В 2015 г. исполнилось 40 лет с того времени, как под руководством D. Cushman и M. Ondetti был синтезирован первый ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) каптоприл, пригодный для приема внутрь. Вскоре были синтезированы два других ИАПФ – лизиноприл и эналаприл. В 1980-е годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. В настоящее время ингибиторы АПФ занимают ведущее место в лечении гипертензии и других сердечно-сосудистых заболеваний. К препаратам этого класса относят: Эналаприл , Рамиприл, Фозиноприл, Хинаприл , Периндоприл, Моэксиприл , Цилазаприл , Спираприл , Зофеноприл .

Общий механизм действия ингибиторов АПФ: в результате блокады ангиотензин-превращающего фермента прерывается цепочка биохимических превращений от ренина до ангиотензина II, его уровень понижается в кровеносном русле, понижается общее периферическое сопротивление (ОПС) и тонус сосудов, вместе с тем понижается секреция альдостерона и понижается ОЦК, что ведет к понижению артериального давления. Показания: все формы гипертензии; лечение хронической сердечной недостаточности.

Первый представитель ИАПФ – каптоприл не является пролекарством. Период полувыведения (Т ½) короткий – 2 часа, поэтому его принимают 3-4 раза в сутки, применяют при сердечной недостаточности и гипертонии, сублингвально для купирования гипертонического криза. В настоящее время его вытесняют новые ИАПФ, которые, в отличие от него, более продолжительного действия, так как являются пролекарствами, т.е. расщепляются в печени до активных метаболитов, которые и продлевают действие самого препарата. Новые препараты назначают по одной, реже по две таблетки, два раза в сутки, действие длится 11-12 часов и дольше, реже вызывают побочные эффекты.

Большая часть новых ИАПФ в отличие от каптоприла не содержала сульфгидрильной группы, а связывалась с активным центром АПФ своей карбоксильной группой. Одним из немногих исключений является зофеноприл.

Зофеноприл, как и каптоприл, относится к сульфгидрильным ИАПФ, однако оказывает более продолжительное действие и одновременно является липофильным соединением, что придает этому препарату уникальность в проявлении клинических эффектов. В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензольным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком.

Данная статья написана для практических врачей, которым сложно ориентироваться в новых возможностях и имеющихся перспективах зофеноприла в связи с отсутствием достаточной информации о потенциале молекулы.

К настоящему времени зофеноприл является одним из наиболее липофильных ингибиторов АПФ [1], что облегчает его всасывание и проникновение в ткани. На различных экспериментальных моделях показано, что зофеноприл значительно превосходит другие ИАПФ не только по степени, но и по длительности блокады миокардиального и аортального АПФ. Препарат быстро и практически целиком всасывается в ЖКТ [2]. После приема внутрь пиковая концентрация зофеноприла в плазме крови достигается через 1,19 часа; для зофеноприлата этот показатель составляет 1,36 часа [3].

Что дает высокая липофильность? В соответствии с канонами базисной фармакологии высокая липофильность обеспечивает накопление препарата в миокарде, выраженное и продолжительное ингибирование АПФ в сердце, а значит, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ). Обобщенные результаты исследований подтверждают возможность ИАПФ с высоким тканевым сродством ингибировать синтез ангиотензина II de novo. Гипертрофия миокарда также уменьшается при применении зофеноприла независимо от его антигипертензивного эффекта. Таким образом, ИАПФ с сульфгидрильными группами могут иметь преимущества в улучшении сосудистой функции и уменьшении повреждения миокарда в сравнении с ИАПФ, не содержащими сульфгидрильных групп.

Зофеноприл содержит две SH­группы, обладающие прямым антиоксидантным действием. По силе антиокислительной активности зофеноприл значительно превосходит другие ИАПФ [4]. Наличие SH-группы обеспечивает ему дополнительно прямую антиоксидантную активность. Именно SH-группа связывает свободные радикалы, наличие которых в клетке ответственно за процесс ее старения и которые являются одним из главных повреждающих факторов, ведущих к развитию дисфункции эндотелия сосудов, ухудшению эндотелий-зависимой вазодилатации при гипертонической болезни.

