ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Хламидийная инфекция – инфекционное заболевание, передаваемое половым путем, возбудителем которого является Chlamydia trachomatis.

ВВЕДЕНИЕ

В большинстве стран мира урогенитальная инфекция, вызванная Chlamydia trachomatis (серотипы D-К), является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем, как у мужчин, так и у женщин. Бессимптомная инфекция особенно характерна для женщин (до 80% случаев). Она часто остается нераспознанной, что приводит к заражению половых партнеров и отдаленным неблагоприятным последствиям. Выявление контактов очень важно для диагностики и лечения пациентов с бессимптомной инфекцией.

Эпидемиология

Урогенитальный хламидиоз является широко распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (ИППП). По оценке ВОЗ, в 90-х годах прошлого столетия, среди всех ИППП урогенитальный хламидиоз занимал второе место по частоте после трихомонадных инфекций; более 90 миллионов новых случаев инфицирования Chlamydia trachomatis происходило ежегодно в мире, а экономический ущерб составлял миллиарды долларов /1,2,3/. На сегодняшний день, неуклонный рост выявляемости заболевания в различных странах мира объясняется внедрением скрининга хламидийной инфекции и использованием чувствительных методов диагностики, таких, как амплификация нуклеиновых кислот.

Распространенность хламидийной инфекции в популяции варьирует в зависимости от возраста, при этом наиболее высокая заболеваемость отмечается у лиц молодого возраста. Основными направлениями деятельности по предупреждению распространения хламидийной инфекции является создание скрининговых программ, в особенности среди лиц моложе 25 лет. По данным авторов исследования распространенность заболевания в популяционной группе 18-25 лет, на 60%  выше в сравнении с другими возрастными группами /4/.

Расходы национальных систем здравоохранения на лечение последствий, вызываемых  урогенитальной хламидийной инфекцией, являются весьма существенными. Исследования экономической эффективности мероприятий по обследованию и лечению больных урогенитальной хламидийной инфекцией в развитых странах показали, что наилучшей стратегией в данном случае является ранняя диагностика и лечение неосложненной инфекции /5/.

Казахстан не является исключением. В целом по республике в динамике за период 1991- 2005 гг. отмечалась стабильная тенденция роста заболеваемости урогенитальным хламидиозом. Средний уровень заболеваемости за указанный период времени составил 25,7 на 100 тыс. населения, пик заболеваемости приходился на 2002 год  и составил 49,7 на 100 тыс. населения. Начиная с 2005 года по 2012 год уровень заболеваемости урогенитальным хламидиозом имел стабильную тенденцию к снижению: с 46,9 на 100 тыс. населения до 24,2, соответственно.   

Этиология и передача

Chlamydia trachomatis – грамотрицательная внутриклеточная бактерия, относящаяся к порядку Сhlamydiales семейству Chlamydiaceae, роду  Chlamydia. УChlamydia trachomatis идентифицировано три биотипа, содержащих все 15 классических серотипов и несколько дополнительных серотипов и генотипов: трахомный биотип (серотипы А-С), урогенитальный биотип (серотипы Д-К) и возбудители венерической лимфогранулемы (LGV) (серотипы L1-L3). В данном руководстве рассматриваются только урогенитальные инфекции, вызванные урогенитальным и LGV – биотипами Chlamydia trachomatis.

Обычно заражение происходит при прямом контакте слизистых оболочек двух индивидов при половом контакте или при родах. Иногда передача может осуществляться другим путем – через предметы, клизмы, сексуальные игрушки. Такое предположение было выдвинуто для эпидемического проктита LGV. Вероятность заражения от сексуального партнера высока, она может достигать 75%. Поэтому очень важно информирование партнера и его последующее наблюдение.       

К факторам риска, увеличивающим возможность заражения урогенитальной хламидийной инфекцией, относятся: высокая сексуальная активность, в том числе с наличием большого числа и частой сменой половых партнеров (промискуитет); возраст моложе 25 лет; занятие коммерческим сексом, мужчины практикующие секс с мужчинами, наличие в анамнезе перенесенных ИППП, незащищенные половые контакты с новым половым партнером; половой контакт с больным урогенитальной хламидийной инфекцией и/или с уретритом/цервицитом; сексуальное насилие.

Патогенез урогенитального хламидиоза

Уникальность патогенеза во многом обусловлена микробиологическими особенностями Chlamydia trachomatis.

Инфицирование человека хламидиями начинается с эндоцитоза инфекционных, метаболически неактивных элементарных телец (ЭТ) диаметром 0,2 – 0,3 мкм, окруженных ригидной малопроницаемой клеточной стенкой, резистентных к факторам внешней среды. ЭТ прикрепляются к чувствительным клеткам – мишеням (эпителию урогенитального тракта) и поглощаются ими с формированием внутриклеточной вакуоли. Они реорганизуются в метаболически активные неинфекционные внутриклеточные формы – ретикулярные тельца (РТ), пластичные сферические клетки с диффузной укладкой ДНК нуклеоида и обводненным протопластом, содержащим рибосомы. Диаметр РТ 0,6-1,5 мкм. РТ используют субстраты клетки – хозяина для синтеза РНК, белка, протеинов, но не способны синтезировать энергетические субстраты – АТФ, ГТФ, являясь “энергетическими паразитами”. Внутри образующейся эндосомы РТ размножаются путем бинарного деления, что, в конечном счете, приводит к увеличению количества инфекционных элементарных телец и гибели клетки хозяина. Цикл развития C. trachomatis считается завершенным после выхода из клетки инфекционных ЭТ, что позволяет им вступать в новый жизненный цикл, распространяя инфекцию в еще не инфицированных клетках. Полный цикл развития хламидий при изучении in vitro на культуре чувствительных клеток длится 48-72 час, в зависимости от штамма хламидий, природы клеток-хозяев и условий среды.

КЛАССИФИКАЦИЯ

А 56.0 Хламидийные инфекции нижних отделов мочеполового тракта.

Хламидийный: цервицит, цистит, уретрит, вульвовагинит.

А 56.1 Хламидийные инфекции органов малого таза и других мочеполовых органов.

Хламидийный (ые):

– эпидидимит (N 51.1);

– воспалительные заболевания органов малого таза у женщин (N 74.4);

– орхит (N 51.1).

А 56.3 Хламидийная инфекция аноректальной области.

А 56.4 Хламидийный фарингит.

А 56.8 Хламидийные инфекции, передаваемые половым путем, другой локализации.

А 74.0 Хламидийный коньюнктивит.

  

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Клинические проявления урогенитального хламидиоза достаточно широки: от отсутствия специфических симптомов до развития манифестных форм заболевания. С клинической точки зрения, урогенитальная хламидийная инфекция подразделяется на неосложненную (в случае развития уретрита у мужчин и уретрита и/или цервицита у женщин) и осложненную (когда диагностируют воспалительные заболевания органов малого таза у женщин и эпидидимоорхит у мужчин). Инкубационный период при хламидийной инфекции составляет, в среднем, 15-35 дней.

Женщины /6,7/

До 70% случаев у женщин отмечается субъективно асимптомное течение заболевания. При наличии клинических проявлений могут быть следующие объективные и субъективные симптомы и признаки:

1) слизисто-гнойные выделения из половых путей;

2) кровоточивость после полового акта или между менструациями;

3) болезненность во время половых контактов (диспареуния);

4) зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия);  диском-форт или боль в нижней части живота;

5) гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, инфильтрация стенок уретры, слизисто-гнойное уретральное отделяемое;

6) рыхлость и отек шейки матки, слизисто-гнойные выделения из цервикального канала;

7) эндоцервикальные язвы;

8) выделения в середине цикла;

9)  плохо дифференцируемая боль в животе или в нижней части живота.

Осложнения и остаточные явления у женщин /8,9,10/

1) воспалительные заболевания органов малого таза, хронические тазовые боли;

2) эндометрит;

3) сальпингит, сальпингоофорит;

4) внематочная беременность;

5) непроходимость маточных труб;

6) реактивный артрит при инфекциях, передаваемых половым путем (SARA – sexually acquired reactive arthritis).

