Многие пароксизмальные состояния, сопровождающиеся мышечной слабостью и гипотонией, представляют собой генетически детерминированные болезни ионных каналов.

Каналопатии – группа наследственных заболеваний, обусловленных мутациями генов, кодирующих ионные каналы. Последние представляют собой макромолекулы, функциями которых является создание и поддержание электрического потенциала на клеточной мембране. Функционирование ионных каналов – непременное условие передачи нервного импульса.

Описано 5 основных типов ионных каналов, предназначенных для тока отдельных ионов: каналы, проводящие ионы кальция, натрия, хлора, калия и неспецифические. Они функционируют как клапаны, и их действие запускается специфическими триггерными факторами.

Нарушение ионных каналов могут наблюдаться в различных тканях и органах, но чаще поражается скелетная мускулатура или ЦНС (табл. 1).

Таблица 1. Ткани-мишени и заболевания, обусловленные патологией ионных каналов

Мышцы	Периодический паралич Миотония
Мозг	Эпилепсия Семейная гемиплегическая мигрень Эпизодическая атаксия
Сердце	Синдром удлиненного QT Синдром Andersen-Tawil
Синапс	Миастенический синдром Lambert–Eaton

Из таблицы 2 следует, что различные мутации одного и того же гена детерминируют различные заболевания. Очевидно, что патология натриевых каналов 4-го типа вызывает гиперкалиемический периодический паралич, врожденную парамиотонию, злокачественную гипертермию и болезнь центрального стержня.

Таблица 2. Заболевания, ассоциированные с генетически детерминированной патологией ионных каналов

Белок	Ген	Субъ-единица	Лиганд	Болезнь
Катионные каналы
CHRNA1	CHRNA1		ACh	Миастения врожденная
CHRNE	CHRNE		ACh	Врожденные миастенические синдромы
Натриевые каналы
Nav1.4	SCN4A			Парамиотония врожденная Натрийпровоцируемая миотония Гиперкалиемический периодический паралич
TRPM6	TRPM6			Гипомагнезиемия
Калиевые каналы
KCNQ1	KCNQ1			Синдром удлиненного интервала QT с АР слабостью Синдром удлиненного интервала QT
KCNQ4	KCNQ4			АД слабость
KCNE1	KCNE1			АД синдром удлиненного интервала QT со слабостью АР синдром удлиненного интервала
KCNE3	KCNE3			Гипокалиемический периодический паралич
Кальциевые каналы
Cav1.1	CACNA1S			Злокачественная гипертермия Периодический паралич
Cav2.1	CACNA1A			Гемиплегическая мигрень Эпизодическая атаксия тип 1 Спиноцеребеллярная атаксия тип 6
RyR1	RYR1			Злокачественная гипертермия Болезнь центрального стержня
Хлорные каналы
ClC-1	CLCN 1			Миотония (АД-АР)
Дефицит соединений
Cx26	GJB 2			Слабость (АД-АР)
Cx30	GJB 4			АД слабость
Cx31	GJB 3			АД слабость
Cx32	GJB 1			НМСН Шарко-Mари

АД – аутосомно-доминантная; АР – аутосомно-рецессивная; НМСН – наследственная мотосенсорная невропатия.

Патология хлорных каналов скелетных мышц обусловливает миотонию Томсена и Беккера. Так, мутации гена кальциевых каналов приводят к миастеническому синдрому Lambert-Eaton.

Мутации CACNL1A4-гена могут вызвать развитие и гемиплегической мигрени, и эпизодической атаксии первого типа, и спиноцеребеллярной атаксии тип 6. В то же время мутации генов различных ионных каналов могут приводить к появлению схожих фенотипов (синдром удлиненного интервала QT).

Для всех этих «каналопатий» характерны острое возникновение симптоматики, пароксизмальность и транзиторность. Вне приступа (атаки) пациент выглядит здоровым.

 

ПЕРИОДИЧЕСКИЙ ПАРАЛИЧ (пароксизмальная миоплегия)

 

Периодический паралич (ПП) – генетически детерминированное нервно-мышечное заболевание, обусловленное мутациями генов, кодирующих натриевые, кальциевые и калиевые ионные каналы в скелетных мышцах и характеризующиеся приступами вялого паралича, вследствие утраты способности мышечных волокон к возбуждению и сокращению. Длительность паралитической атаки варьирует от получаса до нескольких суток. Слабость может быть локализованной или генерализованной. Сухожильные рефлексы во время приступов снижаются или исчезают. Мышечные волокна не реагируют на электростимуляцию.

ПП могут быть первичными (наследуемыми) и вторичными (приобретенными), вследствие причин, которые приводят к транзиторному изменению уровня калия в сыворотке крови.

На основании определения уровня калия в сыворотке крови у больных во время пароксизма адинамии различают три варианта ПП: гипокалиемический (ГипоПП), гиперкалиемический (ГиперПП) и нормокалиемический (НормоПП).

В настоящее время описано несколько нозологических форм ПП, часть из которых является аллельными вариантами и обусловлена мутациями в одном и том же гене.