В целом ряде экспериментальных исследований было показано, что зофеноприл оказывает выраженное антиоксидантное действие, обусловленное наличием в его молекуле свободной сульфгидрильной группы [5, 6]. Благодаря такому эффекту зофеноприл подавляет выработку вазоконстрикторных факторов (в частности, эндотелина 1) и т.н. молекул адгезии, стимулирует продукцию окиси азота и, таким образом, уменьшает эндотелиальную дисфункцию [7, 8, 9]. Антиоксидантная активность зофеноприла, впервые обнаруженная в экспериментальных исследованиях, имеет важное клиническое значение. Это было продемонстрировано
C. Napoli и соавт. на нелеченых больных с артериальной гипертензией [10]. Они обнаружили, что у больных АГ атерогенные ЛПНП более легко окисляются по сравнению со здоровыми лицами. Как известно, окисленные ЛПНП обладают более выраженной атерогенной активностью, чем неокисленные. Способность ЛПНП окисляться у больных АГ значительно уменьшалась или нормализовывалась после 12-недельной терапии зофеноприлом, но не изменялась при лечении эналаприлом. Косвенным образом, с использованием конкурентного ингибитора нитрооксид-синтетазы получены доказательства, что у больных АГ ингибиторы АПФ увеличивают синтез оксида азота эндотелиальными клетками, причем эффект зофеноприла значительно более выражен, чем эффект эналаприла [11].

Следовательно, зофеноприл можно считать ингибитором АПФ выбора для первичной или вторичной профилактики атеросклероза (и, в частности, ИБС) у больных с АГ и СД.

В последние годы положительное влияние зофеноприла на эндотелий получило подтверждение в нескольких клинических испытаниях. Так, у пациентов с умеренной артериальной гипертонией зофеноприл достоверно уменьшал содержание продуктов перекисного окисления (гидропероксиды липопротеинов низкой плотности, 8-изопростаны, окисленные липопротеины низкой плотности) и молекул адгезии, а также увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию. В то же время рамиприл при сопоставимой гипотензивной эффективности не оказывал существенного влияния на указанные маркеры эндотелиальной дисфункции [12]. В другом сравнительном исследовании было установлено, что зофеноприл в отличие от эналаприла достоверно снижает уровень малонового диальдегида (маркер окисляемости липопротеинов низкой плотности), нормализует содержание 8-изопростанов, а также уменьшает концентрацию асимметричного диметил-L-аргинина (конкурентный ингибитор эндотелиальной NO-синтетазы) [13].

Таким образом, эффекты зофеноприла на контроль артериального давления и сердечно-сосудистую защиту явно поддерживают свою первостепенную роль для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

На сегодняшний день в доступной научной медицинской литературе отчетливо просматриваются две точки зрения на группу ИАПФ. Первая сводится к тому, что поскольку механизм действия всех ИАПФ подобен, то и их действие может рассматриваться в целом как «класс-эффект», поэтому из большого арсенала препаратов ИАПФ каждый может быть с одинаковым успехом назначен больным с сердечно-сосудистой патологией. Другая акцентирует внимание на том, что группа ИАПФ по химической структуре довольно неоднородна и это обстоятельство должно обусловливать важные различия в индивидуальных фармакокинетических свойствах отдельных препаратов: концентрация ИАПФ в тканях, время наступления и спектр клинических эффектов, продолжительность их действия, способы выведения и т.д., следовательно, отдельные препараты ИАПФ могут иметь различия в клинической эффективности и особенностях применения.

Следует указать, что эффекты ИАПФ с разными фармакокинетическими и физико-химическими свойствами сравнивали в ряде клинических исследований. Одним из них было выполненное E. Malacco и соавт. многоцентровое рандомизированное исследование, в котором двойным слепым методом сравнивали антигипертензивные эффекты зофеноприла и лизиноприла у пожилых больных с артериальной гипертензией [14]. В исследование были включены мужчины и женщины (всего 181 больной) в возрасте 65 лет и старше с диастолическим артериальным давлением (АД) от 90 до 110 мм рт. ст. в положении сидя. Это исследование подтвердило данные литературы о высокой антигипертензивной эффективности и превосходной переносимости зофеноприла при его применении в дозе 30–60 мг/сут. При артериальной гипертензии зофеноприл в дозе 30–60 мг/сут позволяет достигнуть нормализации диастолического АД более чем в 80% случаев. Несмотря на относительно короткий период полужизни зофеноприла в плазме крови, его антигипертензивное действие при приеме 1 раз в день продолжается более 24 ч. Данное исследование было первым, в котором продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность зофеноприла у пожилых больных, в то время как ранее в исследования включали преимущественно больных среднего возраста. Переносимость зофеноприла у пожилых больных была несколько лучше, чем лизиноприла, особенно в том, что касается побочных эффектов, потребовавших отмены ИАПФ.

