Семинары

Семинар "Гастропротекция в практике терапевта: что остается за кадром"

Автор: Драпкина О.М. (проф.), Марцевич С.Ю. (проф.)

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Гастроэнтерология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 1 867

Дата проведения:

---

“ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Кардиология и ангиология” №1 (8) | 2014

Тромбозы играют огромную роль в патогенезе осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому препараты для предупреждения тромбообразования нашли широкое применение в клинической практике. Однако любое вмешательство, направленное на снижение риска тромбообразования, достигается ценой повышения риска кровотечений, особенно желудочно-кишечных. Согласно современным рекомендациям, профилактическая гастропротекцияингибиторами протонной помпы, в частности препаратом омепразол, показана всем больным, получающим двойную антиагрегантную терапию или комбинированную антиагрегантную иантикоагулянтную терапию, атакже при дополнительных факторах риска кровотечений изверхних отделов желудочно-кишечного тракта. Вопросам профилактики желудочно-кишечных кровотечений при сердечно-сосудистых заболеваниях был посвящен симпозиум «Гастропротекция впрактике терапевта: что остается закадром», который состоялся 20 ноября 2013 г.в рамках VIII Национального конгресса терапевтов.

 

Таблица. Положительные и отрицательные свойства ацетилсалициловой кислоты как антитромбоцитарного средства

 

 

Рисунок. Алгоритм оценки риска желудочно-кишечных кровотечений упациентов с показаниями к назначению антиагрегантной терапии [11]

 

Целесообразность профилактического назначения ингибиторов протонной помпы при проведении антитромбоцитарной терапии

 

Терапия антиагрегантами – одно из самых значительных достижений современной кардиологии. Антиагреганты – это препараты, спасающие жизнь, они вносят огромный социально значимый вклад в борьбу с сердечно-сосудистой смертностью. Однако такая терапия сопряжена с повышением риска кровотечений, особенно желудочно-кишечных. Проблема профилактики желудочно-кишечных кровотечений при лечении антиагрегантами пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями объединяет терапевтов, кардиологов и гастроэнтерологов. Д.м.н., профессор Оксана Михайловна ДРАПКИНА (кафедра пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва) представила оценку риска желудочно-кишечных кровотечений при современной антитромбоцитарной терапии в кардиологии и очертила основные пути снижения этого риска. 

 

История антитромбоцитарной терапии началась с открытия ацетилсалициловой кислоты и его антиагрегантных свойств. Еще в 1763 г. английский священник Э. Стоун так писал о белой иве (Salixalba): «В Англии произрастает дерево, кора которого является сильно вяжущим средством и очень эффективна для лечения лихорадки и других заболеваний, сопровождающихся периодическими приступами жара». В 1829 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин, в 1938 г. синтезирована салициловая кислота, а в 1893 г. Ф. Хоффман, сотрудник компании «Байер», разработал технологию производства ацетилсалициловой кислоты. В 1970 г. выявлена антиагрегантная роль ацетилсалициловой кислоты, и Джон Вэйн, удостоенный в 1982 г. Нобелевской премии, показал, что лечебное действие ацетилсалициловой кислоты обусловлено ингибированием активности фермента циклооксигеназы первого типа (ЦОГ-1) и биосинтеза простагландинов и тромбоксана. 

 

Перечень показаний к применению ацетилсалициловой кислоты в современной кардиологической практике включает мозговые и сердечные катастрофы – инфаркт миокарда в острой стадии, инсульт и транзиторные ишемические атаки. Ацетилсалициловая кислотанужна больным с хронической ишемической болезнью сердца, после коронарной реваскуляризации, при облитерирующих заболеваниях периферических артерий и других сосудистых заболеваниях. И хотя за последнее время появилось много новых антитромбоцитарных средств, ацетилсалициловая кислоташироко применялась, применяется и будет применяться. 