В зависимости от особенностей клинической картины различают три варианта ПП:

1) изолированные формы ПП;

2) ПП, сочетающийся с клиническими и электромиографическими признаками миотонии;

3) ПП, сочетающийся с клиническими признаками парамиотонии.

Считается, что для всех форм ПП существуют общие патогенетические механизмы, характеризующиеся нарушением функционирования вольтаж-зависимых трансмембранных натриевых, калиевых и кальциевых каналов мембраны мышечных волокон. Основная функция этих каналов заключается в поддержании определенного внутриклеточного электрического потенциала мембраны и осуществлении сигнальной трансдукции. Итогом этих нарушений является изменение транспорта ионов через мышечную мембрану и удлинением процесса ее деполяризации. Для мутаций в генах ионных каналов существует характерная особенность – повреждение различных участков гена приводит к возникновению отдельных нозологических форм этой группы заболеваний.

 

Гипокалиемический периодический паралич (МКБ Х – G72.3)

 

Первое описание ГипоПП было сделано И.В. Шахновичем в 1884 году. ГипоПП является наиболее распространенной формой миоплегии. Встречается в нескольких клинических и генетических вариантах. Тип наследования всех клинических вариантов – аутосомно-доминантный. Однако в ряде семей со вторым клиническим вариантом отмечается аутосомно-рецессивный тип. Одна треть случаев являются спорадическими, со степенью пенетрантности у женщин 50%.

Обнаружено три гена, мутации в которых могут приводить к возникновению симптомов классического варианта заболевания. Один ген – CACNA1S – локализован в области хромосомы 1q31-32 и кодирует альфа-субъединицу дегидроптерин-чувствительного кальциевого канала скелетных мышц, что составляет 65–70% случаев паралича 1 типа. Основной тип мутаций – точковые миссенс-мутации, нарушающие функционирование 2 и 4 белковых доменов.

Второй генетический вариант является аллельным вариантом ГиперПП и обусловлен миссенс-мутациями в гене SCN4A на хромосоме 17q13, нарушающими функционирование вольтаж-чувствительного сегмента S4 альфа-субъединицы натриевого канала скелетных мышц.

Третий ген – KCNE3 – локализован на 11q13-q14 и кодирует белок калиевых каналов в скелетных мышцах (15–20% случаев). Сходные мутации в гене калиевых каналов обнаружены также в семьях с ГиперПП, что позволяет рассматривать и эти варианты как аллельные. Ген 2 варианта болезни – SLC4A1 расположен на хромосоме 17q21-22 и кодирует большой гликопротеин мембраны эритроцитов, обеспечивающий проникновение хлоридов и бикарбонатов.

1 вариант (классический).

Первые проявления заболевания возникают в детском и подростковом возрасте – от 3 лет до 21 года (в 60% случаев до 16 лет) в виде приступов адинамии с вовлечением мышц туловища и конечностей. Некоторые пациенты накануне атаки сообщают о наличии продромальных парестезий, усталости, изменение поведенческих и когнитивных функций. Наиболее часто приступы возникают в утренние часы при пробуждении или ночью. Диагностические критерии представлены в табл. 3.

Слабость в проксимальных отделах конечностей преобладает над дистальными отделами, и может быть генерализованной или локальной. При генерализованной слабости поражаются вначале нижние конечности с последующим распространением на верхние конечности. Лицевая, бульбарная, глазная, дыхательная мускулатура и мышцы сфинктера, как правило, интактны. В редких случаях отмечается вовлечение в процесс дыхательной мускулатуры, что может привести к внезапной смерти больного. Чувствительность не нарушена.

Таблица 3. Диагностические критерии первичного гипокалиемического периодического паралича

1.	Два или более приступов мышечной слабости с документированным уровнем калия в сыворотке менее 3,5 ммоль / л
2.	Один приступ слабости мышц у пробанда и один приступ слабости с документальной регистрацией уровня калия в сыворотке крови <3,5 ммоль/ л по меньшей мере в одной атаке
3.	Три из шести клинических или лабораторных особенностей, как указано ниже:
	а) начало в первой или второй декаде жизни
	б) продолжительность атаки (мышечная слабость с участием одной или нескольких конечностей) более 2 часов
	в) триггеры (богатая углеводами и натрием пища, отдых после тренировки, стресс)
	г) улучшение при потреблении калия
	д) положительный семейный анамнез или генетически подтвержденная мутация скелетных кальциевых или натриевых каналов
	е) положительный тест коротких упражнений (McManis)
4.	Отказ от иных причин гипокалиемии (почечной, надпочечников, дисфункции щитовидной железы; ацидоз почечных канальцев; злоупотребление мочегонным и слабительным)

Во время выраженных приступов возникает сухожильная арефлексия и отсутствие реакции мышц на воздействие электрическим током. У некоторых больных в период атаки отмечаются парестезии, миалгии, а также вегетативные нарушения в виде гипергидроза, колебания артериального давления, тошноты и рвоты. В редких случаях возможно возникновение моно- или гемипареза.