Доказано, что зофеноприл по своему воздействию на артериальное давление не уступает другим ингибиторам АПФ. Например, в исследовании A.F. Pasini с соавт. установлена сопоставимая эффективность зофеноприла и рамиприла при гипертонической болезни [15]. По данным другого сравнительного многоцентрового исследования, зофеноприл столь же эффективно снижал артериальное давление у лиц пожилого возраста, что и эналаприл [16].

Зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце. Зофеноприл вызывает более значительное, чем каптоприл, фозиноприл, эналаприл (на 70-90%) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, причем этом эффект сохраняется в течение 24 часов [17]. Благодаря своему мощному антиоксидантному действию зофеноприл ослабляет повреждение миокарда и нарушения его сократительной функции в условиях ишемии-реперфузии. Это проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) и увеличении коронарного кровотока. Зофеноприл также ослабляет реперфузионное повреждение эндотелия коронарных артерий, что проявляется быстрым восстановлением коронарного кровотока во время реперфузии. При АГ гипертрофия миокарда сопровождается существенными изменениями межклеточного матрикса. Интерстиций миокарда состоит из сети коллагеновых волокон, преимущественно I и III типов. Жесткость мышцы сердца определяется коллагеном I типа (80% коллагена миокарда), а эластичность коллагеном III типа (10% коллагена сердца), остальные типы коллагена (II, IV–VI) в норме представлены в незначительном количестве. При АГ происходит сдвиг динамического равновесия между процессами синтеза и деградации коллагена, развивается интерстициальный и периваскулярный фиброз, преимущественно за счет коллагена I типа, что является причиной патологической ригидности миокарда, лежащей в основе нарушения диастолической функции.

В эксперименте проведено сравнение двух структурно различных ИАПФ, таких как зофеноприл (c сульфгидрильной группой) и лизиноприл (с карбоксильной группой), и антагониста рецепторов к ангиотензину II лозартана на предотвращение гипертрофии миокарда и отложение (распределение, распространение) коллагена у крыс со спонтанной гипертензией.

У всех получавших лечение снизилось АД и кардиальный индекс (отношение массы желудочков к массе тела). Обе переменных имели значительную корреляцию. Общее содержание коллагена желудочков сопоставимо уменьшилось во всех группах, получавших лечение. В отличие от препаратов сравнения зофеноприл значительно увеличил экспрессию коллагена III типа и улучшил соотношение I/III типы коллагена. Это позволяет предположить, что влияние этих лекарств на различные типы коллагена не зависит от образования ангиотензина II. Выявление подобной динамики соотношения коллагена при терапии каптоприлом указывает, что антиоксидантная сульфгидрильная группа этих ИАПФ может играть роль в распределении коллагена в процессе гипертрофии миокарда.

Клиническое исследование SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-Term Evaluation), начатое в 1995 году, до сих пор продолжает изучение зофеноприла для определения особенностей эффекта этого ингибитора АПФ [18].

В ходе различных этапов исследования зофеноприл последовательно продемонстрировал преимущества в снижении заболеваемости и смертности после переднего инфаркта миокарда у больных инфарктом миокарда с подъемом ST, особенно у пациентов из групп риска, больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом, у которых прогноз после инфаркта является наиболее неблагоприятным.

Результаты проекта SMILE, в котором приняли участие более 3500 пациентов с ишемической болезнью сердца, демонстрируют, что зофеноприл в сочетании с ацетилсалициловой кислотой может снизить заболеваемость и смертность у пациентов с инфарктом миокарда в большей степени, чем лизиноприл и рамиприл. Кроме того, результаты клинического исследования SMILE-ISCHEMIA выявили интересные антиишемический и вазопротекторный эффекты зофеноприла, и эти свойства в значительной степени обеспечивают общий клинический эффект препарата [19].

