кальция. Содержание фосфора в крови при ВГПТ, обусловленном ХПН, чаще повышено. При ВГПТ, вызванном патологией ЖКТ, уровень фосфора в крови нормальный или пониженный.

Важным показателем компенсации фосфорно-кальциевого обмена и прогноза ВГПТ является произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора, которое в норме должно быть ниже 4,5 ммоль/л.

Наиболее информативным для прогноза тяжести ВГПТ является определение ПТГ и ЩФ, а также произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в крови.

Определение показателей костного метаболизма:

■ маркеры костного образования (остеокальцин, ЩФ и ее костный изофермент, пропептид коллагена I типа) всегда повышены при терминальной ХПН. Наиболее информативным маркером, пригодным для оценки динамики костных изменений, является костная ЩФ;

■ маркеры костной резорбции, определяемые в крови: кислая тартратрезистентная фосфатаза, карбокси- и аминотерминальный телопептиды коллагена I типа определяются в значительно повышенных концентрациях у пациентов с терминальной стадией ХПН. Их исследование пока имеет лишь теоретическое значение.

Методы, выявляющие костные нарушения:

■ остеоденситометрия выявляет снижение костной плотности при потерях массы кости 3-5%, является ранним диагностическим тестом. Наиболее информативна двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия с измерением МПКТ в проксимальных отделах бедренной кости и костях предплечья, т.е. в участках скелета с преобладанием кортикальной костной ткани;

■ рентгенологическое обследование — рентгенография кистей, костей таза, позвонков, трубчатых костей позволяет выявить признаки ГПТ, остеопороза или остеомаляции и таким образом помогает в дифференциальной диагностике почечных остеодистрофий в стадии клинических проявлений.

Визуализация ОЩЖ при подозрении на их гиперплазию или третичный гиперпаратиреоз проводится с помощью УЗИ, КТ, МРТ, радионуклеидных методов.

Так как выполнение инвазивного исследования затруднительно, то в диагностике нарушений костного обмена радиоиммунным методом определяют костную фракцию ЩФ. При ее значении > 27 ЕД/л прогностическая ценность повышения ПТГ более чем 260 пг/мл в диагностике высокообменной костной патологии (характерной для ВГПТ) возрастает с 84 до 94%.

Цель лечения:

■ предотвращение или замедление развития костных осложнений ВГПТ;

■ предотвращение или замедление развития сосудистых осложнений ВГПТ;

■ достижение нормального (при патологии ЖКТ) или оптимального (при ХПН) уровня ПТГ;

■ нормализация содержания кальция и фосфора в крови, произведения концентраций кальций на фосфор до 4,5.

Терапия гиперфосфатемии при хронической почечной недостаточности.

Одной из важных задач является профилактика и лечение гиперфосфатемии.

Ограничение потребления фосфора с пищей. К продуктам, содержащим большое количество фосфора, относятся молоко и его производные, бобы, соя, фасоль, соевые продукты, сухой горох, чечевица, овощные смеси, белковые продукты, яйца, печень, ливер, лососевые рыбы, сардины, тунец, хлебные и крупяные изделия (кукурузный хлеб, ячмень, отруби, вафли, хлеб с отрубями), некоторые напитки (пиво, кола, кофе), шоколад, орехи.

Кроме того, снижению уровня фосфора в крови способствует прием карбоната кальция: внутрь во время или после еды, запивая 200 мл воды, 500-1000 мг 3 р/сут, затем 1250-2500 мг 3 р/сут, длительно. Дозу можно увеличивать каждые 2-4 недели под контролем уровня фосфора до оптимальной дозы — 4 г/сут (максимальная доза — 6 г/сут). Не следует применять цитрат кальция и другие лекарственные средства, в состав которых входит цитрат, т.к. они способствуют всасыванию алюминия в кишечнике.

Новое лекарственное средство, связывающее фосфаты, — севеламер. Его механизм действия заключается в связывании фосфатов в ЖКТ. За счет этого снижается содержание фосфора в крови пациентов с ХПН, находящихся на лечении гемодиализом. Кроме того, севеламер снижает уровень общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности. К настоящему времени севеламер в Украине не зарегистрирован.

Возможно назначение связывающих фосфат антацидов (в настоящее время применяют редко) при выраженной гиперфосфатемии и неэффективности других лекарственных средств сроком на 1 месяц.

В процессе терапии следует избегать развития гипофосфатемии.

Активные метаболиты витамина D показаны при:

■ гипокальциемии;

■ ВГПТ;

■ остеомаляции;

■ ХПН у детей;

■ ХПН и противосудорожной терапии;

■ проксимальной миопатии.

