ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Урогенитальный трихомониаз – инфекция, передаваемая половым путем, возбудителем которой является простейший одноклеточный паразит — Trichomonas vaginalis.

ВВЕДЕНИЕ

Trichomonas vaginalis – жгутиковое простейшее, вызывающее инфекцию, которая у взрослых передается половым путем. Поскольку T. vaginalis обладает специфичностью по отношению к эпителию влагалища и уретры инфекция развивается только после интравагинальной или интрауретральной инокуляции микроорганизма.   

Эпидемиология

Урогенитальный трихомониаз является одной из наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП).  По данным ВОЗ, трихомониазом поражено около 10% населения. В отдельных социальных группах заболеваемость достигает 40%. ВОЗ ежегодно в мире регистрирует более 170 млн. больных.

В Российской Федерации ежегодно регистрируется более 2 млн. случаев ИППП, причем ведущее место в структуре воспалительных заболеваний урогенитального тракта занимает мочеполовой трихомониаз, в частности, до 34,8% среди так называемых негонококковых уретритов. Однако, за последние 5 лет отмечено снижение уровня заболеваемости с 199,5 на 100 000 населения в 2006 году до 112,2 на 100 000 населения в 2011 году.

В Казахстане в динамике за период 2009 -2013 гг. отмечалась стабильная тенденция снижения уровня заболеваемости урогенитальным трихомониазом с 120,0 на 100 000 населения в 2009 году до 66,0 на 100 000 населения в 2013 году.

В структуре всех ИППП трихомониаз занимает одно из первых мест и лидирует по частоте выявления у лиц, обратившихся за специализированной дерматовенерологической, акушерско-гинекологической и урологической помощью по поводу инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта.

Уровень заболеваемости зависит от многих факторов: возраста, сексуальной активности, количества сексуальных партнеров, наличия других ИППП, формы сексуальных контактов, стадии менструального цикла, методов лабораторной идентификации возбудителя, правильности получения материала для исследования и лабораторной техники.

Большая медицинская и социально-экономическая значимость урогенитального трихомониаза обусловлена высокой инфицированностью людей, клиническим полиморфизмом, нередко хроническим течением с рецидивами, поражением различных органов и систем.

Этиология и передача

Trichomonas vaginalis  относится к царству Protozoa, подцарству Animalia, типу Sarcomastrigophora, подтипу Mastigophora, классу Zoomastigophora отрядуTrichomonadidae. У человека паразитируют 3 вида трихомонад: Trichomonas tenax (в полости рта), Trichomonas hominis (в желудочно-кишечном тракте), Trichomonas vaginalis(в мочеполовом тракте). Однако только Trichomonas vaginalis является абсолютным патогеном. T. vaginalis имеет грушевидное тело длиной 10-36 мкм. Тело трихомонады состоит из оболочки, протоплазмы, блефаропласта, удлиненного ядра смещенного в передний конец, аксостиля, четырех жгутиков расположенных на переднем конце, ундулирующей мембраны, фибрилл. В ядре хорошо просматриваются глыбки хроматина. Об­наружение ядра существенно для идентификации трихомонад, так как фрагменты цитоплазмы, кусочки слизи и другие обрывки тканей могут иметь схожую с трихомонадами окраску. Движения трихомонад происходят за счет ундулирующей мембраны, блефаропласта и жгутиков. Эти патогены способны образовывать цистоподобную форму, хотя они очень чувствительны к условиям среды обитания. Паразитируя на клетках эпителия, T. vaginalis способна повторять рельеф клетки–хозяина.    

Урогенитальные трихомонады встречаются в трех формах: грушевидной (основная форма), амебоидной (наиболее агрессивная форма) и округлой.

Трихомонады быстро теряют жизнеспособность вне человеческого орга­низма. Во внешней среде при высушивании трихомонады погибают за не­сколько секунд, губительное действие на них оказывают температура выше 40°С, прямые солнечные лучи, медленное замораживание, различные анти­септики. Трихомонады хорошо растут в анаэробных условиях, оптимум ро­ста их при рН среды 5,5-7,5 и температуре 35-37°С. Влага­лищные трихомонады – аэротолерантные анаэробы со своеобразным энер­гетическим метаболизмом. Гидрогеносомы (перикостальные или паракостальные гранулы) – органоиды с диаметром от 0,2 до 0,4 мкм, окружен­ные мембраной с линзовидными утолщениями и заполненные гомогенным матриксом, являются функциональными аналогами митохондрий.