Кардиопротективная роль зофеноприла поддерживается результатами рандомизированного двойного слепого исследования SMILE-ISCHEMIA, в котором 349 пациентов, перенесших ИМ с сохранной функцией ЛЖ (фракция изгнания ЛЖ>40%), в течение 6 мес. получали зофеноприл 30–60 мг (n=177) или плацебо (n=172). При отсутствии различий между группами в контроле АД, сократительной функции ЛЖ и проводимой терапии, значительные отклонения ST–T-сегмента на амбулаторной электрокардиограмме (ЭКГ), изменения на ЭКГ или возникновение стенокардии в ходе стандартного нагрузочного теста, рецидив ИМ имел место у 20,3% пациентов в группе зофеноприла и 35,9% – плацебо. Депрессия ST–T на амбулаторной ЭКГ зарегистрирована у 22,7% пациентов, получавших плацебо, и 10,7%, получавших терапию ИАПФ. Депрессия ST–T во время нагрузочного теста возникла соответственно у 14,2 и 26,7% пациентов, получавших зофеноприл и плацебо, с более низкой пропорцией пациентов с ангинозными болями в группе зофеноприла (4,7% против 14,3%), значительной депрессией ST (14,2% против 26,7%) и серьезными желудочковыми аритмиями (3,8% против 10,5%).

Анализ в подгруппах выявил, что благоприятное действие зофеноприла было более наглядным у пациентов с предшествующим ИМ или стенокардией, СД, АГ. Зофеноприл оказался эффективным у больных с острым ИМ старше 65 и 70 лет.

Ранние и поздние благоприятные клинические эффекты, наблюдаемые при лечении зофеноприлом у пациентов с передним ИМ, не подвергавшихся тромболизису, послужили основанием для проведения другого исследования SMILE-II. Его целью было продолжение исследования эффективности и безопасности зофеноприла в сравнении с лизиноприлом у пациентов, получивших тромболитическую терапию.

Данное исследование также было многоцентровым рандомизированным двойным слепым в параллельных группах, в нем приняли участие 1024 больных с острым ИМ после тромболитической терапии. ИАПФ (зофеноприл или лизиноприл) назначали в пределах 1,5–12 ч после завершения тромболитической терапии, стартовая доза зофеноприла 7,5 мг, лизиноприла 2,5 мг. Целевая доза зофеноприла 30 мг 2 раза в сутки, лизиноприла – 10 мг/сут. Длительность терапии – 6 нед.

Частота случаев артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов, оказалась достоверно ниже в группе зофеноприла – 3,2 и 4,4% через 2 и 5 сут. соответственно, а в группе лизиноприла – 5,8 и 7,7%. Через 6 нед. терапии частота артериальной гипотонии, связанной с приемом препаратов, равнялась 9,8% в группе лизиноприла против 6,7% у больных, получавших зофеноприл. Смертность в течение 6 нед. терапии существенно не отличалась, составив 3,2% в группе зофеноприла и 4% в группе лизиноприла. Не выявлено существенных различий и в частоте других сердечно-сосудистых осложнений.

Таким образом, у пациентов с ИМ после тромболитической терапии ИАПФ зофеноприл по сравнению с лизиноприлом при одинаковой эффективности лучше переносится больными. Он обеспечивает достоверно более низкую частоту развития артериальной гипотонии, связанной с приемом данных лекарственных средств.

Ретроспективный анализ исследования SMILE-4 доказал высокую эффективность зофеноприла в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, переживших острый инфаркт миокарда и имеющих артериальную гипертензию [20, 21]. В этих условиях, при сочетании с ацетилсалициловой кислотой эффективность зофеноприла оказалась достоверно выше эффективности рамиприла с ацетилсалициловой кислотой.