Частота возникновения приступов, их продолжительность и степень генерализации процесса варьируют от приступа к приступу. Приступы гипокалиемического вялого паралича более длительные, от нескольких часов до нескольких дней, и более тяжелые, чем у больных при ГиперПП.

Первоначально атаки редки, но затем учащаются и могут повторяться каждый день. В перерывах между атаками, сила мышц нормальная, пациенты остаются здоровыми и, как правило, имеют легкую миотонию век.

Отмечено, что приступы могут быть спровоцированы переохлаждением, физическими нагрузками, употреблением больших количеств поваренной соли или углеводов, приемом алкоголя, инфекционными заболеваниями, менструацией, недостатком сна и некоторыми лекарственными препаратами (бета-агонисты, кортикостероиды и инсулин).

Уровень калия в сыворотке уменьшается, но не всегда ниже нормы. Когда уровень калия падает ниже нормы, признаки гипокалиемии проявляются синусовой брадикардией. У пациентов развивается олигурия или анурия, и как правило, запор.

С возрастом частота приступов уменьшается, а к 50 годам они могут исчезнуть полностью. Тем не менее, неоднократные атаки могут привести пациента к постоянной остаточной слабости.

2 вариант – дистальный почечный тубулярный ацидоз .

Этот вариант наиболее распространен в Таиланде. Является аллельным вариантов сфероцитоза и гемолитической анемии.

Клинические проявления характеризуются кратковременными эпизодами мышечной слабости, длящейся не более часа. Слабость наиболее выражена в проксимальных отделах конечностей и, в ряде случаев распространяется на дыхательную мускулатуру. Во время эпизода слабости сухожильные рефлексы снижаются или исчезают. Характерным признаком заболевания является выраженная костная патология в виде остеомаляции и спонтанных переломов.

3 вариант – тиреотоксический периодический паралич .

Вариант распространен в странах Азии и Северной Америки. Чаще у мужчин. Заболевание возникает в возрасте 20-40 лет и характеризуется эпизодами паралича, длящихся от 1 часа до 1 суток.

Ноги поражаются чаще и сильнее, чем руки. Наибольшие нарушения регистрируются в интенсивно работающих мышцах. В ряде случаев вовлекается дыхательная и бульбарная мускулатура. У части больных возникает нарушение сердечного ритма. Приступы могут провоцироваться отдыхом после физических нагрузок и наиболее часто возникают в период с мая по октябрь. К провоцирующим факторам также относятся сон, жаркая погода и чрезмерная физическая активность.

Наблюдаются сердечные нарушения, в том числе синусовая тахикардии, мерцательная аритмия, суправентрикулярная тахикардия и фибрилляция желудочков.

С целью диагностики и выбора терапии, в случае тиреотоксического периодического паралича, необходимо исследование функции щитовидной железы (Т3, Т4), сканирование щитовидной железы с использованием радиоактивного йода и проведение электрокардиографии (ЭКГ).

Лечение тиреотоксического ПП состоит из назначения антитиреоидной терапии до достижения эутиреоидного состояния у пациента.

В остром периоде требуются умеренные дозы внутривенного хлорида калия. Тем не менее, у некоторых пациентов наблюдается парадоксальная гипокалиемия во время инфузии хлорида калия. Отмечено, что эти пациенты имели более заметное повышение свободного гормона щитовидной железы, более высокое кровяное давление, и более выраженную тахикардию. Видимо, парадоксальная гипокалиемия во время внутривенного введения хлорида калия указывает на более тяжелый гипертиреоз и гиперадренергическую активность.

В лечении таких больных необходимо использовать назначение бета-блокаторов. Пропранолол часто является эффективным в предотвращении атак тиреотоксического периодического паралича.

При тиреотоксическом ПП не назначают:

а) Ацетазоламид, который неэффективен и может ухудшить симптомы тиреотоксического гипокалиемического периодического паралича.

б) Глюкоза – может усугубить гипокалиемию.

 

Гиперкалиемический периодический паралич

 

ГиперПП (синдром Гармсторпа) характеризуется повторными эпизодами общей или фокальной мышечной слабости, которая развивается в связи с повышенным уровнем калия в сыворотке крови.

Все клинические варианты заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу с высокой степенью пенетрантности у обоих полов и связаны с мутациями в гене натриевого канала для скелетных мышц SCN4A на хромосоме 17q23. Мутация может отличаться, несмотря на то что клинические симптомы неразличимы.

Заболевание дебютирует у детей, как правило, в первые 10 лет жизни проявляясь в младенчестве и школьном возрасте. Атаки короче, и более частые, чем атаки при ГипоПП.

Эпизоды вызваны высоким уровнем калия в употребляемых пищевых продуктах и могут возникнуть, когда пациент отдыхает в течение 20–30 минут после тренировки. Триггерами, которые также могут вызвать приступы, являются холод, эмоциональный стресс, голодание и беременность.

Миоплегия обычно развивается по утрам, но может возникнуть в любое время дня. Мышечная слабость может варьировать по тяжести. Слабость обычно начинается в дистальных отделах нижних конечностей и распространяется на туловище и верхние конечности. Дыхательные и бульбарные мышцы, как правило, не вовлечены, хотя есть редкие сообщения об участии этих мышц во время тяжелого приступа. Продолжительность атаки может варьировать от минут до 2 часов. В редких случаях, слабость может сохраняться в течение нескольких дней. Длительность атаки может быть сокращена при выполнении легких упражнений.