При отсутствии лечения приблизительно у 10% женщин больных урогенитальным хламидиозом развивается воспалительный процесс в органах малого таза. При этом,  в отличие от воспаления органов малого таза, вызванного инфекцией Neisseria gonorrhoeae, симптомы и признаки воспаления при урогенитальном хламидиозе менее выражены, в связи с чем, вероятность развития в будущем бесплодия остается высокой (уровень III) /11/. Своевременное и правильное лечение значительно снижает вероятность отдаленных осложнений в виде воспаления органов малого таза /12/.

Мужчины /13,14/

Для мужчин характерно развитие уретрита, эпидидимита (эпидидимоорхита), проктита. Роль C. trachomatis в развитии хронического простатита не совсем доказана. Приблизительно в 75% случаев урогенитальная инфекция сопровождается следующими субъективными и объективными симптомами и признаками:

1) слизисто-гнойные или слизистые необильные выделения из уретры;

2) зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании (дизурия);

3) дискомфорт, зуд, жжение в области уретры;

4) болезненность во время половых контактов (диспареуния);

5) учащенное мочеиспускание и ургентные позывы на мочеиспускание (при проксимальном распространении воспалительного процесса);

6) «раздражение кожи головки полового члена»;

7)  боли в промежности с иррадиацией в прямую кишку;

8) гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеиспускательного канала, инфильтрация стенок уретры.

Осложнения у мужчин

C. trachomatis также связывают с мужским бесплодием (уровень III) /15,16,17/ и эпидидимитом (уровень III) /18,19,20,21/.

Примечание.

Венерическая лимфогранулема вызывается серотипами C. trachomatis L1-L3. До 2004 года редко выявлялась в развитых странах, однако начиная с 2003 года, отмечался быстрый рост в Нидерландах и других развитых странах у мужчин, имеющих секс с мужчинами (МСМ) /22,23,24/. Основное место инфицирования: прямая кишка. Из симптомов следует выделить: тенезмы, запор, аноректальная боль, слизисто-гнойные выделения, диарея, боль в животе.

Проктит давно выявляется у мужчин, имеющих секс с мужчинами. Венерическая лимфогранулема (LGV) в качестве этиологического агента была установлена еще в 1976 г. /25/. Поскольку симптомы венерической лимфогранулемы, протекающей в форме проктита, очень напоминают симптомы болезни Крона, многих пациентов ошибочно лечили от болезни Крона /26,27/. Чтобы справиться с этой эпидемией среди мужчин, имеющих секс с мужчинами, стала очевидной потребность в стандартизированных критериях и процедурах, а также инструкциях /28,29/.

Осложнения и остаточные явления, характерные как для женщин, так и мужчин

К другим осложнениям, вызываемым C. trachomatis, относятся реактивный артрит (асептическое воспаление синовиальной оболочки сустава, связок или фасций) или перигепатит (синдром Фитца-Хью-Куртиса), хроническая тазовая боль (женщины), аноректальные выделения и конъюнктивит взрослых.

Дети (новорожденные)

У детей урогенитальная хламидийная инфекция сопровождается следующими субъективными и объективными симптомами и признаками:

1) слизисто-гнойные выделения из половых путей;

2) зуд и/или жжение в области наружных половых органов;

3) зуд, жжение, болезненность при мочеиспускании;

4) гиперемия и отечность слизистой оболочки наружного отверстия мочеи­спускательного канала, инфильтрация стенок уретры, слизистое или слизисто-гнойное уретральное отделяемое;

5)  гиперемия слизистой оболочки вульвы, влагалища; слизисто-гнойные выделения в заднем и боковых сводах влагалища и из цервикального ка­нала;

6) особенностью клинического течения хламидийной инфекции в детс-ком возрасте является более выраженная субъективная симптоматика и пора­жение слизистых оболочек вульвы и влагалища, чему способствуют ана- томо-физиологические особенности репродуктивной системы девочек.

У младенцев, рожденных инфицированными матерями, возможно инфицирование и развитие конъюнктивита и/или атипичной пневмонии.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика урогенитальной хламидийной инфекции является ключевым моментом при установлении диагноза урогенитальной хламидийной инфекции, что обусловлено отсутствием при этом заболевании патогномоничной симптоматики и частым сочетанием инфекции с другими ИППП. 

Методы лабораторной диагностики хламидийной инфекции быстро развивались в последние годы. Иде­альный диагностический тест должен иметь чувстви­тельность выше 90% и специфичность выше 99%. В наибольшей степени удовлетворяют этим требованиям методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот. Однако, использующиеся методы должны соот­ветствовать имеющимся ресурсам здравоохранения, которые в разных странах неодинаковы /30/. Для скрининга предпочтительны методики, в которых ис­пользуются неинвазивные образцы (моча, образцы вы­делений, полученные у отверстия уретры или у входа во влагалище).

Для лабораторной диагностики урогенитальной хламидийной инфекции в странах постсоветского пространства, в том числе и в Казахстане (отчасти) до настоящего времени используют следующие методы, направленные на выявление возбудителя – C. trachomatis:

1) бактериоскопический метод с окраской мазка по Романовскому-Гимзе;

2) иммунологические методы: выявление антигенов C. trachomatis (прямая иммунофлюоресценция – ПИФ; реже – иммуноферментный анализ – ИФА);

3) культуральный метод (выделение хламидий на клеточных линиях L-929, Mc Coy, Hela и др.);

4) молекулярно-биологические методы, направленные на выявление нуклеиновых кислот C. trachomatis;

5) широко применяются также серологические методы выявления антител к C. trachomatis.

Однако, многие из указанных методов диагностики C. trachomatis являются устаревшими и по своим параметрам в настоящее время не могут быть рекомендованы для установления диагноза урогенитальной хламидийной инфекции ввиду низкой чувствительности и высокой вероятности получения ложноотрицательного и ложноположительного результатов.

Выявление антител к хламидиям может свидетельствовать о ранее перенесенном заболевании и не всегда адекватно отражает активность и динамику воспалительного процесса.

Примечание. Диагностические проблемы – рост частоты венерической лимфогранулемы у мужчин, имеющих секс с мужчинами; появление «шведского» варианта C. trachomatis. 

Культуральная диагностика

Принцип культурального метода основан на выделении C. trachomatis из биологического материала больных урогенитальной хламидийной инфекцией после заражения этим материалом чувствительных живых клеток тканевых культур.

До начала 1980-х годов культуральный метод был основным методом диагноза хламидийной инфекции /31/. Утверждалось, что данный метод имеет 100% специфичность, так как результат был очевидным при выявлении в клетках характерных для C. trachomatis включений. Таким образом, изначально это был «золотой стандарт», с которым сравнивали новые методы диагностики хламидийной инфекции, не связанные с выявлением жизнеспособного микроорганизма.

Выявление хламидий методом культуры клеток сейчас редко используется для диагностики в большинстве развитых стран мира и не рекомендовано для рутинной диагностики, за исключением случаев судебно-медицинской экспертизы, случаев сексуального насилия над детьми, или когда культура живых хламидий необходима для исследовательских целей, например, для определения антибиотикорезистентности хламидий in vitro. Однако, сохранение опыта работы с культуральным методом чрезвычайно важно. С использованием этого метода было обнаружено появление так называемого «шведского» мутантного типа C. trachomatis, который не удавалось обнаружить при помощи МАНК, основанных на определении плазмиды хламидий /32,33/. Указанный метод рекомендован для работы в референс-лабораториях.

Иммунологические методы диагностики

Методы выявления антигенов

Антиген C. trachomatis в клиническом материале определяется либо прямой микроскопией с использованием метода прямой иммунофлюорес–ценции (ПИФ), либо опосредованно, методом иммуноферментного анализа (ИФА). Специфичность этих методов значительно возросла с появлением высокоспецифичных моноклональных антител. Вместе с тем, чувствитель–ность этих методов значительно ниже по сравнению с методами, основан–ными на амплификации нуклеиновых кислот /34/.

Прямая иммунофлюоресценция (ПИФ)

Принцип метода заключается в выявлении антигенов хламидий в соскобных препаратах урогенитального тракта больных урогенитальной хламидийной инфекцией путем обработки препаратов меченными флюоресцеином моноклональными антителами к родоспецифическим и видоспецифическим антигенам хламидий. Исследование препаратов осуществляют с использованием  люминесцентного микроскопа.

Достоинства и недостатки данного метода представлены в таблице 1 (приложение 1).

