Хроническая обструктивная болезнь (ХОБЛ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) характеризуются высокой распространенностью, морбидностью (морбиднисть – любое отклонение, объективное или субъективное, от состояния физиологического или психологического благополучия) и летальностью, в связи с чем представляют серьезную медицинскую и социальную проблему [1]. В последние два-три десятилетия достигнуты весомые успехи в изучении их распространенности, этиологии, патогенеза и определении лечебных подходов.

Изучению распространенности, особенностей течения и прогноза, а также эффективности различных лечебных режимов у больных с комбинацией ХОБЛ и ХСН посвящено весьма ограниченное количество исследований. В связи с этим остается недостаточно изученным ряд важных вопросов, включающих диагностику ХОБЛ у больных с ХСН и vice versa; истинную частоту коморбидности ХОБЛ и ХСН, влияние такой коморбидности на прогноз и выбор адекватных лечебных программ [1-6]. Следует отметить, что в Рекомендациях Европейской ассоциации кардиологов по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности (2012) и руководстве GOLD (Глобальная инициатива по диагностике и лечению ХОБЛ) просмотра 2013 уделено незаслуженно мало внимания особенностям диагностики, лечения и прогноза соответственно, у больных с ХСН и сопутствующей ХОБЛ, и у больных ХОБЛ при наличии ХСН [2, 7].

Терминология, эпидемиология, прогноз.

Можно считать целесообразным привести определения ХОБЛ и ХСН, представлены в современных согласительных документах. «ХОБЛ – Распространенное заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением проходимости дыхательных путей (бронхиальной осьтрукцией), обычно прогрессирующим и связанным с воспалением в дыхательных путях в ответ на вредное воздействие частиц или газов (преимущественно вследствие курения). Значительный вклад в тяжесть течения заболевания вносят обострения и сопутствующие заболевания» [7]. ХСН определяется как состояние, сопровождающееся нарушением структуры и функции сердца, при котором оно не способно обеспечивать выброс в циркуляцию такого количества оксигенированной крови, которое бы удовлетворяло потребности тканей. С клинической точки зрения ХСН представляет собой синдром, типичными чертами которого является снижение толерантности к физическим нагрузкам, задержка жидкости в организме, прогрессирующий характер и ограничения продолжительности жизни [2].

Истинную распространенность сочетание ХСН и ХОБЛ в клинической практике оценить довольно трудно, что объясняется целой рядом причинам. Во-первых, кардиологи, в сфере ответственности которых находится диагностика и лечение ХСН, уделяют недостаточное внимание оценке функции легких, отчего частота выявления сопутствующей ХОБЛ остается низкой [8]. И наоборот, пульмонологи, занимаются диагностикой и лечением больных ХОБЛ, недооценивают вероятность наличия сопутствующей ХСН и не выполняют соответствующих диагностических мероприятий. Во-вторых, и ХСН, и ХОБЛ присуща значительная общность факторов риска, симптомов и физикальных данных. В-третьих, затрудненным также может быть и инструментальное подтверждения диагноза, в частности, эмфизема и легочная гиперинфляция часто затрудняют проведение эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования, а значительные застойные явления в малом круге кровообращения часто сопровождаются развитием обструктивных изменений при спирометрии. Масштабных эпидемиологических исследований, которые оценивали истинную распространенность сочетания ХОБЛ и ХСН в общей популяции, не проводилось. Традиционно распространенность этих коморбидности оценивалась отдельно: только у контингента больных с ХСН или только у лиц с ХОБЛ.

По данным масштабного метаанализа, включившего десятки обсервационных исследований с совокупной популяцией более 3 млн. человек, распространенность ХОБЛ во всем мире составляет около 7% [9]. Ежегодная летальность при ХОБЛ в общей популяции относительно невелика (около 3%), но очень высокая после госпитализации вследствие обострений (25%) [10-12]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Всемирного банка в исследованы Global Burden of Disease прогнозируют, что в 2030 году ХОБЛ будет занимать 3-4 место в общей структуре смертности по всему миру [13].

ХСН менее распространенной по сравнению с ХОБЛ, и наблюдается у 1-3% людей в общей популяции [14-17]. Однако ХСН ассоциируется с отчетливо негативными прогностическими показателями. Ежегодная смертность в общей популяции составляет примерно 5-7%, средняя продолжительность жизни после госпитализации по поводу декомпенсации заболевания составляет менее 2 лет [18-20].

Частота выявления ХОБЛ у больных, госпитализированных по поводу ХСН составляет от 9 до 51% в разных исследованиях [1, 4]. Наряду с этим, у амбулаторных пациентов со стабильной ХСН ее обнаруживают с частотой 7-13% [21]. Такое различие может быть объяснено тем, что при декомпенсации ХСН развиваются «псевдообструктивные» спирометрические изменения, которые разрешаются после адекватной терапии ХСН.

Наоборот, характеризуя распространенность ХСН среди больных ХОБЛ, можно отметить, что достаточно длительное время ХСН отводилось место преимущественно как осложнения тяжелого ХОБЛ в виде развития правожелудочковой ХСН, т.е. cor pulmonale. Такие представления базировались в основном на результатах нескольких небольших исследований, выполненных в 70-х годах ХХ века у относительно молодых пациентов с тяжелой ХОБЛ без сопутствующей ишемической болезни сердца, и соответственно, левожелудочковой дисфункции [1]. Только в последнее время накопилось достаточно данных, убедительно демонстрирующих высокую распространенность ХСН при ХОБЛ (около 25%) [22-24]. При этом доминирующее место в ее происхождении отводится дисфункции левого желудочка (ЛЖ), в то время как роль легочной гипертензии и cor pulmonale в развитии ХСН при ХОБЛ имеет важное, но не первостепенное значение [25-27].

В целом, обобщая сведения об эпидемиологии сочетания ХСН и ХОБЛ, можно сформулировать своего рода «правило»: у каждого пятого больного с ХСН есть сопутствующая ХОБЛ, а у каждого четвертого больного с ХОБЛ есть ХСН.

Патогенетические механизмы взаимодействия ХОБЛ и ХСН.