 

Говоря о нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), в частности об ацетилсалициловой кислоте, помимо положительных свойств, нельзя не назвать и ряд отрицательных моментов, например, развитие резистентности. Механизм резистентности к ацетилсалициловой кислотепредполагает несколько клинических, клеточных и генетических факторов, которые мы пока не можем оценить у больного в полной мере[1]. При этом широко известны случаи, когда, несмотря на проводимую терапию ацетилсалициловой кислотой, у пациентов случались тромбоэмболии и различные тромботические осложнения. Именно поэтому у клиницистов возник интерес к другим антиагрегантам. Недавно появился еще один, как выразилась профессор О.М. Драпкина, «серьезный помощник» – клопидогрел, тиенопиридин второго поколения. Третье поколение тиенопиридинов представлено прасугрелом, тоже многообещающим препаратом. Клопидогрел препятствует тромбообразованию путем ингибирования АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов; в биоактивацииклопидогрела в печени участвуют изоферменты цитохрома Р450, в основном CYP2C19, что определяет ряд возможных лекарственных взаимодействий[2]. Основываясь на имеющейся доказательной базе и следуя европейским рекомендациям, в клинической практике мы все чаще отдаем предпочтение двойной антитромбоцитарной терапии (ацетилсалициловая кислота в сочетании с клопидогрелом). Учитывая разные механизмы действия ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридинов, применение двойной антитромбоцитарной терапии можно назвать наиболее надежным методом профилактики острого коронарного синдрома и снижения сердечно-сосудистого риска. 

 

Профессор О.М. Драпкина напомнила результаты хорошо известного исследования CAPRIE (Clopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents, 1996), в ходе которого сравнили эффективность и безопасность ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у 19 тысяч больных. Оказалось, что клопидогрел как минимум так же эффективен, как ацетилсалициловая кислота, а как максимум, даже более эффективен, поскольку снизил частоту инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти на 8,7% по сравнению с ацетилсалициловой кислотой[3]. Исследование CAPRIE показало, что при лечении клопидогрелом было на четверть меньше желудочно-кишечных кровотечений и на 41% меньше язв желудочно-кишечного тракта (p < 0,05), чем при лечении ацетилсалициловой кислотой[3, 4]. Таким образом, стало ясно, что клопидогрел безопаснее и как минимум равноэффективенацетилсалициловой кислоте. 

 

Двойная антитромбоцитарная терапия «ацетилсалициловая кислота+ клопидогрел» изучалась в ряде рандомизированных клинических исследований, результаты которых позволили экспертам рекомендовать ее многим больным: в случаях острого коронарного синдрома без подъема или с подъемом сегмента ST; после чрескожного коронарного вмешательства при стентировании как металлическими, так и лекарственно покрытыми стентами; у больных после аортокоронарного шунтирования или маммарокоронарного шунтирования по поводу острого коронарного синдрома; при наличии резистентности к одному из антитромбоцитарных препаратов. 

 

В клинической практике встречаются ситуации, когда необходимо применение тройной антитромбоцитарной терапии. Например, у больных, имеющих абсолютные показания к приему антагониста витамина Кварфарина, предлагается при установке стента использовать тройную антитромбоцитарную терапию: варфарин под контролем международного нормализованного отношения, ацетилсалициловая кислота75 мг и клопидогрел 75 мг (прием клопидогрела рекомендуется в течение 4 недель при установке стента без покрытия и в течение 1 года при установке стента с лекарственным покрытием). В связи с вопросом о назначении тройной антитромбоцитарной терапии профессор О.М. Драпкина коснулась проблем, возникающих при применении новых пероральных антикоагулянтов – ингибиторов Ха фактора (апиксабан) и ингибитора тромбина (дабигатран). Эти препараты считаются достаточно безопасными и не менее эффективными, чем варфарин. Однако они в том или ином объеме выводятся через почки, поэтому остается спорным вопрос о том, как их применять у больных с почечной недостаточностью. И хотя пероральные антикоагулянты редко вызывают кровотечения, стратегии лечения в случае возникновения кровотечений на их фоне разработаны недостаточно хорошо. 

 

По мнению профессора О.М. Драпкиной, современную антитромбоцитарную терапию, особенно терапию ацетилсалициловой кислотой, можно охарактеризовать как амбивалентную (см. таблицу). На фоне терапии ацетилсалициловой кислотойразвиваются такие побочные явления, как НПВП-гастропатия (боль в эпигастрии, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения), поражения кишки, бронхоспазм, ототоксичность. Ингибируя ЦОГ-1, неселективные НПВП не только подавляют синтез тромбоксана, но и снижают уровень простагландинов, которые защищают слизистую оболочку желудка (простагландины стимулируют секрецию слизи, усиливают кровоток в слизистой оболочке, активизируют процессы нормальной регенерации клеток). Очень часто НПВП-гастропатия ведет себя как болезнь-невидимка: в отсутствие болевых симптомов сразу проявляется кровотечением, иногда смертельным. Морфологически НПВП-гастропатия представляет собой субэпителиальные геморрагии, эрозии и язвы желудка и намного реже язву двенадцатиперстной кишки. Симптоматические изменения желудочно-кишечного тракта иногда появляются сразу после применения ацетилсалициловой кислоты, чаще у пожилых людей, в виде тошноты, либо диареи, изжоги, боли в эпигастрии. Если пациент с язвой желудка сочетает прием ацетилсалициловой кислоты с другими НПВП в высоких дозах, риск желудочно-кишечных осложнений возрастает до 13 раз[5]. 