Пути передачи

Инфекция может быть передана от одного человека другому, как правило, при половых контактах. Самое неоспоримое свидетельство этого – высокий процент поражения уретры и/или простаты мужчин – половых партнеров инфицированных женщин. В этом случае трихомониаз у женщин может быть вылечен только после того, как будет достигнута элиминация T. vaginalis у половых партнеров пациенток.

Кроме того, у детей помимо полового контакта среди путей инфицирования выделяют: прохождение через родовые пути больной матери; контактно-бытовой (в исключительных случаях девочки младшего возраста могут инфицироваться при нарушении правил личной гигиены и ухода за детьми).

Патогенез урогенитального трихомониаза

Патогенез и клиника урогенитального трихомониаза связаны с вирулентностью возбудителя и состоянием восприимчивости организма.

Предрасполагающими факторами у женщин является гормональная недостаточность, сопутствующие заболевания, сдвиг ph в щелочную среду и др.

T. vaginalis локализуются там же, где и гонококки, но в отличие от последних они чаще проявляют себя как тканевые паразиты за счет имеющихся у них протеаз. Благодаря фибропектинам трихомонады прикрепляются к поверхности эпителиальных клеток, а антитрипсин на поверхности трихомонад защищает их от разрушения в местах инокуляции. Бета–гемолитическая активность паразита (фактор вирулентности) способствует преодолению защитных сил организма. Продуцируемая трихомонадами гиалуронидаза (фактор проникновения) обеспечивает инвазию, вызывая у больных эрозивно-язвенные поражения наружных половых органов на месте их внедрения, развитие в подслизистом слое мощных инфильтратов и метаплазию эпителия.      

Входными воротами инфекции являются наружные половые органы. На внедрение трихомонад ткани отвечают инфильтративным воспалением, которое развивается как в покровном эпителии, так и в строме. Патологические изменения в эпителии характеризуются процессами дегенерации и десквамации, пролиферации и метаплазии с превращением цилиндрического эпителия в многослойный плоский. Под эпителием возникает гиперемия, отек и образование воспалительного инфильтрата, состоящего из лимфоидных элементов, гистиоцитов, плазматических клеток с примесью лейкоцитов. Воспалительный инфильтрат может носить диффузный или очаговый характер. При уретрите выделяют стадии мягкого инфильтрата (сосудисто-экссудативные изменения) и твердого (соединительная ткань) инфильтрата.    

КЛАССИФИКАЦИЯ

А59.0 Урогенитальный трихомоноз

А59.8 Трихомоноз других локализаций

A59.9 Трихомоноз неуточненный

В Казахстане рубрика А59.9 МКБ-10 «Неуточненный трихомониаз» не применяется, так как верификация заболевания базируется на результатах лабораторных методов исследования с обнаружением Trichomonas vaginalis с типичными морфологическими и тинкториальными свойствами.

В клинической практике урогенитальный трихомониаз подразделяют на трихомониаз неосложненный (в случае развития уретрита у мужчин и уретрита и/или цервицита у женщин) и трихомониаз с осложнениями (когда диагностируют воспалительные заболевания органов малого таза у женщин и эпидидимоорхит у мужчин). В связи с многоочаговостью трихомонадной инфекции в формулировке диагноза следует указывать локализацию поражения.

Кроме того, в клинической практике по течению заболевания выделяют:

I. Свежие формы – давность заболевания до 2 месяцев: 1) острый; 2) подострый; 3) торпидный.

II. Хронические – давность заболевания свыше 2 месяцев

III. Трихомонадоносительство (асимптомный).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления урогенитального трихомониаза достаточно широки: от отсутствия специфических симптомов (трихомонадоносительство) до развития манифестных форм заболевания.

Инкубационный период урогенитального трихомониаза составляет от 3 дней до 3-4 недель (в среднем 5-6 дней).

При анамнезе выясняется источник инфицирования пациента; время, прошедшее с момента сексуального контакта с предполагаемым источником заражения до появления субъективных симптомов; обследован – ли половой партнер специалистом и поставлен-ли диагноз трихомониаза или другой урогенитальной инфекции. Выясняются также данные аллергологического анамнеза и наличие соматических заболеваний. 