Взаимные отношения между ХОБЛ и сердечно-сосудистой системой далеки до полного понимания. Считается, что ключевую роль в общей патофизиологии ХОБЛ и ХСН играет общность факторов риска (курение, старший возраст), а также наличие при обоих заболеваниях системного воспаления. В частности, у большинства пациентов с тяжелым ХОБЛ наблюдается повышение в 2-3 раза уровней циркулирующего С-реактивного белка, что является одним из наиболее важных маркеров системного воспаления [28-30]. Одна из гипотез, объясняющих более высокую распространенность систолической дисфункции ЛЖ у больных ХОБЛ, заключается в том, что системное воспаление ускоряет прогрессирование коронарного атеросклероза и ишемической болезни сердца. Кроме того, циркулирующие провоспалительные медиаторы могут иметь непосредственное цитотоксическое влияние на миокардиоциты, и таким образом, стимулировать прогрессирование миокардиальной дисфункции [31-33].

Кроме системных последствий курения и воспаление, у ХОБЛ и ХСН есть и другие общие механизмы, которые вызывают взаимное прогрессирования заболевания. Оба заболевания сопровождаются гиперактивацией ренинн-ангиотензиновой системы (РАС) [34]. Ангиотензин II является мощным бронхоконстриктором, может активировать легочные фибробласты и стимулировать апоптоз легочных эпителиальных клеток, а также усиливать легочную гипертензию и ухудшать газообмен через альвеол-капиллярную мембрану [34, 35]. ХОБЛ также сопровождается чрезмерной активностью симпатической системы, что играет чрезвычайно важную роль в прогрессировании ХСН [35, 36]. Оба заболевания одинаково влияют на клеточный метаболизм, стимулируя подмену глюкозо-зависимых энергетических процессов липидо-зависимыми, в результате чего прогрессирует мышечная дисфункция и потеря мышечной массы с развитием кахексии в конечном каскаде обоих заболеваний [1, 30].

Вероятно, наиболее важными пульмональными эффектами ХСН являются повышение легочного капиллярного давления вклинения, застойные явления в легких, наличие интерстициального и перибронхиолярного отека. Эти явления могут приводить к уменьшению диффузионной способности легких и стимулировать ремоделирование легочного сосудистого русла с развитием гипертрофии стенок легочных артериол [1, 37]. Кроме того, вторичное увеличение давления в легочной артерии может развиваться вследствие дисфункции ЛЖ. С другой стороны, присущая ХОБЛ альвеолярная гипоксия и, как следствие, легочная вазоконстрикция дополнительно усиливают ремоделирование легочного сосудистого русла благодаря: 1) перераспределению кровотока из недостаточно вентилируемых областей в лучше вентилируемые участки легких; 2) дополнительной гипертрофии стенок легочных артерий; 3) пролиферации гладкомышечных клеток сосудов в тех сосудах малого круга кровообращения, которые в норме должны быть не мышечными [38, 39]. При соответствующем поражении значительной части легких развивается повышенного легочного сосудистого сопротивления и легочная артериальная гипертензия, что, таким образом, приводит к увеличению нагрузки на правый желудочек и может привести к дилатации и гипертрофии правого желудочка и, наконец, недостаточности правых отделов сердца (cor pulmonale) [25, 38-42].

Общие вопросы диагностики сочетания ХОБЛ и ХСН.

Нередко постановка корректного диагноза и дифференциальная диагностика ХОБЛ и ХСН связанные с определенными трудностями и требуют проведения различных лабораторных и инструментальных исследований. Ниже обобщены основные диагностические и дифференциально-диагностические признаки, которые используются при диагностике ХОБЛ в случае наличия сопутствующей ХСН.

Клинические проявления ХОБЛ и ХСН весьма подобны [1, 3, 4, 43]. Одышка при физической нагрузке является основной жалобой и при одном, и при другом состоянии. В большинстве случаев при обоих заболеваниях имеет место смешанная одышка, у больных с ХСН нередко с преобладанием инспираторного компонента, а при ХОБЛ – экспираторного. У больных с ХСН может наблюдаться ортопноэ, что не является характерным для ХОБЛ. Важным симптомом, характерным для ХСН, является пароксизмальная ночная одышка, которая обычно отчетливо уменьшается в вертикальном положении, что может служить дифференциальным признаком с приступами удушья, иногда наблюдающимися при ХОБЛ. Повышенная утомляемость также очень характерна для обоих заболеваний. Кашель, как с продукцией мокроты, так и сухой, преимущественно встречается при ХОБЛ, однако и при тяжелой ХСН не является редкостью. Эпизоды острой кардиальной декомпенсации могут приводить к развитию легочной обструкции со свистящими хрипами и удлинением выдоха, которые иногда трудно отличить от приступов бронхоспазма. Депрессивная и тревожная симптоматика является очень распространенной и у больных ХОБЛ, и у больных с ХСН.

Объективное исследование сердца и грудной клетки обычно затруднены ввиду наличия легочной гиперинфляции, поэтому не имеет ни достаточной чувствительности, ни специфичности. У больных с ХОБЛ при тяжелом течении грудная клетка приобретает характерную эмфизематозную («бочкообразную») форму, а при перкуссии наблюдается коробочный звук, что не характерно для пациентов с ХСН. При ХСН с пониженной фракцией изгнания левого желудочка обычно существенно ослаблен I тон, нередко выслушивается прото- иили пресистолический ритм галопа и дующий пансистолический шум, проводится наружу, что не свойственно большинству больных ХОБЛ.

Обзорная рентгенография органов грудной клетки не является чувствительным методом для диагностики сочетания ХОБЛ и ХСН. С одной стороны, эмфизема иили гиперинфляция легких могут маскировать и уменьшать тень сердца, уменьшая величину кардиоторакального индекса. Кроме того, свойственное ХОБЛ ремоделирование легочных сосудов и участки изменения плотности легочной ткани могут как маскировать, так и имитировать явления застоя и интерстициального отека легких. Однако, обзорная рентгенография является важным и полезным методом для выявления другой важной патологии, локализующейся в грудной полости. В частности, она остается важным скрининговым методом, играющим вспомогательную, но очень существенную роль в диагностике ХСН.

Рентгенологическими симптомами в пользу наличия ХСН считают увеличение кардиоторакальной индекса> 0.50, признаки перераспределения кровотока в легких (усиление сосудистого рисунка и укрупнение калибра вен в верхних долях легких, возможно, незначительного расширения корня и увеличение калибра ортогональных теней сосудов в центральных отделах легких), признаки интерстициального отека (усиление рисунка, полиморфный рисунок, сотовая деформация рисунка, нечеткость сосудов и бронхов, наличие линий Керли, плевральных линий) и альвеолярного отека (множественные сливные очаговые тени за счет скопления транссудата в альвеолах). Доказано, что внимательный анализ обзорных рентгенограмм грудной клетки у больных с обострением ХОБЛ позволяет не только существенно улучшить диагностику наличия сопутствующей ХСН, но и установить группу больных с негативным прогнозом выживаемости [44].