 

Одним из решений проблемы гастротоксичностиацетилсалициловой кислоты было создание его кишечнорастворимой формы, благодаря которой улучшается переносимость препарата, но при этом побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта остаются. Еще один способ – профилактическое применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) и проведение эрадикацииHelicobacterpylori антибиотиками. 

 

В 2008 г. эксперты Американского общества кардиологов (AmericanCollegeofCardiologyFoundation, ACCF), Американского общества гастроэнтерологов (AmericanCollegeofGastroenterology, ACG) и Американской кардиологической ассоциации (AmericanHeartAssociation, AHA) опубликовали согласительный документ (ACCF/ACG/AHA), содержащий рекомендации по уменьшению желудочно-кишечного риска при антиагрегантной терапии и применении НПВП[6]. Согласно консенсусу ACCF/ACG/AHA (2008), пациенты, имеющие в анамнезе язву, желудочно-кишечное кровотечение, получающие двойную антитромбоцитарную терапию или антитромбоцитарный препарат в сочетании с антикоагулянтом, должны получать профилактическую защиту желудочно-кишечного тракта на весь период лечения антитромбоцитарным средством. Профилактика поражений желудочно-кишечного тракта на период двойной антитромбоцитарной терапии либо назначения антиагреганта вместе с антикоагулянтом должна проводиться у пациентов с наличием 2 и более следующих факторов риска: возраст 60 лет и старше, женский пол, азиатская раса, низкая масса тела, понижение или повышение артериального давления, сердечная недостаточность, сниженный клиренс креатинина, кровотечения в анамнезе, исходно низкий гемоглобин. Таким пациентам в профилактических целях показано назначение ИПП. 

 

В действующих рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2011)[7] отечественные эксперты, ссылаясь на сильную доказательную базу, собранную ACCF и ACG, советуют назначать ИПП, в частности омепразол, при проведении двойной антиагрегантной терапии. Среди всех ИПП профессор О.М. Драпкина выделила омепразол как наиболее часто применяющийся препарат в своем классе с целью гастропротекции. При этом она заметила: хотя и существует определенная настороженность по поводу того, что по данным мета-анализов ИПП несколько снижают активность клопидогрела, вопрос о том, будем ли мы применять ИПП и какой препарат выберем, мы должны решать так, чтобы не увеличить риск, с одной стороны, тромбообразования и сердечно-сосудистых осложнений, а с другой – желудочно-кишечных кровотечений. 

 

 

Гастропротекция в практике кардиолога: ответы на острые вопросы 

 

В начале своего доклада д.м.н., профессор Сергей Юрьевич МАРЦЕВИЧ (ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России, Москва) подчеркнул, что тромбозы играют огромную роль в патогенезе осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Именно поэтому в клинической практике широкое применение нашли препараты, предупреждающие тромбообразование. Таких препаратов достаточно много, их можно разделить на антитромбоцитарные, антикоагулянтные и тромболитические. В каждом конкретном случае для профилактики тромбоза клинические рекомендации, основанные на доказательствах, предлагают отдельное решение: лицам без сердечно-сосудистых заболеваний, но с высоким риском их развития рекомендуется ацетилсалициловой кислота, как и больным с хронической ишемической болезнью сердца; перенесшим инфаркт миокарда предлагается двойная антиагрегантная терапия «ацетилсалициловой кислота+ клопидогрел» в течение года; пациентам после стентирования коронарных артерий также рекомендуется годовая двойная антиагрегантная терапия «ацетилсалициловой кислота+ клопидогрел»; больным, перенесшим инсульт, советуют назначать ацетилсалициловую кислотув сочетании с дипиридамолом 400 мг; при фибрилляции предсердий показаны непрямые антикоагулянты, и только при невозможности такой терапии можно назначать двойную антиагрегантную терапию. 