Иммуноферментный анализ для определения антигена (ИФА-АГ)

Принцип метода основан на выявлении в клиническом материале антигенов хламидий путем проведения ИФА с использованием моноклональных антихламидийных антител установленной специфичности. Существует ряд доступных коммерческих тест-систем для ИФА. Методы тестирования варьируют от прямого обнаружения  антигена  до захвата антигена с использованием или без использования ферментной амплификации с целью увеличения чувствительности метода.

Чувствительность и специфичность метода колеблется от 20 до 85% и зависит от вида тест-системы. В современных коммерческих тест-системах чувствительность ИФА сравнима или немного выше, чем у культурального метода. Чувствительность ИФА близка методу ПИФ, однако ниже, чем  у методов, основанных на амплификации нуклеиновых кислот возбудителя /35/.

Серологические методы диагностики

Методы выявления антител к C. trachomatis

Методы серологической диагностики хламидиоза, направленные на выявление антител к хламидиям, основаны на определении специфических антител в сыворотке крови (других биологических жидкостях) больных урогенитальной хламидийной инфекцией. Для серодиагностики в настоящее время наиболее часто используют иммуноферментный анализ (ИФА на наличие антител), общий принцип которого заключается в том, что антиген фиксируется на твердой поверхности, обрабатывается испытуемой сывороткой, а затем антивидовым иммуноглобулином, связанным с ферментом, визуализирующимся после добавления субстрата.

У некоторых людей иммунный ответ на урогенитальную хламидийную инфекцию может быть отсрочен или даже отсутствовать после перенесенной хламидийной инфекции. В случаях, где ответ есть, антитела часто сохраняются в течение длительного времени после выздоровления.

Учитывая изложенное, даже, несмотря на ряд очевидных достоинств иммунологических методов для выявления антител к возбудителю урогенитального хламидиоза, серологическое исследование для диагностики отдельных случаев урогенитальной хламидийной инфекции в развитых странах не рекомендуется.

Определение антител к хламидиям может быть использовано в эпидемиологических исследованиях, как совокупный показатель контакта исследуемой популяции с возбудителем.

Примечание

Новой диагностической технологией является иммунохроматографичес–кий анализ, который иногда называют простым быстрым тестом.

В основу методов экспресс-диагностики хламидийной инфекции положены иммунохроматография и ферментспецифическая реакция. Метод позволяет выявлять в исследуемом материале антигены хламидий. В большинстве разработанных наборов применяются моно- или поликлональные антитела к антигену хламидий в том же качественном составе, что и в наборах реагентов для иммуноферментного анализа. Быстрые иммунохроматографические тесты, такие как Unipath Clearview и другие можно использовать у постели больного (Bed Side), при скрининговых исследованиях.

Указанные тесты не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью по сравнению с методами амплификации нуклеиновых кислот, хотя приемлемая чувствительность была доказана для Chlamydia Rapid Test /36/.

Достоинства и недостатки метода. К числу достоинств данных методов относится простота и быстрота процедуры исследования, отсутствие потребности в специальном оборудовании, когда возможность проведения других методов диагностики отсутствует /37/. Недостаток: широкое применение тестов ограничивается ввиду недостаточно высокой чувствительностью и специфичностью по сравнению с методами амплификации нуклеиновых кислот /36/.

Молекулярно-биологические методы

В настоящее время для выявления нуклеиновых кислот хламидий в образцах биологического материала предлагается значительное количество тест-систем, основанных на различных молекулярно-биологических подходах. В этой связи, выбор тест-систем для использования в конкретной лаборатории представляет собой достаточно трудную задачу. При этом решающими должны быть не такие очевидные параметры, как стоимость и удобство в повседневной работе, а чувствительность и специфичность. В сложившейся ситуации резко возрастают требования к внутрилабораторной валидации тест-систем.    

Методы выявления нуклеиновых кислот можно разделить на две группы: связанные и не связанные с амплификацией нуклеиновых кислот.

Методы, не связанные с амплификацией нуклеиновых кислот

К основным методам, не связанным с амплификацией нуклеиновых кис-

лот, относятся различные варианты методов, основанных на гибридизации нуклеиновых кислот-мишеней и комплементарных зондов, содержащих радиоактивные или другие метки. В связи с относительно низкой чувствительностью указанный метод постепенно вытесняется амплификационными методами.

Методы, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (МАНК –уровень I, класс А) /38/

Несмотря на разнообразие технологий амплификации, все последние версии МАНК от большинства производителей удовлетворяют предъявляемым требованиям (уровень II) /39/.

Все амплификационные методы можно разделить на три группы: основанные на амплификации сигнала, мишени и зонда.

Амплификация сигнала. При использовании методов амплификации сигнала, в ходе реакции увеличения концентрации мишени или зонда не происходит. Преимущественно часть методов основана на гибридизации в растворе ДНК-мишени и РНК-зонда.

Амплификация зонда. При использовании этих методов продукт амплификации представлен только нуклеотидными последовательностями, входящими в состав зонда.

Амплификация мишени. Все методы, относящиеся к этой группе, основаны на проведении энзиматических реакций, в процессе которых один или несколько ферментов синтезируют множественные копии нуклеиновой кислоты – мишени. 

На сегодняшний день используются: 1) классическая ПЦР; 2) ПЦР в реальном времени (real-time PCR); 3) методы амплификации, основанные на транскрипции; 4) амплификация со смещением цепочки (strand displacement).

Тест-системы, основанные на принципе классической ПЦР, являются наименее удобными в повседневной работе (особенно при ручном исполнении), но отличаются относительно низкой стоимостью.

ПЦР в реальном времени (real-time PCR)

Один из принципиальных недостатков, затрудняющих использование классической ПЦР в рутинной диагностике, связан с крайне высокой чувствительностью этого метода, что повышает вероятность ложноположительных результатов из-за перекрестной контаминации исследуемых образцов. Вероятность перекрестной контаминации удается предотвратить при использовании метода ПЦР в реальном времени, благодаря тому, что процессы амплификации и детекции продуктов амплификации происходят одновременно в одной и той же пробирке.

Методы амплификации, основанные на транскрипции

Методы амплификации, основанные на транскрипции, относятся к изотермическим (амплификация мишени происходит при постоянной температуре), мишенью является РНК возбудителя. Прототипом указанных методов являются процессы, происходящие при репликации ретровирусов. На начальных этапах реакции при участии обратной транскриптазы на матрице РНК – мишени происходит синтез комплементарной ДНК, а затем с помощью РНК полимеразы синтезируются множественные копии РНК.

В настоящее время распространены два варианта рассматриваемого метода амплификации: 1) амплификация, основанная на транскрипции (TMA – Transcription Mediated Amplification); 2) амплификация, основанная на последовательности нуклеиновых кислот (NASBA – Nucleic Acid Sequence Based Amplification).

Различия между приведенными вариантами связаны с различным происхождением используемых в реакциях ферментов и различными методами детекции продуктов амплификации.

Амплификация со смещением цепочки (strand displacement)

Метод амплификации со смещением цепочки относится к изотермическим, концептуально он весьма сложный, но в техническом исполнении весьма прост; доступен эксклюзивным коммерческим производителям.

Примечание

Недавно в Скандинавии появились варианты C. trachomatis,  у которых в результате мутации отмечено отсутствие участка криптической плазмиды C. trachomatis, являющейся мишенью для данного МАНК. Такие штаммы C. trachomatis не выявляются с помощью традиционной тест-системы Amplicor CT, что может стать основанием для беспокойства в случае распространения этих  или сходных вариантов C. trachomatis /32,33/. К настоящему времени за пределами Скандинавии обнаружено лишь несколько таких мутированных штаммов C. trachomatis /40/. Данных за обнаружение этих вариантов в Восточной Европе сейчас нет, хотя проведенные исследования являются недостаточными  /41,42/. Учитывая изложенное, лаборатории должны выбирать МАНК, способные определить «шведский» вариант C. trachomatis (уровень I, класс А). 

Показания для проведения тестирования

1) Симптомы, характерные для инфекции нижних от­делов половых путей, вызванной C. trachomatis /43/.

2) Конъюнктивит, вызванный C. trachomatis.