Диагностика ХОБЛ при наличии коморбидной ХСН.

Подходы к диагностике ХОБЛ при наличии сопутствующей ХСН в целом такие же, как и у пациентов без коморбидности. В приведенном выше определении ХОБЛ указаны два фундаментальных аспекта, присущих ХОБЛ: во-первых, персистирующая (т.е. постоянная и не полностью обратимая) бронхообструкция, и, во-вторых, связь с патогенным ингаляционным воздействием. Таким образом, их наличие является необходимым и обязательным для корректной постановки диагноза. Согласно положениям рекомендаций Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2014), диагноз ХОБЛ должен рассматриваться у всех пациентов старше 40 лет с характерными клиническими проявлениями, подвергавшихся воздействию факторов риска. Можно отдельно отметить, что при оценке ингаляционных факторов риска доминирующее место занимает курение (более 10 пачек-лет, чаще 20-30 пачек-лет), которое является непосредственным этиологическим фактором развития ХОБЛ не менее чем у 75-80% больных. У остальных 20-25% пациентов с ХОБЛ главным причинным воздействием являются бытовые и промышленные загрязнения (обычно продукты сгорания органического топлива) иили профессиональные ингаляционные загрязнения. У пациентов старше 40 лет, которые предъявляют характерные жалобы и подвергались воздействию ингаляционных факторов риска, вероятность наличия необратимой бронхиальной обструкции составляет около 30-40%. Таким больным обязательно необходимо выполнять спирометрическое исследование для верификации диагноза.

Спирометрическое исследование функции внешнего дыхания является важнейшим и обязательным этапом диагностики ХОБЛ. Обязательным диагностическим критерием, без которого постановка диагноза ХОБЛ невозможна, является подтверждение наличия не полностью обратимой бронхиальной обструкции [7]. Под не полностью обратимой бронхиальной обструкцией понимают обструкцию, которая после использования высокой дозы бронходилататоров (чаще 400 мкг сальбутамола) не разрешается полностью, независимо от степени прироста показателей вентиляционной функции [45]. Обычно для установления наличия обратимости обструкции используют спирометрию, при которой вычисляют показатель отношения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁) к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ).

Критерием не полностью обратимой обструкции считают сохранение после пробы с бронходилататором отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ менее определенного порогового значения (диагностического критерия) [7, 45]. Однако несмотря на значительные усилия международных и национальных экспертных групп и профессиональных ассоциаций, до сих пор отсутствует консенсус относительно единого спирометрического критерия бронхиальной обструкции, и, соответственно, функциональной диагностики ХОБЛ [46].

Наиболее часто применяемым спирометрический критерием бронхиальной обструкции, предложенным в Рекомендациях GOLD, является отношение ОФВ₁/ФЖЕЛ <0,7 (так называемый фиксированный критерий) [7]. Его основным преимуществом является простота вычисления, однако ему присущи существенные ограничения, потому что он не принимает во внимание физиологический феномен возрастного снижения легочной функции, следствием чего является высокая частота гипердиагностики ХОБЛ у пожилых лиц и недостаточная диагностика обструктивных изменений у молодых. Зато в общих рекомендациях Американского торакального общества и Европейского респираторного общества (American Thoracic Society / European Respiratory Society (ATS/ERS 2005)) предлагается использование критерия, основанного на популяционных статистических расчетах (нижняя граница нормы, lower limit of normal – LLN) [47]. Он сложнее вычисляется, однако его основное преимущество в том, что он является абсолютно традиционным для расчета любых норм в медицине вообще. Как и в случае нормы почти любого лабораторного или инструментального показателя, 95% относительно здорового населения имеет ОФВ₁/ФЖЕЛ больше, чем LLN. Поэтому данный показатель лишен риска ложно-положительной диагностики ХОБЛ в старшей возрастной группе и ложно-отрицательной диагностики у молодых лиц. LLN не представлен тем или другим цифровым значением, так как сильно зависит от пола, этнической принадлежности, роста, и, главное, возраста. Чтобы наглядно проиллюстрировать взаимоотношения фиксированного критерия ОФВ₁/ФЖЕЛ<0,7 и статистически обоснованного ОФВ₁/ФЖЕЛ<LLN это можно проиллюстрировать на рис. 1.

Рис. 1. Сравнение фиксированного критерия ОФВ₁/ФЖЕЛ<0,7 и LLN, в зависимости от возраста и роста у мужчин европейской этнической принадлежности.

 

Как видно, ОФВ₁/ФЖЕЛ<0,7 (обозначен красной пунктирной линией), не зависит от демографических показателей больного, в то время как соответствующие значения ОФВ₁/ФЖЕЛ и LLN (изогнутая плоскость серого цвета) существенно и нелинейно меняются с изменением возраста и роста. В данном случае график построен с учетом одинакового пола и этнической принадлежности (у мужчин белой расы). Если же учитывать гетерогенность этих параметров, то указанная на рисунке плоскость имеет еще более нелинейный характер, что делает несоответствие LLN фиксированному критерию 0,7 особенно подчеркнутой.

Установлено, что в отличие от произвольно выбранного экспертами фиксированного критерия ОФВ₁/ФЖЕЛ<0,7, использование ОФВ₁/ФЖЕЛ <LLN сопровождается уменьшением диагностики ХОБЛ на 20-30%, особенно у пожилых лиц, у которых LLN почти всегда меньше 0,7 [46-48]. Дебаты о том, какой спирометрический критерий считать стандартом диагностики, пока продолжаются. Мета-анализ 11 диагностических исследований не позволил установить убедительное преимущество одного критерия перед другим, показав, что они весьма гетерогенно ассоциируются с различными клинически значимыми последствиями (смертность, госпитализации, качество жизни и другие) в различных популяциях [49].

Выбор оптимального диагностического критерия особенно актуален в контексте ХОБЛ в сочетании с ХСН, так как оба эти заболевания чаще встречаются у лиц пожилого возраста. Кроме того, присущие ХСН легочный застой, кардиомегалия, плевральный выпот и другие явления могут дополнительно изменять спирометрические показатели, усложняя диагностику и оценку тяжести ХОБЛ. В частности, во время декомпенсации ХСН примерно у 20% пациентов наблюдается развитие «псевдообструктивных» спирометрических изменений со значительным снижением ОФВ₁/ФЖЕЛ. После назначения диуретической терапии эти явления самостоятельно разрешаются без применения бронходилататоров. В настоящее время опубликованы предварительные данные о преимуществе использования параметра ОФВ₁/ФЖЕЛ<LLN по сравнению с <0,7 у больных с сочетанием ХОБЛ и ХСН [50].