Основные субъективные и объективные симптомы:

У мужчин – в 15-50% случаев течение инфекции бессимптомное. Неприятные ощущения (зуд, жжение) в мочеиспускательном канале; гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала; скудные выделения из уретры; болезненность при мочеиспускании (дизурия); болезненность во время половых контактов (диспареуния); учащенное мочеиспускание и ургентные позывы на мочеиспускание (при проксимальном распространении воспалительного процесса); эрозивно-язвенные поражения кожи головки полового члена; боли в промежности с иррадиацией в прямую кишку; гематоспермия (редко).

У женщин – в 15-50% случаев течение инфекции бессимптомное. Вагинальные пенистые выделения серо-желтого цвета с неприятным запахом; зуд/жжение в области наружных половых органов; отечность и диффузная гиперемия слизистой оболочки вульвы, влагалища, влагалищной части шейки матки; дискомфорт во время полового акта (диспареуния); дизурия; эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки наружных половых органов и/или кожи внутренней поверхности бедер; петехиальные кровоизлияния на слизистой оболочке влагалищной части шейки матки («клубничная» шейка матки); дискомфорт или боль в нижней части живота.

Девочки:

1) диффузная гиперемия слизистой оболочки влагалища;

2) отечность в области наружных половых органов, возможно, развитие обильных свободных выделений из влагалища; 

3) эрозии и язвы в области вульвы, гименального кольца, влагалища и наружного отверстия мочеиспускательного канала.

Осложнения и остаточные явления у женщин

1) воспалительные заболевания органов малого таза, хронические тазовые боли;

2) эндометрит;

3) сальпингит, сальпингоофорит;

4) внематочная беременность;

5) непроходимость маточных труб.

Осложнения у мужчин

1) орхоэпидидимит;

2) мужское бесплодие (редко).

Примечание.

Клиническая картина может резко измениться при ассоциации T. vaginalis с другими инфекционными агентами: гонококками, хламидиями, вирусами герпеса, микоплазмами и уреаплазмами. Наиболее частыми сочленами T. vaginalis являются гонококки, мико-уреаплзамы.   

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Верификация диагноза урогенитального трихомониаза базируется на результатах лабораторных исследований – обнаружении T. vaginalis с помощью следующих методов:

1) микроскопического исследования нативного препарата (световое, фазово-контрастное и темнопольное).

Особенностью данного метода является немедленное исследование после получения клинического материала. Наибольшая чувствительность и специфичность микроскопического исследования нативного препарата установлена при клинически выраженных формах заболевания. Нативный препарат необходимо исследовать в течение 10 минут после забора материала, поскольку утрачивается подвижность возбудителя, клетка округляется и получение однозначного результата затрудняется. В положительных случаях микроскопии нативного препарата трихомонады обнаруживаются в виде грушевидной, овальной или округлой формы по величине несколько превосходящей лейкоциты.

2) Микроскопического исследования препарата, окрашенного 1% раствором метиленового синего, по Граму и Романовскому – Гимзе.

Является наиболее доступным методом исследования, однако чувствительность его не превышает 40–60% в связи с субъективной оценкой результатов. Микроскопия окрашенных препаратов несколько повышает процент выявления трихомонад по сравнению с нативными препаратами в силу того, что учитываются не только типичные жгутиковые, но и амастиготные формы. Кроме того, окрашенные препараты можно использовать для косвенной оценки воспалительного процесса – скопление лейкоцитов на клетках плоского эпителия или вокруг них. Еще один косвенный признак урогенитального трихомониаза – наличие большого количества слизи в исследуемом материале. В препаратах, окрашенных метиленовым синим, трихомонады наблюдаются в виде округлой или овальной формы, расположенные в слизи между клеточными элементами. Четко просматривается оболочка паразитов, эксцентрично расположенное ядро, интенсивно окрашенное в синий цвет, цитоплазма – светло-синяя, вакуоли – бесцветные. При таком способе окраски трихомонады имеют характерный вид и хорошо распознаются. Для более детального просмотра клетки и выявления хорошо идентифицируемых жгутиков следует использовать дифференциальные методы окраски по Романовскому-Гимзе.

Примечание: диагноз уретрита у мужчин ставится на основании обнаружения 4 и больше лейкоцитов в поле зрения микроскопа при увеличении х1000. При наличии цервицита количество полиморфноядерных лейкоцитов повышено (более 10 при увеличении х1000). При клиническом исследовании следует принимать во внимание наличие или отсутствие слизисто-гнойных цервикальных выделений (зеленовато-желтый гной со слизью на белом ватном тампоне). Диагноз уретрита у женщин подтверждается нахождением более 10 лейкоцитов в поле зрения при увеличении х1000.