 

На сегодняшний день существует 4 основные группы антиагрегантов. Из них, по мнению профессора С.Ю. Марцевича, следует выделить блокаторы тромбоксана А2, а именно классический препарат ацетилсалициловой кислоты. Есть более современные препараты – тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор), ингибиторы фосфодиэстеразы (дипиридамол, цилостазол) и блокаторы GPIIb/IIIa рецепторов. 

 

Значимость антиагрегантов была впервые доказана в известном исследовании ISIS-2 (Secondinternationalstudyofinfarctsurvival, 1988), в ходе которого прием таблеток ацетилсалициловой кислоты 160 мг/сут при остром инфаркте миокарда достоверно снижал смертность по сравнению с плацебо. Эффект простого приема таблеток ацетилсалициловой кислоты в этом исследовании был вполне сопоставим с эффектом тромболитикастрептокиназы[8]. 

 

Прогресс в изучении антиагрегантов шел не по пути противопоставления разных групп препаратов, а путем оценки их совместного использования. В исследовании CURE (Clopidogrelinunstableanginatopreventrecurrentevents, 2001) впервые было установлено, что двойная антиагрегантная терапия существенно эффективнее при острых коронарных синдромах, чем монотерапияацетилсалициловой кислотой. Было показано, что двойная антиагрегантная терапия «клопидогрел + ацетилсалициловая кислота» достоверно уменьшала вероятность возникновения первичной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда и инсульт, у пациентов с нестабильной стенокардией[9]. Добавление клопидогрела к ацетилсалициловой кислотеу 45 852 больных c острым инфарктом миокарда в рандомизированномплацебоконтролируемом исследовании COMMIT (Clopidigrelandmetoprololinmyocardialinfarctiontrial, 2005) также приводило к достоверному снижению смертности от любых причин (7,5% в группе с добавлением клопидогрела и 8,1% в группе плацебо-контроля)[10]. 

 

На сегодняшний день двойная антиагрегантная терапия (сочетание ацетилсалициловой кислоты и тиенопиридинов) стала стандартом у больных с высоким риском тромбозов. Докладчик подчеркнул, что назначения двойной антиагрегантной терапии требуют все формы острого коронарного синдрома, как с подъемом сегмента ST, так и без подъема сегмента ST. Больным после ангиопластики также требуется двойная антиагрегантная терапия, которая должна продолжаться около года (если используются стенты с лекарственным покрытием – 12–15 месяцев, по разным рекомендациям). В то же время следует очень хорошо знать, когда проведение двойной антиагрегантной терапии прямо не показано: при перенесенном инсульте, аортокоронарном шунтировании и фибрилляции предсердий. Тем не менее, если больной фибрилляцией предсердий не может или не хочет принимать антикоагулянты, можно рассмотреть возможность назначения двойной антиагрегантной терапии, при этом следует учитывать, что ее эффективность у таких больных существенно ниже по сравнению с терапией антикоагулянтами. 

 

Как отметил профессор С.Ю. Марцевич, проблемы, связанные с лечением антиагрегантами, хорошо известны: это побочные действия (в первую очередь кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта); неэффективность, обусловленная резистентностью к ацетилсалициловой кислотеили клопидогрелу; высокая стоимость терапии оригинальнымитиенопиридинами. Когда на практике мы оцениваем возможность и целесообразность применения антиагрегантов, тем более двойной антиагрегантной терапии, нам всегда приходится взвешивать ожидаемую пользу и риск. Любое вмешательство, направленное на снижение риска тромбообразования, предполагает угрозу кровотечения. В согласительном документе ACCF/ACG/AHA (2008) частота серьезных кровотечений при назначении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах оценивается как 1–2 случая на 1000 пролеченных больных среднего возраста в год, при применении более высоких доз частота кровотечений возрастает[6]. Очевидно, что двойная антиагрегантная терапия всегда более опасна в отношении кровотечений, чем монотерапияантиагрегантом. Так, в исследовании CURE при добавлении клопидогрела к ацетилсалициловой кислотеотносительный риск серьезных кровотечений увеличивался в 1,38 раза (с 2,7 до 3,7%), небольшие кровотечения возникали в 2 раза чаще, а общее число осложнений, связанных с кровотечением, возрастало с 5 до 8,5% (р< 0,001)[9]. 