В отличие от собственно диагностики бронхиальной обструкции, критерии оценки ее тяжести у больных ХОБЛ являются согласованными и почти не дискутируются. В предыдущих редакциях рекомендаций GOLD (до 2011 года) была предложена и получила повсеместного использования градация, основанная на оценке постбронходилатацийного ОФВ₁ : при ОФВ₁ ≥ 80% – легкая обструкция; при 50% ≤ ОФВ ₁ <80% – среднетяжелая обструкция; при 30% ≤ ОФВ ₁ <50% – тяжелая обструкция и при ОФВ ₁<30% – очень тяжелая обструкция. Однако эти градации с 2011 года фактически имеют описательный или научный, но не практический интерес, так как в новой редакции GOLD (с 2011 года) эксперты фактически оставили 2 категории – тяжелая и нетяжелая (ОФВ₁ менее и более 50%, соответственно). Классификация заболевания и выбор тактики лечения базируются только на таком распределении.

Несмотря на широкое использование, подход в оценке тяжести обструкции, основанный на вычислении процентов от должных показателей ОФВ₁, потенциально имеет те же недостатки, что и использование фиксированного критерия обструкции по сравнению с LLN. Во-первых, он основан на ложной предпосылке, что тот или иной процент от должного показателя эквивалентен для всех лиц, независимо от возраста, роста, пола и этнической принадлежности. Несоответствие этой предпосылки истине можно продемонстрировать примером: LLN для ОФВ₁у мужчины среднего роста в возрасте 30 лет может составлять 74% от должного, а в возрасте 70 лет 63% от должного. Во-вторых, все приведенные выше предельные значения («точки отсечения») для распределения категорий тяжести является произвольно выбранными на основании экспертного мнения. Результатом этих недостатков традиционного подхода оценки тяжести обструкции может быть недооценка степени тяжести нарушений вентиляционной функции легких в отношении молодых людей и, что особенно актуально для больных ХОБЛ и ХСН, переоценка у лиц пожилого возраста.

Бронходилатационный тест. По сложившейся традиции, в течение более полувека одним из ключевых признаков, позволяющих различать ХОБЛ и бронхиальную астму (БА), считали обратимость бронхиальной обструкции под действием бронходилататоров. В настоящее время изучение обратимости обструкции с помощью бронходилатационного теста (БДТ) прочно вошло в клиническую практику, и регламентируется современными согласительными документами при диагностике как БА, так и ХОБЛ [7, 51]. Однако еще в 80-х годах прошлого столетия дифференциально-диагностическая ценность БДТ подверглась обоснованной критике. Результаты теста сильно зависят от многих факторов, не поддающихся контролю (препарат, доза, естественная вариабельность ответа, различные нормативы и другие). Это приводит к частым случаям ошибочной диагностики, что влечет за собой неадекватную терапию и неблагоприятные результаты для пациента [52].

Привести однозначное определение термина «обратимость бронхообструкции» очень сложно. Во-первых, это связано с использованием различных критериев в различных клинических рекомендациях, во-вторых – со сложностями адаптации общепринятых англоязычных терминов. В частности, аналогом понятия, употребляемого наиболее широко – «bronchodilator reversibility» – является русскоязычный термин «обратимость бронхиальной обструкции». Этот термин несет в себе определенную двойственность. С одной стороны, об обратимой обструкции говорят при полном разрешении обструктивных явлений (если после применения бронходилататора ОФВ₁/ФЖЕЛ становится больше 0,7 или LLN). С другой стороны, понятие обратимости обструкции используют и при описании значительного прироста спирометрических показателей после бронходилатации. В рекомендациях GOLD 2014 значительным считается прирост ОФВ₁ после бронходилатации на ≥ 12% и ≥ 200 мл. В рекомендациях ATS/ERS 2005 кроме ОФВ₁ обратимость можно оценивать и по показателю ФЖЕЛ (цифры те же).

В качестве иллюстрации конфликтующих проявлений одного и того же термина можно привести пример легкой обструкции, которая после БДТ полностью разрешилась, но прирост ОФВ₁ составил лишь 4% и 110 мл. В данном случае имеют место критерии как «обратимой», так и «необратимой» обструкции. Чтобы избежать подобных терминологических коллизий, в зарубежной литературе для описания прироста легочных объемов и потоков часто используется понятие «bronchodilator responsiveness», который можно обозначить как «ответ на бронходилататор» [52, 53]. Таким образом, результаты БДТ позволяют описать два параметра: обратимость бронхообструкции (обратимая / не обратимая) и ответ на бронходилататор (выраженный / не выраженный).

Во всех современных международных рекомендациях, касающихся проведения спирометрии, утверждается, что наличие выраженной ответы на бронходилататор не является достаточным диагностическим критерием для диагностики БА, как было принято считать ранее. Это объясняется целым рядом факторов.

Во-первых, выраженная ответ на бронходилататор часто наблюдается и у пациентов с «чистой» ХОБЛ, без сопутствующей БА. Показательны результаты масштабного исследования UPLIFT, в котором выраженный ответ на бронходилататор около 40% больных ХОБЛ [54].

Во-вторых, «обратимость» бронхиальной обструкции – характеристика неустойчивая, переменная во времени. В исследовании P.M. Calverley с соавт. (2003) статус «обратимости» обструкции неоднократно менялся у половины пациентов с ХОБЛ в течение 3 месяцев наблюдения [55]. Подобная многократная смена «обратимости» была продемонстрирована также у пациентов, которые традиционно считаются наименее склонными к действию бронходилататоров – у 13% больных эмфиземой легких [56].

Таким образом, при оценке больного с подозрением на ХОБЛ главная диагностическая ценность от использования БДТ заключается в повышении качества диагностики ХОБЛ благодаря исключению случаев полностью обратимой обструкции (обычно благодаря наличию БА).

Диагностика ХСН при наличии коморбидной ХОБЛ.

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества (2102), диагностика ХСН базируется на оценке наличия субъективных симптомов и объективных признаков ХСН и объективных доказательствах наличия структурно-функциональных поражений сердца (систолической и/или диастолической дисфункции, дилатации иили гипертрофии камер сердца), полученных с помощью инструментального исследования (прежде всего – ЭхоКГ) [2]. Вспомогательным критерием также является положительный клинический ответ на лечение ХСН.