Кроме того, есть результаты прямого сравнения эффектов рамиприла и зофеноприла на сердечно-сосудистую смертность больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Первичной конечной точкой исследования была выживаемость пациентов в течение всего периода наблюдения. Группы были сходны во многих клинических параметрах. Средний период наблюдения этой когорты составила 6,1 ± 1,2 года. В целом, в течение периода наблюдения мы отметили 45 смертей в группе, получавшей зофеноприл, и 48 в группе рамиприла (р = 0,251). Зофеноприл и рамиприл оказывают эквивалентное воздействие на сердечно-сосудистую смертность. В то же время, зофеноприл обеспечивал достоверно лучшую выживаемость у пациентов среднего и старшего возрастов (отношение шансов 0,56, 95% доверительный интервал от 0,35 до 0,91), у мужчин (отношение шансов 0,57, 95% доверительный интервал от 0,30 до 0,98) и у больных с более низкой фракцией выброса (отношение шансов 0,52, 95% доверительный интервал от 0,26 до 0,97). Таким образом, зофеноприл является более эффективным у пожилых пациентов, пациентов мужского пола и пациентов с более низкой фракцией выброса [22].

Результаты исследования SMILE-4 [20], в котором приняли участие более 3500 пациентов с ишемической болезнью сердца, послужили основанием для фармакоэкономического моделирования, проведенного нами. В соответствии с дизайном данного исследования считали, что пациенты, принимающие зофеноприл (Зокардис^®), начинают прием препарата в первые сутки после инфаркта миокарда в начальной дозе 7,5 мг/сут и на 5-й день пациенты были рандомизированы двойным слепым методом на группу, получающую зофеноприл 30 мг два раза в день аспирин 100 мг один раз в день или 5 мг рамиприла два раза в день аспирин 100 мг один раз в день в течение 12 месяцев. Эффективность определяли по снижению общей смертности и числа случаев тяжелой ХСН в соответствии с результатами исследования SMILE. За 12 месяцев лечения основных сердечно-сосудистых событий (смертность и число случаев тяжелой сердечной недостаточности) произошло 105 случаев у 365 пациентов, получавших зофеноприл (29%), и 128 событий у 351 пациентов, получавших рамиприл (37%) (р = 0,028), преимущество зофеноприла статистически достоверно (95% доверительный интервал, 4% – 49%). За показатель эффективности препаратов брали величину эффективности предотвращения основных сердечно-сосудистых событий в группе: для зофеноприла – 71%, для рамиприла – 63% [23].

Средняя стоимость зофеноприла для пациента в год была 65 700 тенге, рамиприла 15 476 тенге в соответствии с ценами Единого дистрибьютора в РК на 2013 год. Расходы, связанные с появлением сердечно-сосудистого события в соответствии с расчетами Приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан от 8 января 2013 года № 11: стоимость базового тарифа (78 656,87 тенге) х весовой коэффициент клинико-затратной группы (2,7540) = 216 621,0 тенге. Таким образом, стоимость сердечно-сосудистых событий на 1 пациента при использовании зофеноприла составили 105 х 216 621 / 365 = 62 315,6 тенге (число случаев в группе х стоимость случая / число пациентов в группе), стоимость при использовании рамиприла составила 128 х 216 621 / 351 = 78 995,7 тенге. Общие затраты стоимость препарата стоимость сердечно-сосудистых событий на одного пациента составили в случае использования зофеноприла – 128 015,6 тенге, рамиприла – 94 471,7 тенге.

Как следует из этих расчетов, использование зофеноприла имеет больший клинический эффект, но для его обеспечения требуются и несколько большие затраты. Показатель приращения эффективности затрат (ICER) в виде инкрементального коэффициента был рассчитан по формуле: затраты при использовании зофеноприла – затраты при использовании рамиприла / эффективность зофеноприла – эффективность рамиприла = 4 192,9. Это значит, что каждый дополнительный случай предотвращения тяжёлого исхода ишемической болезни сердца будет стоить системе здравоохранения 4 200 тенге на одного пациента.

В этом же исследовании SMILE-4 можно выделить подгруппу пациентов с гипертензией и проанализировать частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при лечении зофеноприлом и рамиприлом [21]. Так, тяжелых сердечно-сосудистых исходов было зарегистрировано 84 у 273 пациентов, принимавших зофеноприл (31%), и 99 у 252 пациентов, принимавших рамиприл (39%). Эффективность предотвращения тяжелых исходов в группе зофеноприла – 69%, в группе рамиприла – 61% (р = 0,041).