Дозы активных метаболитов витамина D зависят от тяжести ВГПТ, возникновения побочных эффектов и подбираются индивидуально. Применяют как альфа-кальциол, так и кальцитриол. Различают следующие режимы введения: ежедневный (постоянный), интермиттирующий, пульс-терапию — недельная доза лекарственного средства вводится 1-2 р/нед. Пульс-терапия может осуществляться как пероральными формами, так и лекарственными средствами для внутривенного введения. По данным разных авторов, постоянная и интермиттирующие схемы лечения одинаково эффективны для снижения уровня ПТГ. Внутривенная пульс-терапия наиболее эффективна при тяжелых формах ВГПТ и уровне ПТГ более 600 нг/мл.

Эффективные недельные дозы для достижения оптимального уровня ПТГ зависят от исходного уровня ПТГ и составляют при ПТГ от 260 до 400 пг/мл — 1,5 мкг альфакальцидола, при ПТГ от 400 до 800 — 2,5 мкг/нед, при повышении ПТГ более 800 пг/мл — до 4 мкг/нед.

В начале терапии альфакальцидолом или кальцитриолом и при подборе дозы необходимо контролировать уровень общего и ионизированного кальция и фосфора плазмы каждые 2 недели, ПТГ — 1 раз в 3 месяца. Подбор дозы обычно занимает 4-8 недель, в течение которых отмечают тенденцию к повышению уровня кальция в плазме.

При возникновении умеренной гиперкальциемии следует снизить дозу активных метаболитов витамина D в 2 раза, при выраженной гиперкальциемии — временно отменить. В процессе лечения мониторирование уровня кальция, фосфора, ЩФ в плазме проводят 1 раз в месяц, ПТГ — 1 раз в 6 месяцев.

Новые препараты витамина D: 22-окси-кальцитриол, парикальцитриол, 1а-гидроксивитамин D2 — в Украине не зарегистрированы.

Кальцимиметики — модуляторы кальций-чувствительных рецепторов — эффективно снижают уровень ПТГ при незначительных изменениях уровня кальция и фосфора. В экспериментах на животных было показано, что кальцимиметики через кальциевые рецепторы на клетках кости вызывают обратное развитие фиброзного остеита. Проведенные плацебо-контролируемые исследования цинакальцета в дозе от 30 до 180 мг ежедневно на 1000 пациентов с ВГПТ, получающих лечение гемодиализом, показали существенное снижение уровня ПТГ и кальция в крови. Этот класс лекарственных средств не зарегистрирован в Украине для клинического применения.

Хирургическое лечение

При неэффективности консервативной терапии ВГПТ применяется как хирургическая, так и нехирургическая паратиреоидэктомия (ПТЭ). К нехирургической ПТЭ относят чрескожные инъекции кальцитриола или этанола в гиперплазированные ОЩЖ под контролем УЗИ.

При ВГТП с рентгенологическими костными проявлениями и гиперплазией ОЩЖ хирургическое вмешательство показано в таких случаях, как:

■ постоянно повышенный уровень кальция в крови (переход вторичного ГПТ в третичный);

■ увеличение произведения концентрации кальция на концентрацию фосфора в сыворотке крови до 6-6,9 ммоль/л или выше в сочетании с прогрессирующей кальцификацией мягких тканей, несмотря на жесткое ограничение потребления фосфата;

■ прогрессирующее поражение скелета, вызванное ВГПТ;

■ постоянный, мучительный, не поддающийся обычным методам лечения зуд;

■ кальцифилаксия.

Оценка эффективности лечения

■ Оптимальный уровень ПТГ в зависимости от стадии ХПН:

— при снижении СКФ от 50 до 20 мл/мин — повышается в 1-1,5 раза от верхней границы нормы;

— при снижении СКФ < 20 мл/мин — повышается в 1,5-2 раза;

— при проведении гемодиализа или перитонеального диализа — повышается в 2-3 раза;

■ нормализация уровней кальция, фосфора в крови и произведение концентрации кальция на концентрацию фосфора в пределах 4-5;

■ ликвидация зуда, уменьшение мышечной слабости;

■ стабилизация МПКТ по данным денситометрии и отсутствие новых патологических переломов костей.

Осложнения и побочные эффекты лечения

Побочные проявления терапии солями кальция: запоры, обострение мочекаменной болезни, редко — гиперкальциемия.

Побочные проявления терапии препаратами витамина D: гиперкальциемия, повышение уровня мочевины или креатинина, расстройства стула, тошнота, сонливость.

Побочные эффекты применения севеламера: вздутие живота, запоры, боли в животе, тошнота, аллергические реакции.

Ошибки и необоснованные назначения

ВГПТ может начинаться на достаточно ранних, додиализных стадиях развития ХПН, уже при снижении клиренса креатинина (скорости клубочковой фильтрации) ниже 60 мл/мин, что недооценивается многими интернистами, вовремя не назначается профилактическое лечение активными метаболитами витамина D.