Во время приступов сухожильные рефлексы уменьшаются или отсутствуют, и остаются в норме между атаками. В начале приступа может развиваться миалгия.

У некоторых больных наблюдается постоянная проксимальная мышечная слабость, которая не зависит от частоты эпизодов.

Миоплегия у этих больных может сочетаться с миотонией. В перерывах между атаками, электромиографический паттерн миотонии описан у 50%–75% пациентов, но клинически миотония наблюдается у менее 20% пациентов. В некоторых семьях, параличу сопутствует врожденная парамиотония. У пациентов с ГиперПП и симптомами миотонии или парамиотонии часто развивается мышечное напряжение, спазм мышц и видимая парадоксальная миотония век во время приступов.

Частота эпизодов является вариабельной: некоторые пациенты имеют ежедневные атаки, но с возрастом их частота имеет тенденцию к снижению.

Диагностические критерии первичного гиперкалиемического периодического паралича представлены в таблице 4.

Таблица 4. Диагностические критерии первичного гиперкалиемического периодического паралича

1.	Два или более приступов мышечной слабости с документированным повышением уровня калия в сыворотке > 4,5 ммоль /л
2.	Один приступ слабости мышц у пробанда и один приступ слабости с документальным повышения уровня калия в сыворотке крови > 4,5 ммоль /л по меньшей мере в одной атаке
3.	Три из шести клинических или лабораторных особенностей, которые указаны ниже:
	а) начало перед третьей декадой жизни
	б) продолжительность атаки (мышечная слабость с участием одной или нескольких конечностей) менее 2 часов
	в) положительные триггеры (упражнения, стресс)
	г) миотония
	д) положительный семейный анамнез или генетическое подтверждение мутаций натриевых каналов скелетных мышц
	е) положительный тест с короткими упражнениями (McManis)
4.	Отказ от иных причин гиперкалиемии (почечной, надпочечников, дисфункции щитовидной железы; калийсберегающих диуретиков)

 

Нормокалиемическая форма наследственной пароксизмальной миоплегии

 

Данная форма заболевания наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется появлением симптомов заболевания в первые 10 лет жизни с развитием приступов мышечной слабости (в том числе в лицевой и жевательной мускулатуре) в сочетании с ограничением объема активных движений в конечностях. Провоцирующие факторы: длительное пребывание в одной позе, длительный сон и переохлаждение. Продолжительность приступов довольно велика, от нескольких дней до нескольких недель.

Содержание калия в крови во время приступа нормальное. Течение заболевания непрогрессирующее.

Синдром пролонгированных эпизодов мышечной слабости

с Х-сцепленным рецессивным типом наследования

Заболевание впервые описано Ryan с соавт. в 1999 г., которые сообщили о семье с наличием 8 больных мужчин в двух поколениях. Тип наследования Х-сцепленный рецессивный. Ген картирован на хромосоме в области Хр22.3 и не идентифицирован

В настоящее время, не ясно относится ли это заболевание к группе периодических параличей или миастений.

Первые признаки заболевания наблюдаются в возрасте от 6 месяцев до 8 лет и характеризуются эпизодами мышечной слабости, возникающими при повышении температуры тела при вирусных инфекционных заболеваниях. Эпизодичность индивидуальная от 1 до 10 эпизодов.

В патологический процесс вовлекаются мышцы лица, туловища, конечностей и глотки. Наиболее пораженными оказываются мышцы проксимальных отделов конечностей и экстраокулярные мышцы, что сопровождается проксимальной мышечной слабостью, снижением рефлексов, бульбарным синдромом, птозом, миалгиями и крампи.

Приступ слабости длится от 1 часа до нескольких недель и проходит самопроизвольно. Асимптомный период может продолжаться до 9 лет. С увеличением возраста больного частота приступов уменьшается, однако, симптомы мышечной слабости остаются в межприступном периоде и сопровождаются патологической утомляемостью и гипотрофией мышц.

У некоторых больных отмечаются миалгии, интенционный тремор, и дистония. У одного больного была выявлена кальцификация базальных ганглиев, у одного – признаки аксональной полинейропатии.

При электронной микроскопии биоптатов мышц выявляется очаговая пролиферация и дилатация саркоплазматического ретикулума.

Синдром Андерсен-Тавил – периодический паралич с аритмией.

Синдром Андерсен-Тавил (САТ) редкое аутосомно-доминантное заболевание вызывается мутациями в гене калиевых каналов KCNJ2 на 17q23 хромосомы.

Частота 1 – 500000, и составляет 10% от всех периодических параличей.

Клиника характеризуется классической триадой: ПП, желудочковая аритмия и скелетные дисморфии.