Стоимость использования в течение года зофеноприла – 65 700 тенге, рамиприла – 15 476 тенге. Затраты на возникшие в период годового лечения зофеноприлом сердечно-сосудистые события – 84 х 216 621 /273 =66 625,6 тенге, рамиприлом – 99 х 216 621 / 252 = 85 101,1 тенге. Затраты на использование зофеноприла – 132 325,6 тенге, рамиприла – 100 577,1 тенге.

Показатель приращения эффективности затрат (ICER): (132 325,6 – 100 577,1) / (69 – 61) = 3 968,6.

Можно считать, что за дополнительный эффект предупреждения тяжелых исходов при лечении пациентов с артериальной гипертензией зофеноприлом в течение года на одного пациента придется оплатить не более 4 000 тенге, это однозначно свидетельствует о большей выгодности использования зофеноприла в группе пациентов с артериальной гипертензией.

Резюмируя, считаем возможным указать, что препарат зофеноприл – ИАПФ пролонгированного действия с двумя SH­группами обладает выраженным антигипертензивным эффектом, снижает оксидативный стресс, улучшает выработку NO у больных с АГ, что свидетельствует о кардио­ и васкулопротективных эффектах за счет замедления прогрессирования эндотелиальной дисфункции и атерогенеза, приводя к уменьшению ремоделирования сердца и сосудов. Вероятно, за счет высокой липофильности и антиоксидантного эффекта реализуется ряд таких дополнительных фармакологических эффектов зофеноприла, как предотвращение эндотелиальной дисфункции, уменьшение развития толерантности к нитратам, антиишемическое, противовоспалительное и антиатерогенное действия. В силу этих качеств зофеноприл считается препаратом первого ряда для лечения АГ в сочетании с ГЛЖ и дисфункцией ЛЖ, после перенесенного ИМ и мозгового инсульта, больных с сахарным диабетом, диабетической и недиабетической нефропатией, протеинурией и микроальбуминурией, каротидным атеросклерозом, мерцательной аритмией и метаболическим синдромом.

Таким образом, з офеноприл – ингибитор АПФ с высокой тканевой аффинностью, обладающий кардио­ и вазопротективными свойствами с дополнительными преимуществами – высокой антиоксидантной активностью, что позволяет использовать его для увеличения эффективности фармакотерапии основных сердечно-сосудистых болезней. Применение зофеноприла (препарата Зокардис^®) клинически и фармакоэкономически целесообразно в кардиологической практике при инфаркте миокарда и при артериальной гипертензии в качестве препарата, доминирующего среди группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента. Анализ соотношения стоимость/эффективность свидетельствует о фармакоэкономической целесообразности преимущественного выбора именно препарата зофеноприл. 

Список литературы

1. Ranadive SA, Chen AX, Serajuddin AT . Relative lipophilicities and structural–pharmacological considerations of various angiotensin–converting enzyme (ACE) inhibitors. Pharm Res. 1992 Nov;9(11):1480–6.

2. Singhvi SM, Foley JE, Willard DA, Morrison RA. Disposition of zofenopril calcium in healthy subjects. J Pharm Sci. 1990 Nov;79(11):970–3.

3. Marzo A, Dal Bo L, Mazzucchelli P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of zofenopril in healthy volunteers. Arzneimittelforschung. 1999 Dec;49(12):992–6.

4. Chopra M, Beswick H, Clapperton M, Dargie HJ, Smith WE, McMurray J. Antioxidant effects of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors: free radical and oxidant scavenging are sulfhydryl dependent, but lipid peroxidation is inhibited by both sulfhydryl- and nonsulfhydryl-containing ACE inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol. 1992 Mar;19(3):330-40.

5. Chopra M, McMurray J, Stewart J, Dargie HJ, Smith WE. Free radical scavenging: a potentially beneficial action of thiol–containing angiotensin converting enzyme inhibitors. Biochem Soc Trans. 1990 Dec;18(6):1184–5.

6. Mak IT, Freedman AM, Dickens BF, Weglicki WB. Protective effects of sulfhydryl–containing angiotensin converting enzyme inhibitors against free radical injury in endothelial cells. Biochem Pharmacol. 1990 Nov 1;40(9):2169–75.