 

Комментируя разные подходы к снижению риска кровотечений на фоне терапии антиагрегантами, профессор С.Ю. Марцевич исключил возможность отказа от антиагрегантов у больных высокого сердечно-сосудистого риска. Такие ранее предлагавшиеся способы защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, как, например, профилактическое использование мизопростола, сукральфата, антагонистов H2-гистаминовых рецепторов, оказались малоэффективными. Единственным высокоэффективным методом профилактики желудочно-кишечных кровотечений на сегодняшний день являются ИПП. В рекомендациях ACCF/ACG/AHA по совместному назначению тиенопиридинов и ИПП 2010 г. четко сказано, что ИПП являются предпочтительными лекарственными препаратами для лечения и профилактики осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом ацетилсалициловой кислоты или НПВП. При этом упоминаний о клинически значимых различиях между препаратами группы ИПП в этом документе не содержится[11]. 

 

Далее профессор С.Ю. Марцевич более подробно остановился на вопросах совместного применения ИПП и антиагрегантов. Несколько лет назад появился ряд вызвавших большой резонанс экспериментальных работ, в которых довольно убедительно было показано наличие взаимодействия между клопидогрелом и ИПП. В частности, в ходе исследования с участием 20 здоровых добровольцев было установлено, что омепразолспособен ослаблять действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов[12]. В этой связи возникает вопрос: можно ли данные, полученные в эксперименте, переносить в клинику? Докладчик напомнил, что существуют фармакодинамическое (действие обоих препаратов направлено на одно и то же место, определяющее клинический эффект) и фармакокинетическое взаимодействия (лекарственные вещества взаимодействуют на расстоянии от места приложения их действия, изменяя концентрацию в плазме или тканях), которые могут приводить либо к антагонизму (действия препаратов противоположны), либо к синергизму (аддитивное действие или потенцирование эффектов). Фармакокинетические взаимодействия далеко не всегда бывают клинически значимыми. Применительно к комбинации клопидогрела и ИПП, в том числе омепразола, в рекомендациях ACCF/ACG/AHA (2010) говорится: несмотря на то что, согласно данным фармакокинетических и фармакодинамических исследований, разные ИПП в разной степени угнетают превращение клопидогрела в активную форму, не доказано, что эти различия в действии на суррогатные маркеры трансформируются в значимые различия во влиянии на клинические исходы. Иными словами, вряд ли это взаимодействие клинически значимо. 

 

Следующий важный с практической точки зрения вопрос, какой должна быть тактика практического врача при назначении антиагрегантной терапии. Согласно рекомендации ACCF/ACG/AHA (2010), врач в первую очередь должен определить показания к назначению такой терапии и после этого оценить возможные факторы риска кровотечений. При язвенном анамнезе рекомендуется тест на Helicobacterpylori и эрадикация выявленной инфекции. Назначение ИПП рекомендовано, когда риск кровотечений в соответствии с приведенным алгоритмом представляется очень большим, а именно: у больных с язвой или язвенными осложнениями в анамнезе; у пациентов, перенесших желудочно-кишечное кровотечение; у больных, уже получающих двойную антиагрегантную терапию или сопутствующую антикоагулянтную терапию; при наличии более чем одного фактора риска кровотечений (возраст ≥ 60 лет, применение глюкокортикостероидов, диспепсия, гастроэзофагеальнаярефлюксная болезнь). 

 

Для оценки целесообразности и безопасности комбинированного использования клопидогрела в составе двойной антиагрегантной терапии и омепразола у больных ишемической болезнью сердца было проведено исследование COGENT (Clopidogrelwithorwithoutomeprazoleincoronaryarterydisease, 2010)[13]. Безопасность оценивалась как вероятность кровотечений и других побочных явлений, а эффективность выражалась в снижении частоты сердечно-сосудистых осложнений. Частота всех желудочно-кишечных событий в течение 180 дней исследования составила 1,1% в группе применения омепразола и 2,9% в группе плацебо-контроля (p < 0,001), частота кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта также была достоверно ниже в группе пациентов, получавших омепразол. Таким образом, назначение омепразола повышало безопасность двойной антиагрегантной терапии. Частота сердечно-сосудистых событий в группе приема омепразола составила 4,9%, а в группе приема плацебо – 5,7% (p = 0,96), то есть клинически значимого взаимодействия между клопидогрелом и омепразолом (снижения антиагрегационного эффекта) в исследовании не выявлено. На основании данных исследования сделан вывод: омепразол не помешал двойной антиагрегантной терапии успешно предотвращать сердечно-сосудистые события, продемонстрировав выраженное профилактическое действие в отношении желудочно-кишечных кровотечений. 