Приступы слабости могут варьироваться от легкой, напоминающей, нарушение натриевых каналов при ГиперПП, до тяжелой, как при типичной форме нарушения кальциевых каналов ГипоПП. Около 15% имеют гиперкалиемические эпизоды, 20% имеют нормокалиемические атаки, остальные гипокалиемические эпизоды.

Эпизоды паралича и сердечная аритмия дебютируют в раннем детстве – от 2 до 18 лет. Длительность эпизодов диффузной мышечной слабости от 1 часа до суток.

Пациенты с САТ имеют четкие нейрокогнитивные нарушения, которые включают дефицит исполнительной функции и абстрактного мышления.

Наблюдаются скелетные деформации и лицевые дисморфии, которые являются ключом к диагностике. Для больных характерен малый рост, сколиоз, клинодактилия, брахидактилия, синдактилия, одна ладонная складка, птоз, гипертеллоризм, высокое готическое небо, гипоплазия нижней челюсти и моляров, низкорасположенные ушные раковины, вагинальная атрезия и односторонние диспластические почки. Часто наблюдается проксимальная миопатия.

Основное различие заключается в том, что, иногда, эпизоды слабости ассоциированы с синкопальными приступами и, реже, внезапной смертью. Им сопутствуют кардиальные признаки: вентрикулярная аритмия, бигемения, тахикардия, клапанные аномалии, блокада проводимости, синдром удлиненного интервала QT.

Степень расстройства в семьях широко варьирует, некоторые члены семьи, имеют только бессимптомное удлинение интервала QT на ЭКГ и/или минимальные дисморфии.

Сердечные симптомы могут быть вызваны приемом наперстянки. Слабость и кардиальные признаки у некоторых пациентов возникают после приема кортикостероидов.

Кардиальные нарушения являются невосприимчивыми к дисопирамид фосфату, пропранололу и фенитоину. Могут отвечать на прием имипрамина.

Периодический мониторинг ЭКГ важен в определении скрытых аритмий. ДНК-тестирование полезно в установлении диагноза.

Мышечная биопсия может помочь отличить пациентов с САТ от больных с другими миопатическими расстройствами, особенно от врожденных структурных миопатий.

Лечение синдрома Андерсена-Тавил проводится совместно с кардиологом. Поскольку приступы могут быть гипо- или гиперкалиемические, полезно определить уровень калия во время атаки, чтобы эффективно контролировать как нарушение сердечной проводимости, так и мышечной слабости.

Ингибиторы карбоангидразы могут быть полезны в предотвращении острых эпизодов слабости. Дихлорфенамид может стать эффективной альтернативой ацетазоламиду.

Нарушение кардиального ритма возникает реже, если уровень калия в сыворотке сохраняется в диапазоне от 4 до 4,4 ммоль / л. Иногда требуется использование спиронолактона в сочетании с ингибитором карбоангидразы, чтобы достичь более высокой сывороточной концентрации калия.

Крайне важными являются выявление и купирование желудочковой аритмии. Предполагается, что обычные антиаритмические средства не могут быть эффективным. В некоторых наблюдениях была отмечена определенная польза при назначении амиодарона и имипрамина.

В последнее время показано, что фелодипин может быть полезным при лечении желудочковых аритмий и тахикардии, вызванных кардиомиопатией.

 

Дифференциальная диагностика периодических параличей.

Дифференциально-диагностический спектр заболеваний с транзиторной мышечной слабостью:

1. Гипо-, гипер- и нормокалиемический периодический паралич.

2. Врожденная парамиотония.

3. Миастения.

4. Синдром Гийена-Барре.

5. Отравление барием.

6. Гипервентиляция.

7. Клещевой паралич.

8. Акинетическая эпилепсия.

9. Вторичная гипокалиемия (прием слабительных или мочегонных средств, диарея, рвота, заболевания почек и надпочечников, употребление солодки, проглатывание глины).

В диагностическом плане полезны некоторые общие рекомендации. Иногда диагноз конкретного типа ПП очевиден (аутосомно-доминантное наследование). Наследственные формы ПП часто проявляются симптомами в течение первых двух десятилетий жизни. Если другие члены семьи имеют подобные симптомы, молекулярно-генетический анализ помогает в подтверждении диагноза, но не может обнаружить мутацию у всех пациентов.

При оценке неврологического статуса, как правило, не возникает никаких трудностей в дифференциации причин слабости и отличия ее от той, которая возникает у пациентов с церебральной дисфункцией, заболеванием спинного мозга, нервов, повреждением корешков, или недостаточностью нервно-мышечной передачи. Мышечная слабость, усталость или нестабильность походки при этих нарушениях проявляются во время физической нагрузки или при ходьбе. Это контрастирует с симптомами периодического паралича, которые практически никогда не развиваются в процессе тренировки или физической нагрузки.

Спонтанные приступы слабости создают постоянную проблему в классификации вида периодического паралича. Во многих случаях, пациент обращается за медицинской помощью в конце атаки или после восстановления, а некоторые больные имеют относительно не выраженные эпизоды слабости. В таких случаях результаты лабораторных исследований или нейрофизиологическая экспертиза не всегда помогают в диагностике.

В этом случае может быть необходимо выполнениея провоцирующего теста с калиевой нагрузкой или физической провокацией и приемом калия внутрь.