Выявление только гиперплазии ОЩЖ при умеренно повышенных значениях ПТГ, которые могут регулироваться терапией активными метаболитами витамина D, не является показанием к ПТЭ.

Недопустимо назначение активных метаболитов витамина D (альфакальцидола и кальцитриола) при гиперфосфатемии и гиперкальциемии. Произведение кальция на фосфор не должно превышать 6 ммоль/л, иначе резко возрастает риск метастатической кальцификации.

Прогноз

Прогноз ВГПТ зависит от течения, длительности и адекватности терапии основного заболевания. Своевременно начатое и адекватное лечение ВГРПТ с хорошо организованным мониторингом позволяет улучшить качество жизни пациентов и предотвратить развитие переломов костей.

Прогноз после ПТЭ благоприятный: исчезают боли в костях, зуд, улучшается трофика кожи в местах ишемических некрозов вследствие кальцифилаксии. Осложнения: гипокальциемия, требующая постоянного назначения препаратов кальция, альфакальцидола или кальцитриола; редко — послеоперационное кровотечение, повреждение возвратного нерва, инфекция. Частота рецидивов ВГПТ после ПТЭ колеблется от 15 до 40%, т.к. с помощью операции не устраняется основная причина заболевания и при оставлении даже небольшого объема паратиреоидной ткани возможно повторное развитие гиперплазии ОЩЖ.

Третичный гиперпаратиреоз

Этиология и патогенез

Спонтанная смена низкого или нормального уровня кальция на гиперкальциемию при ВГПТ указывает на переход вторичного ГРПТ в третичный. При третичном ГПТ (ТГПТ) содержание ПТГ в крови превышает нормальное в 10-20 раз.

Изредка у пациентов с ВГПТ, имевших гипокальциемию на фоне ХПН, наблюдается гиперкальциемия, возникающая после трансплантации почки. Хорошо функционирующая новая почка нормализует концентрацию фосфора, что приводит к повышению уровня кальция. Кроме того, в ответ на повышение уровня ПТГ оставшимися гиперплазированными ОЩЖ и снижение уровня фосфора новая почка активно продуцирует кальцитриол. С течением времени, как правило, происходит инволюция гиперплазированных ОЩЖ. Этот процесс может занять месяцы, а иногда годы.

Клинические признаки и симптомы

Клинически ТГРПТ протекает как выраженная форма ВГПТ.

Клинические рекомендации

Если повышенные уровни кальция и ПТГ не нормализуются, прогрессируют клинические признаки ВГРПТ, а также ТГРПТ развился на фоне ХПН терапии перитонеальным диализом или гемодиализом, единственным методом лечения является ПТЭ.

Осложнения и побочные эффекты лечения

К наиболее часто встречающимся послеоперационным осложнениям относят повреждение возвратного гортанного нерва, транзиторную или стойкую кальциемию. Редко возникают послеоперационные кровотечения.

Ошибки и необоснованные назначения

Отсутствие тщательного поиска при клинико-лабораторных признаках ТГПТ аденомы или гиперплазии ОЩЖ не позволяет своевременно и адекватно провести необходимую при этом состоянии ПТЭ.

Продолжение терапии активными метаболитами витамина D при стойкой тенденции к гиперкальциемии и гиперфосфатемии (не отслеживается переход ВГПТ в ТГПТ).

Прогноз

Благоприятный при своевременно проведенной ПТЭ.

Литература

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В.  Эндокринология. Учебник. 2-е изд. – М.: Медиа, 2009. – 432 с.
2. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Под общей редакцией И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. – М.: Литтерра, 2006. – С.406-428.
3. Черенько С.М.  Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. – К., 2011.
4. AACE/AAES Task Force on Primary Hyperparathyroidism. The American Association of Clinical Endocrinologists and the American Association of Endocrine Surgeons position statement on the diagnosis and management of primary hyperparathyroidism // Endocr Pract. – 2005. – Vol.11. – P.49-54.
5. Bringhurst F.R., Demay M.B., Kronenberg H.M. Hormones and disorders of mineral metabolism. In: Kronenberg H.M., Schlomo M., Polansky K.S., Larsen P.R., eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 28.
6. Eastell R. Diagnosis of asymptomatic primary hyperparathyroidism: proceedings of the third international workshop / R. Eastell, A.Arnold, M.L. Brandi [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009. – Vol.94 (2). – P.340-350.
7. Nussey S.S., Whitehead S.A.  Endocrinology. An integrated approach. – BIOS Scientific Publishers Limited, 2001. – 358 p.
8. Wysolmerski J.J., Insogna K.L. The parathyroid glands, hypercalcemia, and hypocalcemia. In: Goldman L, Schafer AI, eds. Cecil Medicine. 24th ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2011: chap. 253.