3) Осложнения (ВЗОМТ, реактивный артрит, хрони­ческая боль в области таза, трубное бесплодие, эпидидимит, орхит, конъюнктивит у взрослых), кото­рые могут быть вызваны C. trachomatis.

4) Выявление контактов/оповещение половых парт­неров.

5) Скрининг женщин моложе 25 лет.

6) Скрининг индивидуумов, у которых появился но­вый партнер или имеется несколько партнеров и ко­торые сообщают о том, что они не используют или используют непостоянно барьерные контрацептивы.

7) Скрининг беременных женщин.

8) Исключение инфекции перед проведением меди­цинских процедур (прерывание беременности, вве­дение ВМС, искусственное оплодотворение).

Выбор и взятие образцов

Программа скрининга и клинических исследований включает следующие типы образцов первого выбора: для мужчин – первая порция мочи, для женщин – взятый пациенткой мазок из влагалища.

Чувствительность определения в первой порции мочи у мужчин составляет 85-95% /44,45/. Совпадение результатов различных МАНК самое высокое для мужчин с симптоматическим течением. Отбор в качестве образца первой порции мочи в целом хорошо воспринимается мужчинами /46/. Для диагностики хламидийной инфекции у мужчин должна использоваться первая порция мочи (уровень I, класс A).

У женщин чувствительность анализа первой порции мочи немного ниже, чем у мужчин: 80-90% /44/. Приемлемой альтернативой являются влагалищные образцы, взятые самими пациентками /47,48,49,50,51,52,53,54/. Кроме того, влагалищные образцы, полученные самими пациентками, хорошо воспринимается женщинами /55/. Разница в чувствительности при анализе образцов, отобранных с разных участков, вероятно, обусловлена различной бактериальной нагрузкой этих образцов /56/. Для диагностики хламидийной инфекции у женщин должны использоваться влагалищные мазки, полученные самими пациентками (уровень I, класс A).

Мазки по Папаниколау представляют собой привлекательный тип образцов для эпидемиологических целей, когда используются уже имеющиеся образцы. Хотя описано несколько методик оптимизации эффективности определения C. trachomatis в мазках по Папаниколау /57/, их нельзя рекомендовать ни для конкретных программ скрининга, ни для диагностических целей (уровень II).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Поскольку симптомы хламидийной инфекции нижних отделов мочеполового тракта (уретрит и цервицит) не являются специфичными, необходимо проведение лабораторных исследований для исключения другой урогенитальной инфекции, обусловленных патогенными (N. gonorrhoeae, T. vaginalis, M. genitalium)  и условно-патогенными микроорганизмами (грибами рода Сandida, генитальными микоплазмами и микроорганизмами, ассоциированными с бактериальным вагинозом) и вирусами (вирусом простого герпеса).

Дифференциальный диагноз хламидийного эпидидимоорхита проводят с водянкой, туберкулезным или сифилитическим эпидидимоорхитом, опухолью органов мошонки, с перекрутом ножек яичек и др.

Дифференциальный диагноз хламидийной инфекции верхних отделов половой системы женщин проводят с внематочной беременностью, эндометриозом, осложненной кистой яичка, заболеваниями органов брюшной полости (панкреатитом, холециститом и др.).

ЛЕЧЕНИЕ

Несмотря на то, что естественный ход развития инфекции детально до сих пор не был изучен, предполагается, что многие инфекции со временем могут спонтанно излечиваться /58/. Некоторые инфекции могут переходить в хроническую форму /59/. Предполагая, что осложнения могут быть тяжелыми, рекомендуется проводить лечение. Хотя к настоящему времени известно мало случаев резистентности к C. trachomatis, она возможна и может быть обусловлена неуспешным лечением /60,61/. Достоверных данных о частоте возникновения резистентности нет, но вероятность ее возникновения оценивается как очень низкая. Поэтому лечение начинается по показаниям.

Показания  к проведению лечения

Показанием к проведению лечения являются идентификация C. trachomatis с помощью молекулярно-биологических методов или культурального метода:

1) подтвержденная глазная или генитальная инфекция;

2) подтвержденная инфекция у полового партнера.

Показанием к проведению лечения является также отсутствие возможности провести лабораторное исследование на C. trachomatis у пациента с подтвержденной инфекцией, вызванной N. gonorrhoeae, и если нет возможности провести лабораторное исследование на C. trachomatis у пациента с клиническими признаками хламидийной инфекции.

Цели лечения

1) эрадикация (микробиологическое излечение) C. trachomatis;

2) клиническое выздоровление (ликвидация соответствующих клинических симптомов);

3) предотвращение осложнений;

4) предупреждение инфицирования других лиц.

Основные положения

1) Лечение инфицированных пациентов предупреждает серьезные последствия инфекции, вызванной C. trachomatis, и передачу инфекции половым партнерам, а во время беременности – новорожденным.

2) Лечение должнo быть эффективным (частота излечения > 95%) и хорошо восприниматься пациентом (незначительные побочные эффекты и простой график приема).  

3) Пациентов с хламидийной инфекцией необходимо обследовать на другие инфекции, передаваемые половым путем.   

Лечение взрослых, подростков и детей с массой тела > 45 кг, больных неосложненными формами хламидийной инфекции (хламидийная инфекция нижнего отдела мочеполовых путей, конъюнктивит, фарингит)

В таблицах 3, 4 и 5 приведены клинические рекомендации Европейского руководства (2001 и 2010 год), CDC (США, Атланта, 2010 год) и России (2011 год) по лечению инфекций, вызываемых C. trachomatis. Как видно из указанных таблиц, во всех трех рекомендациях препаратами выбора являются азитромицин в однократной дозе, доксициклин и джозамицин на курс 7 дней (уровень I, класс А), о чем свидетельствует недавно проведенный мета-анализ /62,63/.

Из альтернативных препаратов в Европейских клинических рекомендациях предпочтение отдается любому другому антибиотику из группы макролидов в соответствующих терапевтических разовых и курсовых дозах (эритромицин основание, рокситромицин, кларитромицин) (уровень II, класс А).

В американских клинических рекомендациях в списке альтернативных препаратов присутствуют также макролидные антибиотики (эритромицин основание, эритромицин сукцинат) и антибиотики фторхинолонового ряда (офлоксацин, левофлоксацин). Даются комментарии (впрочем, как и во всех других рекомендациях), что эритромицин может быть менее эффективным, чем прием препаратов выбора в основном из-за несоблюдения режима применения, имеющего место в случае развития желудочно-кишечных расстройств при его применении. Левофлоксацин и офлоксацин являются также эффективными антибиотиками в терапии C. trachomatis, однако, стоят дороже и не имеют особых преимуществ в схеме приема. Другие хинолоны (за исключением более нового поколения) против хламидиной инфекции неэффективны. Рокситромицин и кларитромицин – альтернативные макролидные антибиотики, концентрации которых достигают в тканях высокого уровня. Они хорошо переносятся пациентами, в связи с менее выраженными побочными эффектами.   

В Российских клинических рекомендациях среди альтернативных антибиотиков используемых в терапии C. trachomatis значатся фторхинолоновые антибиотики: офлоксацин, левофлоксацин.    

Таким образом, выбор препаратов, кратность и длительность терапии у взрослых, подростков и детей с массой тела > 45 кг, больных неосложненными формами хламидийной инфекции (хламидийная инфекция нижнего отдела мочеполовых путей, конъюнктивит, фарингит) между указанными клиническими протоколами существенно не отличаются.

В Российских клинических протоколах приведены схемы терапии хламидийной инфекции верхних отделов мочеполовой системы, органов малого таза и других органов, где в зависимости от степени клинических проявлений воспалительных процессов мочеполовых органов, результатов лабораторных и инструментальных исследований длительность терапии антибиотиками (доксициклином, джозамицином, офлоксацином и левофлоксацином) может варьировать от 14 до 21 дня.

В Европейских и клинических рекомендациях CDC (США, Атланта) указанные схемы приводятся в другом разделе – «Pelvic Inflammatory Disease». Длительность курса терапии доксициклином или другим макролидным антибиотиком в них варьирует от 10 до 14 дней. Кроме того, с целью сокращения отдаленных осложнений основной упор делается на раннем выявлении и своевременном лечении C. trachomatis. Поскольку другие патологические организмы (N. gonorrhoeae, T. vaginalis, M. genitallium и другие анаэробные микроорганизмы) также вносят свой существенный вклад в развитие и поддержание воспаления в области органов малого таза приводится достаточное количество комбинированных схем терапии с применением различных групп антимикробных средств. 