При ГипоПП эпизоды слабости провоцируются глюкозо-инсулиновой нагрузкой. После ночного голодания, принимают внутрь глюкозу 1,5 г/кг течение 3 минут. На протяжении 3 часов каждые 30 минут контролируются мышечная сила, уровень калия и уровень глюкозы, затем каждый час в течение последующих 2 часов. Если развивается слабость, пациент принимает внутрь каждые 15–30 минут хлорид калия от 30 до 60 мэкв, пока уровень калия в сыворотке не достигнет исходного уровня. Если больной, чтобы купировать гипокалиемию, не может принимать калий внутрь из-за рвоты, хлорид калия – 35 мэкв/л в 5% растворе маннитола вводят внутривенно.

При ГиперПП прием калия внутрь может спровоцировать приступ слабости. После ночного голодания, хлорид калия 0,05 г/кг в растворе глюкозы принимают внутрь в течение 3 минут. Мышечная сила и уровень калия в сыворотке крови контролируют каждые 15 минут в течение 2 часов, а затем каждые 30 минут в течение следующих 2 часов. Если гиперкалиемия (> 6,5 ммоль/л) сохраняется более 1 часа, для снижения уровня калия используют внутривенно раствор глюкозы или глюкозы с инсулином. Если развивается слабость, она обычно проходит в течение нескольких часов. Если тест не вызывает слабость, его можно повторить в другой пробе с более высокой дозой хлорида калия – от 0,1 до 0,15 г/кг. Физические упражнения и пища с высоким содержанием углеводов за день до теста могут спровоцировать приступ.

Во время тестов необходимы ЭКГ-мониторирование и тщательное медицинское наблюдение. Тесты противопоказаны у пациентов с сердечной или почечной дисфункцией. В настоящее время провоцирующие тесты выполняются редко из-за потенциального риска сердечных аритмий.

Дифференциальная диагностика наследственных ПП представлена в табл. 5.

Таблица 5. Сравнительные признаки наследственных периодических параличей

	Гипо K периодический паралич	Гипер K периодический паралич	Тиреотокси-ческий Гипо K периодический паралич	Andersen синдром	X-сцеплен-ный паралич
Наследственость / Хромосома	АД 1q31-q32	АД 17q23-q25	АД 17p11.2	АД 17q23	АР Xp22
Каналопатия	Ca : CACNA1S α1-субъединица	Na : SCN4A α–субъединица KCNE3	KCNJ 18 (Kir 2.6)	K : KCNJ2	?
Функциональный дефект	?	↓ быстроту/ медленно инактиви-руется	?	↓ K	?
Пенетрантность	↓ у женщин	Высокая	↓ у женщин	Вариабельная	? Высокая
Начало	5 – 35 лет	< 10 лет	20-40 лет	2 -18 лет	0.5 – 8 лет
Длительность мышечной слабости	2 – 24 часа	1/2 – 4 часа	Часы – дни	1 – 36 часов	1 день – 1 год
Холод	± ↑ паралич	± ↑ паралич	± ↑ паралич	–	–
K	↓ паралич	↑ паралич	↓ паралич	↑ паралич	–
Провоцирует атаку	Углеводы Отдых после активности	Голод	Углеводы Отдых после активности	K	Вирусная инфекция
Миотония	Редко только веки	± Повторные движения: ↓	нет	нет	нет
Мышечные гипертрофии	нет	есть	нет	нет	нет
Чувствительные нарушения	нет	есть	нет	нет	нет
Лечение	K Acetazolamide Dichlor- phenamide	Нydrochlorothiazide Acetazolamide Dichlor- phenamide	Антитиреоид-ная терапия β-адрено-блокаторы	Acetazolamide	?

Биопсия обычно не требуется для постановки диагноза. При проведении морфологических исследований биоптатов мышечных волокон в выраженных стадиях заболевания выявляются характерные изменения в виде дилатации различных компонентов саркоплазматической сети, дегенерации центральных отделов миофибрилл и образование вакуолей. Патоморфологические изменения в виде вакуолярной миопатии или трубчатых агрегатов поддерживают диагноз ПП.

Вторичные формы ПП и тиреотоксического ПП следует всегда рассматривать в дифференциальной диагностике гипо- и гиперкалиемической миоплегии, особенно, когда отсутствует семейный анамнез, или если первый эпизод слабости происходит в зрелом возрасте.

Причины вторичной гипокалиемической слабости включают развитие гипокалиемии в ассоциации с гипертиреозом; гиперальдостеронизмом; бета-адренергической стимуляцией; передозировкой инсулина; алкалозом; отравлением барием и солодкой. Малым потреблением калия (например, алкоголизм, анорексия); чрезмерной экскрецией калия (диарея, злоупотребление слабительным, обильное потоотделение); почечной потерей калия (например, ацидоз почечных канальцев при осмотическом диурезе и применением лекарственных препаратов, таких как большие дозы пенициллиновых антибиотиков, диуретиков, кортикостероидов, амфотерицина).