3) Молекулярно-биологических методов исследования, направленных на обнаружение специфических фрагментов ДНК и/или РНК T.vaginalis.

Согласно современным представлениям, применение метода ПЦР оправдано при диагностике латентного течения трихомониаза, для выявления Т. vaginalis при микст-инфекции урогенитального тракта, при скрининговых исследованиях (в комплексе с микроскопическим методом), а также для контроля качества микроскопического исследования. В целом, эффективность диагностики существенно повышается при использовании ПЦР в сочетании с культуральным и/или микроскопическими методами исследования.

4) Культурального исследования (показано при мало- и бессимптомных формах заболевания). Идентификацию T.vaginalis следует проводить культуральным методом, считающимся, по мнению большинства исследователей, “золотым стандартом”. Данный метод позволяет выявить до 95% случаев.

У девочек до наступления менархе диагноз урогенитального трихомониаза устанавливается на основании результатов микроскопического и/или культурального метода исследования, подтвержденного молекулярно-биологическим методом.

Показания для проведения тестирования:

1) Изменения характера влагалищных выделений по сравнению с «нормой»;

2) Обнаружение T. vaginalis при исследовании цервикального мазка;

3) Диагноз трихомониаза у полового партнера.

Критерии для постановки диагноза:

1) Прямое выделение микроорганизмов во влажном препарате (используется обычный физиологический раствор) или в мазке материала, полученного из заднего свода влагалища (позволяет выявить 40-80% случаев).

2) Трихомонады обнаруживают при цитологическом исследовании мазка из шейки матки. При этом чувствительность составляет 60%, но наблюдается высокая частота ложноположительных результатов. В таких случаях целесообразно подтвердить диагноз с помощью исследования материала из влагалища, полученного тампоном.

3) Культуральное исследование с использованием имеющихся специальных сред позволяет выявить до 95% случаев.

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Поскольку симптомы трихомонадной инфекции нижних отделов мочеполового тракта (уретрит и цервицит) не являются специфичными, необходимо проведение лабораторных исследований для исключения другой урогенитальной инфекции, обусловленных патогенными (C. trachomatis, N. gonorrhoeae, M. genitalium), условно-патогенными микроорганизмами (грибами рода Сandida, генитальными микоплазмами и микроорганизмами, ассоциированными с бактериальным вагинозом), вирусами (вирусом простого герпеса) на основании клинико-лабораторных критериев, указанных в таблице 1. Кроме того, проводят дифференциальную диагностику с аллергическими вульвовагинитами и баланопоститами.

Дифференциальный диагноз трихомонадного эпидидимоорхита проводят с водянкой, туберкулезным или сифилитическим эпидидимоорхитом, опухолью органов мошонки, с перекрутом ножек яичек и др.

Дифференциальный диагноз трихомонадной инфекции верхних отделов половой системы женщин проводят с внематочной беременностью, эндометриозом, осложненной кистой яичника, заболеваниями органов брюшной полости (панкреатитом, холециститом и др.).

Таблица 1. – Основные клинико-лабораторные дифференциально-диагностические признаки T. vaginalis

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения:

– эрадикация T. vaginalis;

– клиническое выздоровление;

– предотвращение развития осложнений;

– предупреждение инфицирования других лиц.

Показания к проведению лечения

Показанием к проведению лечения является обнаружение T. vaginalis при микроскопическом и/или культуральном исследованиях и/или исследовании молекулярно-биологическими методами у пациента либо у его полового партнера. Одновременное лечение половых партнеров является обязательным.

Основные положения

1) Лечение должнo быть эффективным (частота излечения > 95%) и хорошо восприниматься пациентом (незначительные побочные эффекты и простой график приема).  

2) Пациентов с урогенитальным трихомониазом необходимо обследовать на другие инфекции, передаваемые половым путем.   

3) В период лечения метронидазолом необходимо избегать употребления алкоголя в связи с возможным развитием реакции, сходной с реакцией при приеме дисульфирама. При непереносимости перорального метронидазола его интравагинальное назначение также противопоказано.