Таблица 3 – Рекомендации Европейского Руководства по лечению инфекций,  вызываемых C. trachomatis (2001, 2010 год)

Таблица 4 – Рекомендации руководства CDC (США, Атланта) по лечению инфекций,  вызываемых C. trachomatis (2010 год)

Примечание: джозамицин в США не зарегистрирован (по данным 2011 года)

Таблица 5 – Российские клинические рекомендации по лечению инфекций,  вызываемых C. trachomatis (2011 год)

Мужчинам и женщинам, у которых диагностирована инфекция C. trachomatis, также должно быть предложено полное обследование на другие ИППП. Инфекция C. trachomatis является фактором риска при заражении или передаче ВИЧ и других ИППП. Пациентам с положительной реакцией на C. trachomatisследует предложить пройти обследование, как минимум, на гепатит В, гонорею, сифилис и ВИЧ (уровень I, класс A) /64,65/.

В случае ассоциации C. trachomatis и ВИЧ-инфекции пациенты получают аналогичные рекомендованные схемы терапии антихламидийных антибиотиков.  

Как указывалось выше, Mycoplasma genitalium – это патогенный микроорганизм – возбудитель, передающийся половым путем, вызывающий такие же клинические проявления, как и C. trachomatis, включая воспаление органов малого таза /66/. Связь с отдаленными осложнениями еще не установлена. Если имеется возможность, пациентам также следует рекомендовать пройти обследование на наличие M. genitalium. Это особенно важно для пациентов с персистирующим или рецидивирующим течением заболевания (уровень II) /67/. В литературе имеются сведения том, что однократная доза 1 г азитромицина может привести к развитию резистентности к M. genitallium /68/. При подтверждении или подозрении на инфицирование M. genitalium, не рекомендуется одноразовая терапия, лучше придерживаться более длительных схем терапии с применением соответствующих антибиотиков (уровень III, класс C) /69/.

Количество исследований, посвященных неэффективности терапии при вышеуказанных рекомендованных схемах терапии C. trachomatis, ограничено. В случае неэффективности лечения предлагаются повторные и (или) более длительные курсы (10-14 дней) доксициклина или макролидного антибиотика (уровень IV). Авторы работ /70,71,72,73/ выдвигают интересное предложение по комбинированному лечению рифампицином и одним из макролидных антибиотиков. Однако, следует помнить, что для большинства стран постсоветского пространства, где чрезвычайно высока заболеваемость туберкулезом, эта комбинация не совсем приемлема, поскольку рифампицин является одним из препаратов выбора в терапии туберкулеза.

Лечение беременных женщин

С C. trachomatis ассоциированы такие состояния, как преждевременные роды, конъюнктивит и пневмония новорожденных. Выбор препаратов имеет существенное значение из-за их возможного нежелательного воздействия на развитие плода и исход беременности. В популяциях с высокой частотой заболевания (например, >5%) необходимо проводить скрининг беременных женщин на C. trachomatis и, в случае положительной реакции, проводить соответствующее лечение (уровень II, класс B).

В таблице 6 представлены рекомендуемые схемы лечения беременных женщин, инфицированных C. trachomatis.  

Таблица 6 – Рекомендованные схемы лечения беременных женщин, инфи-цированных C. trachomatis (данные различных клинических рекомендаций)

По выводам недавно проведенного мета-анализа РКИ /74/ была установлена эквивалентная эффективность азитромицина, эритромицина и амоксициллина в терапии 587 беременных женщин, инфицированных хламидийной инфекцией. Однако, побочные эффекты в группе, получавшей азитромицин, были значительно ниже, чем в группе, получавшей эритромицин. Вместе с тем, имеются исследования /75/, где сообщается о том, что эритромицин менее эффективен, чем азитромицин и амоксициллин. Джозамицин, по данным авторов работы /76,77/ также является эффективным и безопасным макролидным антибиотиком в терапии хламидийной инфекции у беременных и может рассматриваться как препарат выбора в странах, где он имеется в свободной продаже.

Доксициклин и препараты хинолонового ряда (офлоксацин и т.д.) в терапии C. trachomatis во время беременности противопоказаны.

Применение эритромицина эстолата противопоказано во время беременности в связи с гепатоксичностью.

По данным Европейских клинических рекомендаций (2010 г.) и CDC (США, Атланта, 2010 г.) препаратом первого выбора лечения урогенитального хламидиоза во время беременности является однократная доза 1 г. азитромицина. Альтернативным  препаратом выступает амоксициллин (полусинтетический антибиотик группы пенициллинов третьего поколения) в разовой дозе 500 мг четыре раза в сутки, в течение 7 дней. Высокий профиль безопасности группы пенициллинов во время беременности имеет почти полувековую историю. Эритромицин использоваться не рекомендуется (уровень I, класс A).

Рекомендуется повторное лабораторное обследование через 3 недели после окончания лечения, поскольку ни одна из схем лечения не является высоко эффективной, а неэффективность терапии может привести к тяжелым осложнениям, которые могут возникнуть у матерей или новорожденных.

Ведение партнеров

В разных странах схемы уведомления партнеров сильно различаются /78/. Помимо научной точки зрения, большое значение имеет юридический аспект и конфиденциальность. Они в разных странах различаются. Также отсутствуют данные по длительности ретроспективного периода. Исследования продолжительности генитальной инфекции C. trachomatis у человека показали, что степень излечения от хламидиоза со временем увеличивается, причем приблизительно в половине случаев инфекция спонтанно излечивается через один год после первого диагностирования /79/. Однако, в большинстве клинических рекомендаций практические ограничения обычно устанавливают длительность ретроспективного периода приблизительно в два месяца.

В ряде стран имеется успешный опыт по содействию в лечении партнера или лечение партнера с участием пациента /80/, но это не всегда разрешено законодательством /81/. Основными проблемами, связанными с таким подходом, являются отсутствие контроля над соблюдением режима терапии и терапевтическим эффектом, побочные эффекты, отсутствие возможности проведения анализа на C. trachomatis или другие ИППП, а также невозможность уведомления других партнеров и обучения безопасному сексу /82,83/. Однако, такой путь хорошо принимается пациентами и их партнерами /82,83/. Учитывая большое различие между странами, определенные рекомендации дать невозможно.

Приводим рекомендации Европейского бюро ВОЗ (2001 г.) и России (2006-2007 гг.) по ведению половых партнеров:

1) Необходимо проинструктировать пациентов о том, что им следует сообщить своим партнерам о необходимости пройти обследование, тестирование и лечение. Принимаются во внимание те сексуальные партнеры, связь с которыми произошла в течение 1 месяца, предшествовавшего появлению симптомов хламидийной инфекции, а при отсутствии симптомов – в течение 6 месяцев, предшествовавших постановке диагноза.     

2) Партнеров, у которых имеется риск заражения, необ­ходимо проинформировать об этом и пригласить для обследования и лечения по эпидемиологическим по­казаниям даже при отрицательных результатах лабо­раторных тестов на хламидийную инфекцию.

3) Пациенты и их партнер (партнеры) должны быть предупреждены о том, что необходимо воздержи­ваться от половых контактов до тех пор, пока все они не закончат полностью курс лечения (7 дней после одноразового приема антибиотика или пос­ле завершения 7-дневного курса).

Последующее наблюдение

Повторное посещение медицинского учреждения после окончания лечения для микробиологического исследова­ния необязательно, но может быть полезным для просвещения, дополнительного выявления партне­ров и психологической поддержки.

Возможные показания для повторного посещения: психологическая поддержка; бессимптомная хламидийная инфекция; персистенция симптомов; подозрение на несоблюдение режима лечения; возможная реинфекция; после лечения эритромицином (существует риск не­эффективности лечения).

Обучение пациента входит в программу ведения больных урогенитальной хламидийной инфекцией. Пациент должен получить следующую информацию: природа хламидийной инфекции, пути ее передачи, бессимптомное и персистирующее течение, основные клинические симптомы, особенности лабораторной диагностики, возможные осложнения при неэффективности терапии, рекомендации по безопасному сексуальному поведению.   