Выделяют два основных варианта ХСН: со сниженной систолической функцией ЛЖ (фракция изгнания (ФВ) ЛЖ <40%) и с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция изгнания (ФВ) ЛЖ> 40%). Для установки первого варианта необходимо наличие: (1) характерных жалоб (2) объективных данных, присущих ХСН; (3) подтвержденного снижение ФВ ЛЖ. Установка второго варианта требует наличия (1) жалоб; (2) объективных данных, присущих ХСН; (3) подтвержденной сохраненной систолической функции ЛЖ при отсутствии дилатации ЛЖ; (4) наличия гипертрофии ЛЖ / дилатации левого предсердия и/или ЭхоКГ-данных о наличии диастолической дисфункции (желательно на основании тканевой допплерографии).

Надо отметить, что диагностические критерии, представленные в приведенных выше рекомендациях, имеют не дискретный, а вероятностный характер (в категориях «снижает вероятность» или «повышает вероятность» диагноза) и во многих случаях не дает основания для однозначной трактовки совокупности клинических данных. В ситуации наличия сопутствующей ХОБЛ точная диагностика ХСН (особенно варианта с сохраненной систолической функцией ЛЖ) становится особенно сложной.

Выполнение ЭхоКГ-исследования у больных ХОБЛ может быть затруднено в связи с наличием плохого акустического окна вследствие наличия гиперинфляции легких. Частота неадекватной визуализации зависит от тяжести ХОБЛ, и по данным ряда исследований, составляет 10%, 35% и более 50% у лиц с нетяжелой, тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ, соответственно [22, 31, 57-59]. Нормальная картина при ЭхоКГ позволяет полностью исключить наличие ХСН. Выявление фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) < 40% позволяет говорить о ХСН со сниженной ФВ ЛЖ. Постановка диагноза ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (при ФВ ЛЖ > 40 % и наличии дилатации камер сердца иили увеличения массы миокарда ЛЖ иили признаков диастолической дисфункции ЛЖ) является непростым вопросом даже при отсутствии сопутствующей ХОБЛ [60]. А наличие данной коморбидности может дополнительно осложнять оценку как симптомов, так и данных всех лабораторно-инструментальных методов исследования.

Изучение уровней BNP и NТ-proBNP является полезным для исключения ХСН у лиц с остро развившейся или усилившейся одышкой. Критерием, позволяющим с 98% надежностью исключить наличие ХСН являются низкие уровни этих пептидов (NТ- рroBNP < 300 пг/мл или BNP < 100 пг/мл). У больных ХОБЛ уровни BNP от 100 до 500 пкг/мл могут свидетельствовать о наличии правожелудочковой недостаточности, левожелудочковой недостаточности или о сочетании обоих вариантов. Уровни BNP > 500 пг/мл у больного с характерной симптоматикой могут рассматриваться как признак острой сердечной недостаточности, что должно повлечь за собой начало соответствующего лечения. Однако, следует помнить, что натрийуретический пептиды часто бывают ложно-положительными, т.е. имеют низкую специфичность и положительную прогностическую ценность, и, таким образом, играют лишь вспомогательную роль в подтверждении диагноза ХСН. Это замечание особенно актуально при наличии сопутствующего ХОБЛ, поскольку диагностические свойства натрийуретических пептидов очень ограниченно изучались у таких пациентов.

Нарушение структуры и функции ЛЖ у больных ХОБЛ. К началу двухтысячных годов симптомы ХСН у больного ХОБЛ традиционно считались признаком недостаточности правых отделов сердца (cor pulmonale) [61]. Этот стереотип базировался на данных ряда опубликованных в 70-80-х годах прошлого столетия небольших исследований коморбидности ХОБЛ и ХСН, включавших относительно молодых пациентов (средний возраст 53-68 лет) с тяжелой ХОБЛ и, что важно, без сопутствующей ишемической болезни сердца. Клинически значимая дисфункция ЛЖ у них наблюдалась в 0-16%. На основании этого долгое время господствовала идея, что у больных ХОБЛ с признаками ХСН левожелудочковая дисфункция не играет существенной роли, однако в 2003 году P.A. McCullough et al. и позже в 2005 F.H. Rutten et al. установили, что у каждого пятого больного с ХОБЛ имеет место недиагностированная левосторонняя ХСН [22, 62]. В дальнейшем накапливалось много доказательств того, что в реальной клинической практике у больных ХОБЛ очень часто наблюдаются недиагностированная гипертрофия ЛЖ (у 43,2% женщин и 21,4% мужчин, соответственно), а также систолическая и диастолическая дисфункция ЛЖ (в 22% и 71% случаев, соответственно) [24, 31, 63-71]. Постепенно академическое сообщество пришло к мнению (и сейчас оно доминирует), что нарушение структуры и функции ЛЖ являются ключевыми факторами развития симптомов ХСН у подавляющего большинства больных ХОБЛ, в том числе и потому, что сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее распространенной коморбидность ХОБЛ (до 70% больных) [72].

Указанное выше, конечно, не исключает роли структурно-функциональных изменений ПЖ как в развитии симптомов перегрузки большого круга кровообращения, так и в ухудшении функции ЛЖ через присущи механизмы интервентрикулярного взаимодействия [24, 65, 73, 74]. Кроме того, существует ряд факторов, одновременно негативно влияющих на работу как левого, так и правого сердца. Например, легочная гиперинфляция, особенно при физических нагрузках, имеет эффект компрессии обоих желудочков, что приводит к уменьшению диастолического наполнения, снижению ударного объема и сердечного выброса [69, 70, 75, 76]. С другой стороны, при обострениях ХОБЛ нередко наблюдается декомпенсация правожелудочковой дисфункции, что приводит к развитию или усилению системного застоя и периферических отеков. Надо отметить, что такие эпизоды не всегда сопровождаются повышением среднего давления в системе легочной артерии, что доказывает роль других факторов в генезе снижение сократимости ПЖ. Более того, обострения ХОБЛ часто сопровождаются появлением периферических отеков даже без признаков декомпенсации ПЖ вследствие гиперкапнии и респираторного ацидоза, которые сопровождаются ретенцией натрия и задержкой жидкости.