Интоксикация при употреблении солодки

Глицирризиновая кислота, которая содержится в корне солодки, обладает токсическим эффектом при 400 мг / сут, а у людей с повышенной чувствительностью при 100 мг / сут. Токсический эффект может быть усилен увеличением потребления соли.

Солодка может содержаться в конфетах, восточных травах, подсластителе чая, парааминосалициловой кислоте (противотуберкулезный препарат), карбеноксилоне натрия (противоязвенный препарат), «Буассон де Коко» (французский алкогольный напиток), жевательном табаке.

Механизм развития слабости при длительном приеме солодки внутрь: глицирризиновая кислота угнетает 11-β-гидроксистероиддегидрогеназы и почечное превращение кортизона; кортизол активирует минералокортикоидные рецепторы почек, что приводит к снижению калия.

Клинические особенности. Генерализованная симметричная проксимальная и дистальная слабость, слабость мышц шеи, острый некроз скелетных мышц. Сывороточный K низкий (от 1,7 до 3 ммоль / л), креатинкиназа – умеренно высокая.

Вторичная гиперкалиемия. Общая слабость возникает в результате хронической почечной недостаточности, эндокринопатий (болезнь Аддисона, гипоальдостеронизм), при лечении препаратами калия или калийсберегающими диуретиками. Лабораторные исследования должны включать поиск гормональных нарушений, таких как дефицит инсулина или надпочечниковой недостаточности или токсического эффекта препаратов (бета-адреноблокаторов, альфа-адренергических агонистов, наперстянки или сукцинилхолина).

В этих случаях, уровень калия в сыворотке обычно больше, чем 7 ммоль/л. Клинические или электромиографические миотонические феномены у этих больных не отмечаются.

 

Клиническая диагностика периодических параличей

 

Оценка электролитов сыворотки крови и ЭКГ во время приступов слабости необходимы в клинической диагностике и лечении ПП.

Лабораторные исследования между приступами периодического паралича, как правило, нормальные.

Клинические лабораторные тесты включают в себя мониторинг электролитов сыворотки крови по выявлению гипо- и гиперкалиемии во время атаки и мониторинг ЭКГ для поиска любого свидетельства нарушения ритма или проводимости.

В биохимическом анализе крови при всех клинических вариантах ГипоПП в момент приступа отмечается понижение уровня калия менее 3,5 ммоль/л, а в тяжелых случаях менее 2,5 ммоль/л.

Наряду с этим при втором клиническом варианте ГипоПП выявляется ацидоз, гиперхлоремия и снижения рН мочи.

Сывороточная креатинкиназа обычно повышена при всех формах периодического паралича во время эпизодов слабости и возвращается к норме с восстановлением мышечной силы.

ЭКГ является важным исследованием у всех пациентов с подозрением на пароксизмальную миоплегию.

При умеренной гипокалиемии ЭКГ позволяет выявить депрессию сегмента ST, уплощение зубца Т, которое предшествует его исчезновению, а затем появление U волн и удлинение интервалов PR и QT.

При тяжелой гипокалиемии на ЭКГ – пикообразный зубец Р, удлинение интервала PR, расширение комплекса QRS.

Высокие Т волны регистрируются при ГиперПП.

Электромиографическое (ЭМГ) исследование не всегда возможно провести в период атаки, но если ЭМГ выполняется, то выявляет снижение амплитуды, спонтанную активность с фибрилляциями и положительными острыми волнами во время атаки, и электрическое молчание, когда мышечная слабость завершается. В перерывах между атаками ЭМГ может регистрировать миотонию при ГиперПП. Некоторые пациенты с ГипоПП могут иметь на ЭМГ миопатический паттерн.

Исследования функции щитовидной железы и другие обследования для выявления вторичной причины эпизодической слабости должны быть выполнены, особенно в случаях появления симптомов в зрелом возрасте и отсутствии семейного анамнеза.

В последнее время некоторые лаборатории разработали протоколы исследований для полного скрининга генных мутаций натриевых, хлорных, кальциевых и калиевых каналов скелетных мышц. Возможна дородовая диагностика ПП с использование ДНК-маркеров.

 

Лечение и наблюдение за больными с периодическим параличом

 

Лечение и наблюдение за больными с ПП включает три направления (табл. 6): 1) избегание триггеров, 2) использование фармакологических агентов для предотвращения атак и 3) лечение острых атак.

Изменения стиля жизни направлено на исключение триггеров, таких как голодание, переохлаждение или физические нагрузки.

При ГипоПП показана диета с низким содержанием натрия (2-3 г/день) и низким содержанием углеводов (60-80 г/день).

При ГиперПП больным показана диета с высоким содержанием углеводов и низким содержанием калия.

При НормоПП рекомендуется диета, богатая хлоридом натрия.

Профилактическая терапия для предотвращения атак.

Для профилактики как при ГипоПП, так и при ГиперПП часто используют ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид и дихлорфенамид. Ацетазоламид, как правило, ликвидирует приступы слабости у большинства пациентов. Дихлорфенамид – полезен в качестве профилактического лечения, если ацетазоламид оказывается неэффективным. Препараты действуют на скелетные мышцы, стабилизируют поток калия.