Контроль излеченности

Культуральный метод, ИФА-ELISA, ДНК-гибридизация, метод амплификации РНК (NASBA): через 2 недели после окончания лечения.

Поскольку метод амплификации ДНК (ПЦР, ПЦР в реальном времени) не различают мертвые и живые микроорганизмы (до 4-6 недель после лечения результат анализа может быть положительным из-за остатков микроорганизмов, которые не были выведены из организма-хозяина) поэтому контроль лечения: через 3-4 недели пос­ле окончания лечения.

Поскольку имеющаяся инфекция C. trachomatis является фактором риска для других последующих ИППП, можно рекомендовать контрольный визит через 3 месяца (уровень II) /84,64/.

При отрицательных результатах обследования пациенты дальнейшему наблюдению не подлежат. 

Повторный скрининг женщин через несколько ме­сяцев после лечения может быть эффективной стра­тегией для выявления реинфекции хламидиями и профилактики инфекции в некоторых популяциях, например, среди подростков.

Хламидийная инфекция у новорожденных

Хламидийная инфекция у новорожденных является результатом перинатальной передачи C. trachomatis, инфицирующей шейку матки матери. У новорожден­ных, матери которых не получали лечения от хламидий­ной инфекции, риск заражения высок. Такие новорож­денные должны находиться под наблюдением и при раз­витии инфекции получить соответствующее лечение. Дородовый скрининг беременных женщин на хламидии может предупреждать развитие хламидийной инфекции у новорожденных. У новорожденных может наблюдать­ся бессимптомная инфекция ротовой полости и глотки, генитального тракта и прямой кишки.

Клиническая диагностика

Первичная перинатальная инфекция, вызванная C. trachomatis, включает инфекцию слизистой глаз, полости рта и глотки, урогенитального тракта и прямой кишки.

Диагноз хламидийной инфекции ставится на осно­вании признаков конъюнктивита, развивающегося на 5-12-й день после рождения.

C. trachomatis является распространенной причи­ной подострой, не сопровождающейся температу­рой пневмонии, которая начинается в возрасте 1-3 месяцев. Характерные признаки: повторный отры­вистый кашель с учащённым поверхностным дыханием, расширенные границы легких и двусторонние инфильтраты на рентгено­грамме.

Лабораторная диагностика

Конъюнктивит: 1) при наличии гнойного отделяемого оно удаляется стерильным ватным тампоном; 2) отводится нижнее веко и тампон с дакроновым кончиком (или специ­ально предназначенным для этой цели тампоном) проводится по поверхности конъюнктивы нижнего века по направлению к внутреннему углу глаза.

Атипичная пневмония: образцы для тестирования на хламидии следует брать со слизистой носоглотки.

Метод культуры клеток остается признанным стан­дартным методом диагностики хламидийной пнев­монии; если имеется такая возможность, нужно ис­следовать образцы аспиратов, полученных из тра­хеи, и образцы, полученные при биопсии легких.

Показания для тестирования

Клинические симптомы конъюнктивита.

Клинические симптомы пневмонии.

Лечение

Рекомендованные схемы для лечения конъюнктиви­та и пневмонии: эритромицин основание из расчета 50 мг на кг массы тела в день перорально (суточная доза делится на 4 приема) в течение 10-14 дней.

Для лечения хламидийной инфекции нельзя исполь­зовать только антибиотики местного действия, а при системной терапии местные антибиотики ис­пользовать необязательно.

Последующее наблюдение

Рекомендуется последующее наблюдение для под­тверждения эффективности лечения. Эффектив­ность эритромицина составляет около 80%. Может потребоваться второй курс лечения. Необходимо иметь в виду возможность наличия сопутствующей хламидийной пневмонии.

Основные положения

Отделяемое из глаз, полученное у ребенка для ис­следования на хламидийный конъюнктивит, нуж­но исследовать и на N. gonorrhoeae.

Диагноз хламидийной инфекции подтверждает не­обходимость лечения не только новорожденного, но и его матери, а также ее половых партнеров.

Профилактика глазной инфекции

Профилактика глазной инфекции у новорожденных с помощью 2% раствора нитрата серебра или мазей, содержащих антибиотики, неэффективна для пре­дупреждения перинатальной хламидийной инфек­ции. Однако, применение этих препаратов предуп­реждает развитие гонококковой офтальмии.

Хламидийная инфекция у детей

При выявлении хламидийной инфекции у детей предподросткового возраста необходимо иметь в виду возможность сексуального насилия, хотя при перина­тальной передаче C. trachomatis может выявляться в носоглотке, урогенитальном тракте и прямой кишке и по прошествии года после заражения.

Диагностика

Поскольку диагноз инфекции, вызванной C. trachomatis у детей предподросткового возраста может быть важным доказательством преступления (сексуальное насилие) и использоваться в юридических целях, он должен быть подтвержден с помощью теста, обладающего высокой специфичностью; этому требованию удовлетворяет ме­тод выделения в культуре клеток.

Хотя метод выделения в культуре клеток является единственным методом, ре­зультаты которого рассматриваются правоохранитель­ными органами, необходимо помнить, что этот метод обладает низкой чувствительностью. Рекомендуется использовать комбинацию культурального метода и МАНК.

Лечение

Рекомендованные схемы

Дети с массой тела <45 кг: эритромицин основание из расчета 50 мг на кг массы тела в день перорально (суточная доза делится на 4 приема) в течение 10-14 дней.

Дети, которым исполнилось 8 лет, или дети моло­же 8 лет, но масса тела которых >45 кг: используются такие же схемы лечения азитромицином, как и при лечении взрослых.

Последующее наблюдение

Последующее культуральное исследование необхо­димо для подтверждения эффективности лечения.

Эффективность эритромицина составляет около 80%; может потребоваться повторный курс лечения.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хламидиоз. Клиника, диагностика. Лечение: методические рекомендации.- М.,1996.-22 с.

2. Black C.M. Current Methods of laboratory Diagnosis of Chlamydia trachomatis infections // Clinical Microbiology Reviews.- Jan 1997, pp. 160-184.

3. Gerbase A.C., Rowley J.T., Mertens T.E. Global epidemiology of sexually transmitted diseases // Lancet.-1998.-V. 351.- pp.2-4.

4. Kohl KS, Markowitz LE, Koumans EH. Developments in the screening for Chlamydia trachomatis: a review. Obstet Gynecol Clin North Am. 2003 Dec;30(4):637-58. Review.

5. Kamwendo F, Forslin L, Bodin L, Danielson D. Decreasing incidences of gonorrhea- and chlamydia-associated acute pelvic inflammatory disease: a 25-year study from an urban area of central Sweden. Sex Transmit Dis. 1996; 23:384–91.

6. Everett KD, Bush RM, Andersen AA. Emended description of the order Chlamydiales, proposal of Parachlamydiaceae fam. nov. and Simkaniaceae fam. nov., each containing one monotypic genus, revised taxonomy of the family Chlamydiaceae, including a new genus and five new species, and standards for the identification of organisms. Int J Syst Bacteriol 1999;49 Pt 2:415-40.   

7. Markos AR. The concordance of Chlamydia trachomatis genital infection between sexual partners, in the era of nucleic acid testing. Sex Health 2005;2:23-4.

8. Cates W, Jr., Wasserheit JN. Genital chlamydial infections: epidemiology and reproductive sequelae. Am J Obstet Gynecol 1991;164:1771-81. 

9. Hillis SD, Wasserheit JN. Screening for chlamydia-a key to the prevention of pelvic inflammatory disease. N Engl J Med 1996;334:1399-401. 

10. Hillis SD, Owens LM, Marchbanks PA, Amsterdam LF, Mac Kenzie WR. Recurrent chlamydial infections increase the risks of hospitalization for ectopic pregnancy and pelvic inflammatory disease. Am J Obstet Gynecol 1997;176:103-7.

11. World Health Organization Task Force on the Prevention and Management of Infertility. Tubal infertility: serologic relationship to past chlamydial and gonococcal infection. World Health Organization Task Force on the Prevention and Management of Infertility. Sex Transm Dis 1995;22:71-7.

12. Ross J, Judlin P, Nilas L. European guideline for the management of pelvic
inflammatory disease. Int J STD AIDS 2007;18:662-6.