Роль хронического легочного сердца и легочной гипертензии в оценке больного ХОБЛ с симптомами ХСН. В 1963 году эксперты ВОЗ дали следующее определение хроническом легочном сердцу (ХЛС): «Сor pulmonale – гипертрофия правого желудочка, развивающаяся вследствие заболеваний, нарушающих функцию и/или структуру легких, за исключением случаев, когда легочные изменения являются результатом первичных поражений левых отделов сердца или врожденных пороков сердца» [40]. Несмотря на то, что понятие «легочное сердце» является очень популярным в клинической практике, приведенная дефиниция является скорее патоморфологической, чем клинической, и не в лучшей степени приспособлена для клинического использования, следствием чего является очень широкое и неоднородное трактование этого понятия. Учитывая, что ключевым явлением в развитии сor pulmonale является легочная гипертензия (ЛГ) и именно на диагностику и лечение различных вариантов ЛГ (не только связанной с заболеваниями легких) сделан акцент в большинстве современных международных согласительных документов, многие эксперты считают оптимальным определение ХЛС, приведенное E. Weitzenblum (2003): «ХЛС – это последствия ЛГ, обусловленной заболеваниями, поражающими структуру и/или функцию легких, в виде гипертрофии и/или дилатации правого желудочка (ПЖ) сердца с симптоматикой правосторонней сердечной недостаточности» [42].

ЛГ является нередким осложнением ХОБЛ, хотя повышение давления в системе легочной артерии, как правило, небольшое или умеренное. Для больных с нетяжелой обструкцией повышение давления в легочной артерии является нетипичным, а при ХОБЛ с ОФВ₁ <50% частота клинически значимой ЛГ с развитием симптомов может достигать 5-10%. Распространенность клинически значимых проявлений ХЛС составляет 2-6 случаев на 1000 человек, а количество ежегодно регистрируемых новых случаев ХЛС – 1-3 на 10 000 человек.

Следует отметить, что если раньше в развитии ХЛС основная роль отводилась хронической гипоксемии с развитием ЛГ, последующей перегрузкой ПЖ и формированием правожелудочковой недостаточности и застоя в большом круге кровообращения, то в последние годы эта концепция является предметом все больших дебатов. В частности, показано, что у значительного числа больных ХОБЛ с клинически значимыми застойными явлениями имеет место лишь незначительная ЛГ с относительно сохраненными структурой и функцией ПЖ. В связи с этим развитие симптомов ХЛС (особенно отечного синдрома) преимущественно объясняют гиперкапнией, связанной с ней системной вазодилатацией, активацией нейрогуморальных систем и задержкой почками натрия и воды. Поэтому для диагностики ХЛС оценка клинических симптомов имеет низкую чувствительность и специфичность и основой верификации диагноза является исследование структуры и функции ПЖ и состояния легочной циркуляции.

Наиболее часто используемым в рутинной практике методом оценки ЛГ и структурно-функциональных изменений ПЖ является ЭхоКГ. В частности, доказано, что в общей популяции уровни ЛГ, оцененные допплерографическим методом, высоко коррелируют с уровнями давления в легочной артерии, оцененными инвазивным методом. Но, к сожалению, больные ХОБЛ составляют исключение из этого правила. Во-первых, гиперинфляция легких, присущая ХОБЛ, делает невозможной адекватную визуализацию сердца у половины больных с тяжелым течением заболевания, то есть у тех, у кого ХЛС наблюдается чаще [77]. Во-вторых, средняя ошибка в оценке давления в легочной артерии при использовании допплерографии по сравнению с инвазивным «золотым стандартом» составляет около 10 мм рт.ст. [77]. В большом исследовании (n = 374) кандидатов на трансплантацию легких (прежде всего вследствие ХОБЛ) систолическое давление в легочной артерии с помощью допплерографии было возможно оценить только у 44% пациентов, причем из них в 52% случаев оценки были существенно некорректными по сравнению с инвазивной оценкой (разница> 10 мм рт.ст.) [78]. К тому же надо добавить, что в любых международных клинических рекомендациях для диагностики ЛГ используют исключительно показатели, полученные при катетеризации сердца (среднее давление в легочной артерии> 25 мм рт.ст.).

Из-за недостаточной точности оценки давления в легочной артерии на основании ЭхоКГ-исследования эксперты Рабочей группы Европейского общества кардиологов и Европейского респираторного общества по диагностике и лечению ЛГ в своих общих рекомендациях указывают на то, что диагноз ЛГ может быть определенным только при уровне систолического давления в легочной артерии > 50 мм рт.ст., т.е. по крайней мере вдвое больше, чем обычный диагностический порог [79]. Традиционно считается, что основная польза от ЭхоКГ-исследования при диагностике ЛГ заключается в его высокой отрицательной прогностической ценности, то есть позволяет с высокой уверенностью исключить наличие ЛГ при низких цифрах давления в легочной артерии, но требует дополнительной верификации путем катетеризации сердца при высоких значениях давления в легочной артерии. Также заслуживает внимания то, что высокие уровни среднего давления в легочной артерии (более 40 мм рт.ст. при инвазивном исследовании) достаточно нетипичны для ХОБЛ и всегда нуждаются в поиске дополнительных причинных факторов (обструктивные ночные апноэ, левожелудочковая дисфункция, тромбоэмболия легочной артерии и другие). Очень редко (в 1-3%) встречается значительное ЛГ у больных с нетяжелым ХОБЛ, в таких случаях ее называют «диспропорциональной» ЛГ. Больные с таким вариантом ЛГ имеют нетяжелую обструкцию, существенно сниженную диффузионную способность легких, тяжелую гипоксемию и гипокапнию и характеризуются крайне негативным прогнозом.

Общие подходы к лечению сочетания ХСН и ХОБЛ.

Лечение ХСН у пациентов с ХОБЛ должно проводиться в соответствии со стандартными подходами. Большинству пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ показаны β-адреноблокаторы. Применение селективных β₁-адреноблокаторов (небиволол, бисопролол) считается достаточно безопасным даже при значительной бронхиальной обструкции. Установлено, что использование β-адреноблокаторов у пациентов с ХОБЛ может приводить к некоторому снижению ОФВ₁ (особенно при использовании некардиоселективных агентов), однако данное явление не сопровождается увеличением одышки или ухудшением качества жизни, и, вероятно, не имеет существенного клинического значения [1, 3, 80]. Более того, в обсервационных исследованиях и их мета-анализах неоднократно было продемонстрировано, что у пациентов, постоянно принимающих β-адреноблокаторы, наблюдается более низкая частота обострений ХОБЛ, независимо от степени кардиоселективности агентов [81-84]. Есть только одно предостережение при применении β-адреноблокаторов у лиц с ХОБЛ. В недавно опубликованном большом эпидемиологическом исследовании у лиц с крайне тяжелой кислородо-зависимой ХОБЛ применение β-адреноблокаторов было связано с неблагоприятным влиянием на прогноз [85]. В целом же, для всех остальных пациентов справедливо правило: польза от применения селективных β₁-адреноблокаторов при ХСН значительно превышает любой потенциальный риск.