Лечение взрослых, подростков и детей с массой тела > 45 кг, больных неосложненными формами урогенитального трихомониаза (трихомонадная инфекция нижнего отдела мочеполовых путей)

Большинство штаммов T. vaginalis высоко чувствительны к метронидазолу и родственным метронидазолу препаратам. Примерно в 25% случаев наблюдается спонтанное излечение. У женщин, в связи с высокой частотой инфекции уретры и парауретральных желез, для достижения стойкого эффекта необходимо проведение курсового лечения. Преимуществом однократной дозы является простота приема и дешевизна. Однако, имеется ряд доказательств, свидетельствующих о том, что при однократном приеме частота неэффективного лечения выше, особенно если одновременно не пролечиваются половые партнеры.

В США для лечения трихомониаза используется только пероральный метронидазол. Рандомизированные испытания показали, что вероятность излечения при использовании рекомендованных схем с метронидазолом составляет приблизительно 90-95%, лечение половых партнеров может повысить этот уровень излечиваемости.

Не существует эффективной альтернативы 5′-нитроимидазолам у больных трихомониазом. Пациентам с аллергией к метронидазолу может быть назначена десенсибилизирующая терапия.

В разных странах рекомендуемые и альтернативные схемы терапии урогенитального трихомониаза могут различаться. Далее представлены схемы терапии различных клинических рекомендаций:

Рекомендованные схемы CDC (США, Атланта, 2010 год)

1) Метронидазол 2000 мг перорально однократно

2) Тинидазол 2000 мг перорально однократно

Альтернативные схемы CDC (США, Атланта, 2010 год)

1) Метронидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней

Рекомендованные схемы Европейского руководства (2001 год)

1) Метронидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней

Альтернативные схемы Европейского руководства (2001 год)

1) Метронидазол 2000 мг перорально однократно

Рекомендованные схемы в России (2011 год)

1) Метронидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 7 дней

2) Орнидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 5 дней

3) Тинидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 5 дней

Альтернативные схемы в России (2011 год)

1) Метронидазол 2000 мг перорально однократно

2) Орнидазол 1500 мг перорально однократно

3) Тинидазол 2000 мг перорально однократно

В Российских клинических протоколах приведены схемы терапии осложненного, рецидивирующего трихомониаза и трихомониаза других локализаций:

Рекомендованные схемы в России (2011 год)

1) Метронидазол по 500 мг перорально 3 раза в день в течение 7 дней

2) Орнидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 10 дней

3) Метронидазол по 2000 мг перорально 1 раз в день в течение 5 дней

4) Тинидазол по 2000 мг перорально 1 раз в день в течение 3 дней

Кроме того, при лечении осложненных форм урогенитального трихомониаза допускается возможность одновременного применения местнодействующих протистоцидных препаратов:

1) метронидазол – вагинальная таблетка 500 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней

2) метронидазол – гель 0,75% 5 г интравагинально 1 раз в сутки в течение 5 дней.

В Европейских и клинических рекомендациях CDC (США, Атланта) в терапии воспалительных заболеваниях органов малого таза («Pelvic Inflammatory Disease») препаратом выбора является метронидазол, который назначается одновременно с другими АМП по следующей схеме:

1) Метронидазол по 500 мг перорально 2 раза в день в течение 14 дней.

В США метронидазол – гель одобрен для лечения бактериального вагиноза, но как и другие местные АМП, концентрация которых не достигает терапевтического уровня в уретре или в бартолиновых железах, он значительно менее эффективен для лечения трихомониаза, чем пероральные препараты метронидазола и, поэтому не рекомендуется для использования. 

Особые ситуации

Лечение урогенитального трихомониаза в период беременности

Доказано, что урогенитальный трихомониаз ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности (преждевременные роды, преждевременный разрыв плодного пузыря и др.).

Со второго триместра беременности рекомендуется метронидазол в однократной дозе 2,0 г внутрь или метронидазол по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.

Безопасность метронидазола при беременности не установлена, хотя опубликованные данные не подтверждают связи между приемом этого препарата и повышением тератогенного риска. Метронидазол может использоваться на всех сроках беременности и в период грудного вскармливания, однако, в этих случаях лучше избегать схем с использованием высоких доз препарата. При симптоматическом трихомониазе на ранних сроках беременности для уменьшения симптоматики можно использовать местное лечение (клотримазол, метронидазол–гель 0,75% – 5 гр., в течение 5-6 дней), однако, затем для эрадикации инфекции необходимо лечение системными препаратами.

Ведение партнеров

Партнеры должны быть обследованы на ИППП и пролечены независимо от результатов исследования. Мужчин, у которых при скрининге выявляют «неспецифический уретрит» (НСУ) и которые являются половыми партнерами больных трихомониазом женщин, целесообразно пролечить от трихомониаза, затем повторить исследование мазка из уретры, а уже потом ставить диагноз НСУ.