Ингибиторы карбоангидразы, являются предпочтительным препаратом первой линии профилактической терапии у больных с ГипоПП. Эффективность употребления дополнительных доз калия внутрь, которую часто интуитивно использовали 2-4 раза в день при ГипоПП, остается недоказанной.

Прием Ацетазоламида обычно начинается со 125 мг в сутки с увеличением дозы по 125 мг ежедневно до максимальной дозы 1500 мг, разделенных на два или три приема.

Есть редкие семейные случаи ГипоПП с мутациями натриевых каналов, при котором ацетазоламид усугубляет приступы. Пациенты, которые не переносят ингибиторы карбоангидразы, могут принимать калийсберегающие диуретики, такие как триамтерен от 25 до 100 мг / сут. или спиронолактон от 25 до 100 мг / день.

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное испытание дихлорфенамида показало, что прием препарата был эффективным в предотвращении эпизодов слабости в обоих случаях.

Доза дихлорфенамида составляет от 50 до 100 мг два раза в день.

Побочные эффекты, связанные с ингибиторами карбоангидразы: включают извращенный вкус, периоральные парестезии и парестезии в конечностях, тошноту, анорексию и камнеобразование в почках.

В качестве превентивного препарата, предотвращающего атаку ГиперПП, рекомендованы тиазидные диуретики (гидрохлортиазид 25-50 мг ежедневно). Их часто выбирают в качестве первой линии терапии.

Для профилактики приступов НормоПП рекомендуется применение натрий задерживающих гормонов, ацетазоламида.

 

Лечение острых приступов

 

Лечение ГипоПП. Острые приступы при ГипоПП купируются приемом калия 0,2-0,4 мЭкв/кг (0,25 мЭкв/кг) внутрь, приемы повторяются с 15–30-минутными интервалами. Мониторинг ЭКГ, уровень сывороточного калия и мышечной силы помогают определить частоту приема и дозу.

В тяжелых случаях или при рвоте может быть использовано внутривенное введение хлорида калия в растворе маннитола, так как 5% р-р глюкозы или 0,9% р-р NaCl могут вызвать ухудшение состояния больного. Болюсно вводят 0,1 мЭкв/кг каждые 5-10 мин в зависимости от показателей ЭКГ и концентрации калия в сыворотке (обычно 15 мЭкв в течение 15 мин, затем 10 мЭкв/ч).

Более мягкие атаки разрешаются самостоятельно, а легкие упражнения для ослабленных мышц ускоряют выздоровление.

Лечащие врачи должны иметь в виду тот факт, что у пациента уровень калия в сыворотке крови не отражает общий дефицит калия в организме, а, представляет скорее, временный внутриклеточный сдвиг. Таким образом, переоценка потребности заместительной терапии может привести к ятрогенной гиперкалиемии.

Лечение ГиперПП. Приступы слабости гиперкалиемического периодического паралича редко достаточно серьезны, чтобы требовать неотложной помощи.

Острые приступы в раннем периоде ГиперПП купируются одной дозой ацетазоламида, тиазидными мочегонными или вдыханием бета2-адреномиметиков, таких как орципреналина сульфат (метапротеренол) или сальбутамол, каждые 15 минут – три дозы.

Легкая гиперкалиемия купируется пероральным приемом глюкозы или внутривенным введением глюкозы.

Тяжелые приступы обычно отвечают на прием 2 г/кг глюкозы внутрь и 15-20 единиц кристаллического инсулина подкожно.

Иногда эффективно введение кальция глюконата – 0,5–2 г внутривенно.

Таблица 6. Лечение и наблюдение при периодическом параличе

Заболевание	Профилактическая терапия	Лечение острых приступов*	Диета и образ жизни
Гипокалиемический периодический паралич	Acetazolamide до 1500 мг/сут. в 2-3 приема Dichlorphenamide 50–100 мг 2 раза в день Triamterene 25–100 мг/сут. Spironolactone 25–100 мг/сут Препараты калия внутрь	Умеренная гипокалиемия: Калий внутрь 0,25 мЭкв/кг повторять каждые 30 мин. Тяжелая гипокалиемия: Калия хлорид внутривенно 0,05–0,1 мЭкв/кг или 20–40 мЭкв в 5% растворе маннитола	Избегать питания с высоким содержанием углеводов и натрия. Избегать триггеров, таких как голод или физические нагрузки
Гиперкалиемический периодический паралич	Hydrochlorothiazide 25–50 мг/сут. Acetazolamide до 1500 мг/сут. В 2-3 приема Dichlorphenamide 50–100 мг 2 раза в день	Вначале атаки: Acetazolamide или Нydrochlorothiazide внутрь или сальбутамол. Умеренная гиперкалиемия: Глюкоза внутрь или внутривенно. Тяжелая гиперкалиемия: Глюкоза и инсулин внутривенно.	Избегать продуктов, богатых калием. Избегать триггеров, таких как голод или физические нагрузки.

*ЭКГ-мониторинг рекомендуется при обеих формах периодического паралича во время острых приступов.