В ряде небольших исследований, требующих дальнейшей валидизации, установлено, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II), являющиеся обязательным компонентом лечения ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, обладают рядом полезных при ХОБЛ «пульмональных» эффектов. Они способны влиять на бронхообструкцию за счет снижения уровней ангиотензина II, улучшать альвеолярный газообмен, уменьшать легочное воспаление и вазоконстрикцию легочных сосудов. В двух недавно опубликованных обсервационных исследованиях у больных ХОБЛ было показано благоприятное влияние ИАПФ и АРА II не только на кардиальные конечные точки, но и на ряд важных пульмональных конечных точек, таких как обострения ХОБЛ, госпитализации и респираторная смертность [86, 87].

Применение статинов является неотъемлемым компонентом лечения ишемической болезни сердца, которая является самой частой причиной ХСН. Наличие сопутствующей ХОБЛ не влияет на выбор гиполипидемического препарата или режим его применения. В то же время на основании результатов ряда исследований установлено, что использование статинов может благоприятно влиять на течение ХОБЛ, снижая частоту обострений, госпитализаций, замедляя прогрессирование легочной функции и уменьшая смертность [88-90]. Однако эти результаты не нашли подтверждения в единственном на данный момент рандомизированном исследовании STATCOPE, в котором терапия 40 мг симвастатина не сопровождалось снижением частоты обострений по сравнению с плацебо [91].

Лечение ХОБЛ у пациентов с ХСН должно быть стандартным в соответствии с международными рекомендациями, поскольку нет убедительных данных о том, что ХОБЛ за наличии сопутствующей ХСН следует лечить иначе [7]. Специальных рандомизированных исследований эффективности и безопасности ингаляционной терапии ХОБЛ у больных с ХСН не проводилось. Поэтому указанная рекомендация экспертов базируется преимущественно на результатах обширных исследований, в которых длительное применение пролонгированных бронходилататоров у больных как без ХСН, так и с ее наличием, не только не увеличивало частоту сердечно-сосудистых осложнений, но и сопровождалось снижением риска развития инфаркта миокарда и ряда кардиоваскулярных событий (флютиказонсальметерол в исследовании TORCH, тиотропий в исследовании UPLIFT) [92, 93].

Наряду с этим, в настоящее время активно обсуждается профиль сердечно-сосудистой безопасности некоторых антихолинергических агентов, особенно в контексте развития иили декомпенсации ХСН. Согласно результатам нескольких мета-анализов, применение короткодействующего антихолинергического средства ипратропия может увеличивать частоту развития иили тяжесть ХСН [94].

По данным одного из исследований, у пациентов с ХСН, принимавших β₂-агонисты, наблюдалось увеличение риска смертности и частоты госпитализаций [95]. Следует отметить, что обсервационный характер этого исследования не позволяет сделать уверенный вывод о наличии соответствующих причинно-следственных связей. Поэтому нет необходимости воздерживаться от применения этого класса бронходилататоров при ХСН. Но, вероятно, будет целесообразным более тщательно наблюдать за пациентами с тяжелой ХСН, получающих ингаляционные β₂-агонисты по поводу ХОБЛ.

 

 

1. Rutten, F.H., Diagnosis and management of heart failure in COPD, in COPD and Comorbidity. 2013, European Respiratory Society Journals Ltd. p. 50-63.

2. McMurray, J.J., et al., ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail, 2012. 14(8): p. 803-869.

3. Zeng, Q. and S. Jiang, Update in diagnosis and therapy of coexistent chronic obstructive pulmonary disease and chronic heart failure. J Thorac Dis, 2012. 4(3): p. 310-5.

4. Hawkins, N.M., et al., Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic pitfalls and epidemiology.European Journal of Heart Failure, 2009. 11(2): p. 130-139.

5. Rutten, F.H., et al., Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: An ignored combination? Eur J Heart Fail, 2006. 8(7): p. 706-11.

6. Vestbo, J., et al., Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, GOLD Executive Summary. Am J Respir Crit Care Med, 2012.

7. Vestbo, J., et al., Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med, 2013. 187(4): p. 347-65.

8. Damarla, M., et al., Discrepancy in the use of confirmatory tests in patients hospitalized with the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease or congestive heart failure. Respir Care, 2006. 51(10): p. 1120-4.

9. Halbert, R.J., et al., Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J, 2006. 28(3): p. 523-32.

10. Lindberg, A., et al., Up-to-date on mortality in COPD – report from the OLIN COPD study. BMC Pulmonary Medicine, 2012. 12(1): p. 1.

11. Wang, H., et al., Age-specific and sex-specific mortality in 187 countries, 1970-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet, 2013. 380(9859): p. 2071-94.

12. Rycroft, C.E., et al., Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease: a literature review. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2012. 7: p. 457-94.

13. Mathers, C.D. and D. Loncar, Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PLoS Med, 2006. 3(11): p. e442.

14. Cook, C., et al., The annual global economic burden of heart failure. Int J Cardiol, 2014. 171(3): p. 368-76.

15. Sayago-Silva, I., F. Garcia-Lopez, and J. Segovia-Cubero, Epidemiology of heart failure in Spain over the last 20 years. Rev Esp Cardiol (Engl Ed), 2013. 66(8): p. 649-56.

16. Sakata, Y. and H. Shimokawa, Epidemiology of heart failure in Asia. Circ J, 2013. 77(9): p. 2209-17.

17. Guha, K. and T. McDonagh, Heart failure epidemiology: European perspective. Curr Cardiol Rev, 2013. 9(2): p. 123-7.

18. Jhund, P.S., et al., Long-term trends in first hospitalization for heart failure and subsequent survival between 1986 and 2003: a population study of 5.1 million people. Circulation, 2009. 119(4): p. 515-23.

19. Wensel, R. and D.P. Francis, Prognosis in patients with chronic heart failure: it’s the way they breathe that matters.Heart, 2014. 100(10): p. 754-5.