13. McNagny SE, Parker RM, Zenilman JM, Lewis JS. Urinary leukocyte esterase test: a screening method for the detection of asymptomatic chlamydial and gonococcal infections in men. J Infect Dis 1992;165:573-6. 

14. Kent CK, Chaw JK, Wong W, Liska S, Gibson S, Hubbard G, et al. Prevalence of rectal, urethral, and pharyngeal chlamydia and gonorrhea detected in 2 clinical settings among men who have sex with men: San Francisco, California, 2003. Clin Infect Dis 2005;41:67-74.

15. Bezold G, Politch JA, Kiviat NB, Kuypers JM, Wolff H, Anderson DJ. Prevalence of sexually transmissible pathogens in semen from asymptomatic male infertility patients with and without leukocytospermia. Fertil Steril 2007;87:1087-97.

16. Greendale GA, Haas ST, Holbrook K, Walsh B, Schachter J, Phillips RS. The relationship of Chlamydia trachomatis infection and male infertility. Am J Public Health 1993;83:996-1001.  

17. Joki-Korpela P, Sahrakorpi N, Halttunen M, Surcel HM, Paavonen J, Tiitinen A.The role of Chlamydia trachomatis infection in male infertility. Fertil Steril2009;91:1448-50.

18. Pearson RC, Baumber CD, McGhie D, Thambar IV. The relevance of Chlamydia trachomatis in acute epididymitis in young men. Br. J Urol 1988;62:72-5.

19. Kaneti J, Sarov B, Sarov I. IgG and IgA antibodies specific for Chlamydia
trachomatis in acute epididymitis. Eur Urol 1988;14:323-7. 

20. Eley A, Oxley KM, Spencer RC, Kinghorn GR, Ben-Ahmeida ET, Potter CW. Detection of Chlamydia trachomatis by the polymerase chain reaction in young patients with acute epididymitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:620-3.

21. De JZ, Pontonnier F, Plante P, Gautier JR, Ioualalen A, Archambaud M, et al. The frequency of Chlamydia trachomatis in acute epididymitis. Br J Urol 1988;62:76-8.

22. Nieuwenhuis RF, Ossewaarde JM, Gotz HM, Dees J, Thio HB, Thomeer MG, et al. Resurgence of lymphogranuloma venereum in Western Europe: an outbreak of Chlamydia trachomatis serovar L2 proctitis in The Netherlands among men who have sex with men. Clin Infect Dis 2004;39:996-1003.

23. van de Laar MJ, Fenton KA, Ison C. Update on the European lymphogranuloma venereum epidemic among men who have sex with men. Euro Surveill 2005;10:E050602.

24. Ward H, Martin I, Macdonald N, Alexander S, Simms I, Fenton K, et al. Lymphogranuloma venereum in the United kingdom. Clin Infect Dis 2007;44:26-32.

25. Kazal HL, Sohn N, Carrasco JI, Robilotti JG, Delaney WE. The gay bowel syndrome: clinico-pathologic correlation in 260 cases. Ann Clin Lab Sci 1976;6:184-92.

26. Quinn TC, Goodell SE, Mkrtichian E, Schuffler MD, Wang SP, Stamm WE, et al. Chlamydia trachomatis proctitis. N Engl J Med 1981;305:195-200.

27. Forrester B, Pawade J, Horner P. The potential role of serology in diagnosing chronic lymphogranuloma venereum (LGV): a case of LGV mimicking Crohn’s disease. Sex Transm Infect 2006;82:139-40.

28. McMillan A, Kell P, Ward H. Diagnosing chlamydia and managing proctitis in men who have sex with men: current UK practice. Sex Transm Infect 2008;84:97-100.

29. McMillan A, van Voorst Vader PC, de Vries HJC. The 2007 European Guideline (International Union against Sexually Transmitted Infections/World Health Organization) on the management of proctitis, proctocolitis and enteritis caused by sexually transmissible pathogens. Int J STD AIDS 2007;18:514-20.

30. Domeika M., Hallen A. et al. Chlamydia trachomatis infections in Eastern Europe. Kaunas, Lithuania: KATA studio, 2000:112.

31. Ripa K.T., Mårdh P.A. Cultivation of Chlamydia trachomatis in cycloheximide-treated McCoy cells. J. Clin Microbiol. 1977 Oct;6(4):328-31.

32. Ripa T, Nilsson PA. A Chlamydia trachomatis strain with a 377-bp deletion in the cryptic plasmid causing false-negative nucleic acid amplification tests. Sex Transm Dis. 2007 May;34(5):255-6.

33. Unemo M, Olcén P, Agné-Stadling I, Feldt A, Jurstrand M, Herrmann B, Persson K, Nilsson P, Ripa T, Fredlund H. Experiences with the new genetic variant of Chlamydia trachomatis in Orebro county, Sweden – proportion, characteristics and effective diagnostic solution in an emergent situation. Euro Surveill. 2007 Apr 1;12(4):E5-6.

34. Domeika M. Diagnosis of infections due to Chlamydia trachomatis. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1997;164:121-7.

35. Robinson A.J., Ridgway G.L. Modern diagnosis and management of genital Chlamydia trachomatis infection. // Br J Hosp Med, 1996, 55: 388-93.

36. Mahilum-Tapey, L., Laitila, V., Wawrzyniak, J. J., Alexander, S., Ison, C., Swain, A., Barber, P., Ushiro-Lumb, I. & Gih, B. T. (2007). New point of care Chlamydia Rapid Test–bridging the gap between diagnosis and treatment: performance evaluation study. British Medical Journal 335, 1190 – 1194. Epub 2007 Nov 30.

37. Herring A, Ballard R, Mabey D, Peeling RW; WHO/TDR Sexually Transmitted Diseases Diagnostics Initiative. Evaluation of rapid diagnostic tests: chlamydia and gonorrhoea. Nat Rev Microbiol. 2006 Dec;4(12 Suppl):S41-8.

38. Watson E.J., Templeton A., Russell I., Paavonen J., Mardh P.A., Stary A., et al. The accuracy and efficacy of screening tests for Chlamydia trachomatis: a systematic review. J. Med. Microbiol. 2002;51:1021-31.

39. Morre SA, Ouburg S, van Agtmael MA, de Vries HJ. Lymphogranuloma venereum diagnostics: from culture to real-time quadriplex polymerase chain reaction. Sex Transm Infect 2008;84:252-3.

40. Savage EJ, Ison CA, van de Laar MJ; ESSTI network.Results of a Europe-wide investigation to assess the presence of a new variant of Chlamydia trachomatis. Euro Surveill. 2007 Oct 1;12(10):E3-4.

41. Shipitsyna E., Zolotoverkhaya E., Agne-Stadling I., Krysanova A., Savicheva A., Sokolovskiy E., Domeika M., Unemo M. First evaluation of six nucleic acid amplification tests (NAATs) widely used in the diagnosis of Сhlamydia trachomatis in Russia. JEADV, 2008 (in press).

42. Morré S. Catsburg A., Dommelen L, Smelov V, Vries H.J.C. de, Savitcheva A., Domeika M., Herrmann B., Ouburg S., Hoebe CJPA, Nilsson A., Savelkoul PHM, Morre SA. TaqMan Assay for Swedish Chlamydia trachomatis Variant. Emerging Infectious Diseases. 2007, Vol. 13, No. 9, 1432-4 //Available at:  www.cdc.gov/eid .  

43. Postema E.J., Remeijer L., Van der Meijden W.I. Epidemiology of genital chlamydial infections in patients with chlamydial conjunctivitis; a retrospective study. Genitourin Med 1996; 72:203-5.

44. Cook RL, Hutchison SL, Istergaard L, Braithwaite RS, Ness RB. Systematic review: noninvasive testing for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae. Ann Intern Med 2005;142:914-25. 

45. Gaydos CA, Ferrero DV, Papp J. Laboratory aspects of screening men for
Chlamydia trachomatis in the new millennium. Sex Transm Dis 2008;35:S45-S50.

46. Marrazzo JM, Scholes D. Acceptability of urine-based screening for Chlamydia trachomatis in asymptomatic young men: a systematic review. Sex Transm Dis 2008;35:S28-S33. 