 

Значимость для жизненного прогноза пациента профилактики желудочно-кишечных кровотечений при помощи ИПП в противовес простому прекращению лечения ацетилсалициловой кислотойпозволяет понять результаты рандомизированногоплацебоконтролируемого исследования, проведенного J.J. Sung и соавт. (2010)[14]. При эндоскопической диагностике кровотечения из пептической язвы у больных, получавших ацетилсалициловую кислотув низкой дозе, 78 пациентов продолжили принимать ацетилсалициловую кислоту, а другие 78 пациентов прекратили прием ацетилсалициловой кислоты. Оказалось, что продолжение терапии ацетилсалициловой кислотойхотя и повышало риск повторного кровотечения (частота повторного кровотечения в течение 30 дней составила 10,3% в группе приема ацетилсалициловой кислоты и 5,4% в группе плацебо-контроля), потенциально уменьшало смертность от всех причин (1,3% в группе приема ацетилсалициловой кислоты и 12,9% в группе плацебо-контроля). 

 

Обобщая вышеприведенную аргументацию, профессор С.Ю. Марцевич привел выдержки из рекомендаций Европейского общества кардиологов (EuropeanSocietyofCardiology – ESC) по лечению больных в острой стадии инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (2012): «Гастропротекция преимущественно с помощью ингибиторов протонной помпы должна рассматриваться при наличии желудочно-кишечных кровотечений в анамнезе и назначаться больным с такими факторами риска кровотечений, как пожилой возраст, совместное назначение антикоагулянтов, стероидных и нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ацетилсалициловой кислотув высоких дозах, а также у больных с инфекцией Helicobacterpylori… нет очевидных признаков того, что фармакокинетическое взаимодействие между клопидогрелом и некоторыми ингибиторами протонной помпы имеет значимые клинические последствия. В любом случае преимущества в виде исключения или минимизации вероятности кровотечения у больных с высоким риском перевешивают опасения по поводу фармакокинетического взаимодействия препаратов»[15].

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гастропротекция, тромбоз, патогенез, сердечно-сосудистые заболевания

1. Bhatt D.L. NSAIDS and the risk of myocardial infarction: do they help or harm? // Eur. Heart. J. 2006. Vol. 27.№ 14. P. 1635–1666.
2. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360.№ 4. P. 354–362.
3. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. 1996. Vol. 348. № 9038. P. 1329–1339.
4. Harker L.A., Boissel J.P., Pilgrim A.J., Gent M. Comparative safety and tolerability of clopidogrel and aspirin: results from CAPRIE. CAPRIE Steering Committee and Investigators.Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events // Drug Saf. 1999. Vol. 21. № 4. P. 325–335.
5. De Abajo F.J., García Rodríguez L.A. Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with low-dose aspirin as plain and enteric-coated formulations // BMC Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 1. P. 1–8.
6. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. Vol. 52. № 18. P. 1502–1517.
7. Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Рекомендации ВНОК 2011 // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7. №5. Прилож.
8. ISIS-2 (SecondInternationalStudyofInfarctSurvival) CollaborativeGroup. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2 // Lancet. 1988. Vol. 2. № 8607. P. 349–360.
9. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345.№ 7. P. 494–502.
10. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. № 9497. P. 1607–1621.
11. Abraham N.S., Hlatky M.A., Antman E.M. et al. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update of the ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents // Circulation. 2010. Vol. 122. № 24. P. 2619–2633.
12. Ferreiro J.L., Ueno M., Capodanno D. et al. Pharmacodynamic effects of concomitant versus staggered clopidogrel and omeprazole intake: results of a prospective randomized crossover study // Circ. Cardiovasc. Interv. 2010. Vol. 3.№ 5. P. 436–441.
13. Bhatt D.L., Cryer B.L., Contant C.F. et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 363.№ 20. P. 1909–1917.
14. Sung J.J., Lau J.Y., Ching J.Y. et al. Continuation of low-dose aspirin therapy in peptic ulcer bleeding: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2010.Vol. 152.№ 1. P. 1–9.
15. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation // Eur. Heart J. 2012. Vol. 33. № 20. P. 2569–2619.