7. Evangelista S, Manzini S.Antioxidant and cardioprotective properties of the sulphydryl angiotensin–converting enzyme inhibitor zofenopril. J Int Med Res. 2005 Jan–Feb;33(1):42–54.

8. Scribner AW, Loscalzo J, Napoli C.The effect of angiotensin–converting enzyme inhibition on endothelial function and oxidant stress. Eur J Pharmacol. 2003 Dec 15;482(1–3):95–9.

9. Cominacini L, Pasini A, Garbin U, et al. Zofenopril inhibits the expression of adhesion molecules on endothelial cells by reducing reactive oxygen species. Am J Hypertens. 2002 Oct;15(10 Pt 1):891–5.

10. Napoli C, Sica V, de Nigris F, Pignalosa O, Condorelli M, Ignarro LJ, Liguori A.Sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J. 2004 Jul;148(1):e5.

11. Przyklenk K, Kloner RA.Angiotensin converting enzyme inhibitors improve contractile function of stunned myocardium by different mechanisms of action. Am Heart J. 1991 May;121(5):1319-30.

12. Pasini AF, Garbin U, Nava MC, et al. Effect of sulfhydryl and non–sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients. Am J Hypertens. 2007 Apr;20(4):443–50.

13. Napoli C, Sica V, de Nigris F, et al. Sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J. 2004 Jul;148(1):e5

14. Malacco E, Piazza S, Omboni S, on behalf of the Zofenopril Study Group. Clin Drug Invest 2005; 25 (3): 175–82.

15. Pasini AF, Garbin U, Nava MC, et al. Effect of sulfhydryl and non–sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibitors on endothelial function in essential hypertensive patients. Am J Hypertens. 2007 Apr;20(4):443–50.

16. Napoli C, Sica V, de Nigris F, et al. Sulfhydryl angiotensin–converting enzyme inhibition induces sustained reduction of systemic oxidative stress and improves the nitric oxide pathway in patients with essential hypertension. Am Heart J. 2004 Jul;148(1):e5

17. Sarro GD, Paola ED, Gratteri S, Gareri P, Rispoli V, Siniscalchi A, Tripepi G, Gallelli L, Citraro R, Russo E.Fosinopril and zofenopril, two angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, potentiate the anticonvulsant activity of antiepileptic drugs against audiogenic seizures in DBA/2 mice. Pharmacol Res. 2012 Mar;65(3):285-96.

18. Teyssedou A. ACE inhibitors after myocardial infarction: close-up on zofenopril Ann Cardiol Angeiol (Paris). 2007 Jun;56(3):137-44.

19. Borghi C, Bacchelli S, Degli Esposti D. Long-term clinical experience with zofenopril. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2012 Aug;10(8):973-82.

20. Borghi C, Ambrosioni E, Novo S, Vinereanu D, Ambrosio G; SMILE-4 Working Party. Comparison between zofenopril and ramipril in combination with acetylsalicylic acid in patients with left ventricular systolic dysfunction after acute myocardial infarction: results of a randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, European study (SMILE-4). Clin Cardiol. 2012;35(7):416-23;

21. Borghi C, Ambrosioni E, Omboni S, Cicero AF, Bacchelli S, Esposti DD, Vinereanu D, Ambrosio G, Zava D. Zofenopril and ramipril and acetylsalicylic acid in postmyocardial infarction patients with left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis in hypertensive patients of the SMILE-4 study. J Hypertens. 2013 Jun;31(6):1256-64.

22. Borghi C, Cosentino ER, Rinaldi ER, Cicero AF. Effect of Zofenopril and Ramipril on Cardiovascular Mortality in Patients With Chronic Heart Failure. Am J Cardiol. 2013 Apr 11. pii: S0002-9149(13)00713-3.

23. Simoens S. Health economic assessment: a methodological primer. Int J Environ Res Public Health. 2009;6:2950–2966.

24. Gold MR, Siegel JE, Russel LB, Weinstein MC. Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New York, NY: Oxford University Press; 1996.

25. Drummond MF, O’Brien B, Stoddart GL, Torrance GW. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes, 2nd ed. Oxford, UK: Oxford Medical Publication; 1997.