47. Fang J, Husman C, DeSilva L, Chang R, Peralta L. Evaluation of self-collected vaginal swab, first void urine, and endocervical swab specimens for the detection of Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae in adolescent females. J. Pediatr Adolesc Gynecol 2008;21:355-60.

48. Chernesky MA, Hook EW, III, Martin DH, Lane J, Johnson R, Jordan JA, et al. Women find it easy and prefer to collect their own vaginal swabs to diagnose
Chlamydia trachomatis or Neisseria gonorrhoeae infections. Sex Transm Dis
2005;32:729-33.

49. Shafer MA, Moncada J, Boyer CB, Betsinger K, Flinn SD, Schachter J. Comparing first-void urine specimens, self-collected vaginal swabs, and endocervical specimens to detect Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae by a nucleic acid amplification test. J Clin Microbiol 2003;41:4395-9.

50. Schachter J, McCormack WM, Chernesky MA, Martin DH, van der Pol B, Rice PA, et al. Vaginal swabs are appropriate specimens for diagnosis of genital tract infection with Chlamydia trachomatis. J Clin Microbiol 2003;41:3784-9.

51. Wiesenfeld HC, Lowry DL, Heine RP, Krohn MA, Bittner H, Kellinger K, et al. Self-collection of vaginal swabs for the detection of Chlamydia, gonorrhea, and trichomoniasis: opportunity to encourage sexually transmitted disease testing among adolescents. Sex Transm Dis 2001;28:321-5.

52. Wiesenfeld HC, Heine RP, Rideout A, Macio I, DiBiasi F, Sweet RL. The vaginal introitus: a novel site for Chlamydia trachomatis testing in women. Am J Obstet Gynecol 1996;174:1542-6.

53. Smith K, Harrington K, Wingood G, Oh MK, Hook EW, III, DiClemente RJ. Self- obtained vaginal swabs for diagnosis of treatable sexually transmitted diseases in adolescent girls. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155:676-9.

54. Schachter J, Chernesky MA, Willis DE, Fine PM, Martin DH, Fuller D, et al. Vaginal swabs are the specimens of choice when screening for Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae: results from a multicenter evaluation of the APTIMA assays for both infections. Sex Transm Dis 2005;32:725-8.

55. Hobbs MM, van der Pol B, Totten P, Gaydos CA, Wald A, Warren T, et al. From the NIH: proceedings of a workshop on the importance of self-obtained vaginal specimens for detection of sexually transmitted infections. Sex Transm Dis
2008;35:8-13.

56. Michel CE, Sonnex C, Carne CA, White JA, Magbanua JP, Nadala EC, Jr., et al. Chlamydia trachomatis load at matched anatomic sites: implications for screening strategies. J Clin Microbiol 2007;45:1395-402.

57. Fitzhugh VA, Heller DS. Significance of a diagnosis of microorganisms on papsmear. J Low Genit Tract Dis 2008;12:40-5.

58. Parks KS, Dixon PB, Richey CM, Hook EW, III. Spontaneous clearance of Chlamydia trachomatis infection in untreated patients. Sex Transm. Dis. 1997;24:229-35.

59. Joyner JL, Douglas JM, Jr., Foster M, Judson FN. Persistence of Chlamydia trachomatis infection detected by polymerase chain reaction in untreated patients. Sex Transm. Dis. 2002;29:196-200.

60. Somani J, Bhullar VB, Workowski KA, Farshy CE, Black CM. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure. J Infect Dis 2000;181:1421-7.

61. Wang SA, Papp JR, Stamm WE, Peeling RW, Martin DH, Holmes KK. Evaluation of antimicrobial resistance and treatment failures for Chlamydia trachomatis: a meeting report. J Infect Dis 2005;191:917-23.

62. Lau CY, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycycline for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis
2002;29:497-502.

63. Colombo U, Pifarotti G, Amidani M, Viezzoli T, Pifarotti P. [Rokitamycin in the treatment of female genital Chlamydia and Mycoplasma infections. Comparative study vs josamycin ]. Minerva Ginecol 1998;50:491-7.

64. Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006;55:1-94.

65. Harindra V, Tobin JM, Underhill G. Opportunistic chlamydia screening; should positive patients be screened for co-infections? Int J STD AIDS 2002;13:821-5.

66. Haggerty CL. Evidence for a role of Mycoplasma genitalium in pelvic inflammatory disease. Curr Opin Infect Dis 2008;21:65-9. Ross JD. Is Mycoplasma genitalium a cause of pelvic inflammatory disease? Infect
Dis Clin North Am 2005;19:407-13.

67. Jensen JS, Bradshaw CS, Tabrizi SN, Fairley CK, Hamasuna R. Azithromycin treatment failure in Mycoplasma genitalium-positive patients with nongonococcal urethritis is associated with induced macrolide resistance. Clin Infect Dis 2008;47:1546-53.

68. Bradshaw CS, Chen MY, Fairley CK. Persistence of Mycoplasma genitalium following azithromycin therapy. PLoS One 2008;3:3618.

69. Bjornelius E, Anagrius C, Bojs G, Carlberg H, Johannisson G, Johansson E, et al. Antibiotic treatment of symptomatic Mycoplasma genitalium infection in Scandinavia: a controlled clinical trial. Sex Transm Infect 2008;84:72-6.

70. Dreses-Werringloer U, Padubrin I, Zeidler H, Kohler L. Effects of azithromycin and rifampin on Chlamydia trachomatis infection in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3001-8.

71. Bin XX, Wolf K, Schaffner T, Malinverni R. Effect of azithromycin plus rifampin versus amoxicillin alone on eradication and inflammation in the chronic course of Chlamydia pneumoniae pneumonitis in mice. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1761-4.

72. Wolf K, Malinverni R. Effect of azithromycin plus rifampin versus that of azithromycin alone on the eradication of Chlamydia pneumoniae from lung tissue in experimental pneumonitis. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1491-3.

73. Siewert K, Rupp J, Klinger M, Solbach W, Gieffers J. Growth cycle-dependent pharmacodynamics of antichlamydial drugs. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:1852-6.

74. Pitsouni E, Iavazzo C, Athanasiou S, Falagas ME. Single-dose azithromycin versus erythromycin or amoxicillin for Chlamydia trachomatis infection during pregnancy: a meta-analysis of randomised controlled trials. Int J Antimicrob Agents 2007;30:213-21.

75. Rahangdale L, Guerry S, Bauer HM, Packel L, Rhew M, Baxter R, et al. An observational cohort study of Chlamydia trachomatis treatment in pregnancy. Sex Transm Dis 2006;33:106-10.

76. Czeizel AE, Rockenbauer M, Olsen J, Sorensen HT. A case-control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleandomycin and josamycin. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79:234-7.

77. Soltz-Szots J, Schneider S, Niebauer B, Knobler RM, Lindmaier A. [Significance of the dose of josamycin in the treatment of chlamydia infected pregnant patients]. Z Hautkr 1989;64:129-31.

78. Arthur G, Lowndes CM, Blackham J, Fenton KA. Divergent approaches to partner notification for sexually transmitted infections across the European union. Sex Transm Dis 2005;32:734-41.

79. Geisler WM. Duration of untreated, uncomplicated Chlamydia trachomatis genital infection and factors associated with chlamydia resolution: a review of human studies. J Infect Dis 2010;201 Suppl 2:S104-S113.

80. Geisler WM. Management of uncomplicated Chlamydia trachomatis infections in adolescents and adults: evidence reviewed for the 2006 Centers for Disease Control and Prevention sexually transmitted diseases treatment guidelines. Clin Infect Dis 2007;44 Suppl 3:S77-S83.

81. Hodge JG, Jr., Pulver A, Hogben M, Bhattacharya D, Brown EF. Expedited partner therapy for sexually transmitted diseases: assessing the legal environment. Am J Public Health 2008;98:238-43.

82. Shivasankar S, Challenor R. Patient-delivered partner therapy in the UK: what do the professionals think? Int J STD AIDS 2008;19:437-40.

83. Coyne KM, Cohen CE, Smith NA, Mandalia S, Barton S. Patient-delivered partner medication in the UK: an unlawful but popular choice. Int J STD AIDS
2007;18:829-31.

84. Johnson RE, Newhall WJ, Papp JR, Knapp JS, Black CM, Gift TL, et al. Screening tests to detect Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae infections–2002.