Последующее наблюдение

В Европейских странах и США последующее наблюдение необходимо, если у пациенток после окончания лечения симптомы остаются или появляются вновь. 

В России повторное клинико-микробиологическое обследование больных урогенитальным трихомониазом проводится через 10–14 дней после окончания лечения (при использовании МАНК – не ранее 3–4 недель после лечения). Рецидивы трихомониаза в подавляющем числе случаев являются следствием повторного инфицирования от бессимптомных партнеров, своевременно не выявленных и не получивших надлежащего обследования и лечения, нарушения режима приема или выраженных побочных явлений – тошноты и рвоты.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Европейское руководство по ведению больных ЗППП.-2001.- Журнал 12.-№3.-111 с.

2. Клинические рекомендации по ведению больных инфекциями, передаваемыми половым путем и урогенитальными инфекциями.-2011.- С.-109.

3. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010 // Department of health and human services Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations and Reports December 17, 2010 / Vol. 59 / No. RR-12./ p. 114.

4. Fonts LS, Kraus SJ. Trichomonas vaginalis: re-evaluation of its clinical presentation and laboratory diagnosis // J. Inf. Dis.-1980;141:137-143. 

5. Bickley LS, Krisher KY, Punsalang A, et al. Comparison of direct-fluorescent antibody, acridine orange, wet mount and culture for detection of Trichomonas vaginalis in women attending a public sexually transmitted disease clinic // Sex. Transmitted Dis.–1989; 16:127-131.  

6. Krciger JN, Tarn MR, Stevens CE, et al. Diagnosis of trichomoniasis: comparison of conventional wet-mount examination with cytological studies, cultures, and monoclonal antibody staining of direct specimens // JAMA, 1998;259:1223-1227. 

7. Lara-Torre E, Pinkerton JS. Accuracy of detection of Trichomonas vaginalis organisms on a liquid-based papanicolaou smear // Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003;188:354-6.  

8. Hardick A, Hardick J, Wood BJ, et al. Comparison between the Gen-Probe transcription-mediated amplification Trichomonas vaginalis research assay and real-time PCR for Trichomonas vaginalis detection using a Roche Light Cycler instrument with female self-obtained vaginal swab samples and male urine samples. // J. Clin. Microbiol.-2006;44:4197-9. 

9. Nye MB, Schwebke JR, Body BA. Comparison of APTIMA Trichomonas vaginalis transcription-mediated amplification to wet mount microscopy, culture, and polymerase chain reaction for diag­nosis of trichomoniasis in men and women // Am. J. Obstet. Gynecol.-2009;200:188-97.

10. Forna F, Gulmezoglu AM. Interventions for treating trichomoniasis in women // Cochrane Database Syst. Rev.-2003; 2:CD000218.  

11. Pearlman MD, Yashar C, Ernst S, Solomon W. An incremental dosing protocol for women with severe vaginal trichomoniasis and adverse reactions to metronidazole // Am. J. Obstet. Gynecol.-1996;174:934–936.

12. Klebanoff MA, Carey JC, Hauth JC et al. Failure of metronidazole to prevent preterm delivery among pregnant women with asymptomatic Trichomonas vaginalis infection // N. Engl. J. Med.-2001;345:487–493.

13. Kigozi GG, Brahmbhatt H, Wabwire-Mangen F et al. Treatment of Trichomonas in pregnancy and adverse outcomes of pregnancy: a subanalysis of a randomized trial in Rakai, Uganda // Am. J. Obstet. Gynecol.-2003;189:1398–1400.–140,141.

14. Czeizel A, Rockenbauer M. A population based case – control teratologic study of oral metronidazole treatment during pregnancy // Br. J. Obstet. Gynecol.-1998;105:322-327.

15. Caro-Paton T, Carvajal A, Martin de Diego J, et al. Is metronidazole teratogenic? A meta-analysis // Br. J. Clin. Pharmacol.–1997;44:179-182. 

16. Burtin P, Taddio A, Ariburnu O, et al. Safety of metronidazole in pregnancy: a meta-analysis. Am. Br. J. Obstet Gynaecol 1995;172:525-529.

17. Kingston M.A., Bansal D., Carlin E.M. “Shelf life” of Trichomonas vaginalis // Int. J. of STD and AIDS.-2003.-Vol.14.-P.28-29.