20. Paren, P., et al., Trends in prevalence from 1990 to 2007 of patients hospitalized with heart failure in Sweden. Eur J Heart Fail, 2014. 16(7): p. 737-42.

21. Apostolovic, S., et al., Frequency and significance of unrecognized chronic obstructive pulmonary disease in elderly patients with stable heart failure. Aging Clin Exp Res, 2011. 23(5-6): p. 337-42.

22. Rutten, F.H., et al., Unrecognized heart failure in elderly patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Heart J, 2005. 26(18): p. 1887-94.

23. Vonk-Noordegraaf, A., et al., Early changes of cardiac structure and function in COPD patients with mild hypoxemia. Chest, 2005. 127(6): p. 1898-903.

24. Yilmaz, R., et al., Impact of chronic obstructive pulmonary disease with pulmonary hypertension on both left ventricular systolic and diastolic performance. J Am Soc Echocardiogr, 2005. 18(8): p. 873-81.

25. Chaouat, A., R. Naeije, and E. Weitzenblum, Pulmonary hypertension in COPD. Eur Respir J, 2008. 32(5): p. 1371-85.

26. Macnee, W., Right heart function in COPD.Semin Respir Crit Care Med, 2010. 31(3): p. 295-312.

27. Naeije, R. and B.G. Boerrigter, Pulmonary hypertension at exercise in COPD: does it matter? European Respiratory Journal, 2013. 41(5): p. 1002-1004.

28. Burgel, P.-R. and D. Mannino, Systemic Inflammation in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2012. 186(10): p. 936-937.

29. Lu, Y., et al., Systemic inflammation, depression and obstructive pulmonary function: a population-based study.Respiratory Research, 2013. 14(1): p. 53.

30. Miller, J., et al., Comorbidity, systemic inflammation and outcomes in the ECLIPSE cohort. Respiratory medicine, 2013. 107(9): p. 1376-1384.

31. Sabit, R., et al., Sub-clinical left and right ventricular dysfunction in patients with COPD. Respir Med, 2010. 104(8): p. 1171-8.

32. van Deursen, V.M., et al., Co-morbidities in heart failure. Heart Fail Rev, 2012.

33. Lam, C.S., et al., Cardiac dysfunction and noncardiac dysfunction as precursors of heart failure with reduced and preserved ejection fraction in the community. Circulation, 2011. 124(1): p. 24-30.

34. Andreas, S., et al., Neurohumoral activation as a link to systemic manifestations of chronic lung disease. Chest, 2005. 128(5): p. 3618-24.

35. Doehner, W., et al., Neurohormonal activation and inflammation in chronic cardiopulmonary disease: a brief systematic review.Wien Klin Wochenschr, 2009. 121(9-10): p. 293-6.

36. van Gestel, A.J., M. Kohler, and C.F. Clarenbach, Sympathetic overactivity and cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Discov Med, 2012. 14(79): p. 359-68.

37. Assayag, P., et al., Alteration of the alveolar-capillary membrane diffusing capacity in chronic left heart disease. Am J Cardiol, 1998. 82(4): p. 459-64.

38. Peinado, V.I., S. Pizarro, and J.A. Barbera, Pulmonary vascular involvement in COPD. Chest, 2008. 134(4): p. 808-14.

39. Voelkel, N.F., J. Gomez-Arroyo, and S. Mizuno, COPD/emphysema: The vascular story. Pulm Circ, 2011. 1(3): p. 320-6.

40. Weitzenblum, E. and A. Chaouat, Cor pulmonale.Chron Respir Dis, 2009. 6(3): p. 177-85.

41. Shujaat, A., A.A. Bajwa, and J.D. Cury, Pulmonary Hypertension Secondary to COPD. Pulm Med, 2012. 2012: p. 203952.

42. Weitzenblum, E., CHRONIC COR PULMONALE. Heart, 2003. 89(2): p. 225-230.

43. Suskovic, S., M. Kosnik, and M. Lainscak, Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: Two for tea or tea for two?World J Cardiol, 2010. 2(10): p. 305-7.

44. Høiseth AD, O.T., Karlsson BD, Brekke PH, Søyseth V, Standardized evaluation of lung congestion during COPD exacerbation better identifies patients at risk of dying International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2013. 2013:8 p. 621 – 629.

45. Miller, M.R., et al., Standardisation of spirometry. Eur Respir J, 2005. 26(2): p. 319-38.

46. Guder, G., et al., “GOLD or lower limit of normal definition? A comparison with expert-based diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease in a prospective cohort-study”. Respir Res, 2012. 13(1): p. 13.

47. Pellegrino, R., et al., Interpretative strategies for lung function tests. European Respiratory Journal, 2005. 26(5): p. 948-968.

48. Lamprecht, B., et al., Subjects with Discordant Airways Obstruction: Lost between Spirometric Definitions of COPD. Pulm Med, 2011. 2011: p. 780215.

49. van Dijk, W.D., et al., Clinical relevance of diagnosing COPD by fixed ratio or lower limit of normal: a systematic review.COPD, 2014. 11(1): p. 113-20.

50. Minasian, A.G., et al., COPD in chronic heart failure: less common than previously thought? Heart Lung, 2013. 42(5): p. 365-71.

51. Bateman, E.D., et al., Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur Respir J, 2008. 31(1): p. 143-78.

52. Hanania, N.A., et al., Bronchodilator reversibility in COPD. Chest, 2011. 140(4): p. 1055-63.

53. Boros, P.W. and M.M. Martusewicz-Boros, Reversibility of airway obstruction vs bronchodilatation: do we speak the same language?COPD, 2012. 9(3): p. 213-5.

54. Tashkin, D.P., et al., Bronchodilator responsiveness in patients with COPD. Eur Respir J, 2008. 31(4): p. 742-50.

55. Calverley, P.M., et al., Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax, 2003. 58(8): p. 659-64.

56. Han, M.K., et al., Prevalence and clinical correlates of bronchoreversibility in severe emphysema. Eur Respir J, 2010.35(5): p. 1048-56.

57. Gupta, N.K., et al., Echocardiographic evaluation of heart in chronic obstructive pulmonary disease patient and its co-relation with the severity of disease. Lung India, 2011. 28(2): p. 105-9.

58. Iversen, K.K., et al., Chronic obstructive pulmonary disease in patients admitted with heart failure. J Intern Med, 2008.264(4): p. 361-9.

59. Kelder, J.C., et al., The diagnostic value of physical examination and additional testing in primary care patients with suspected heart failure. Circulation, 2011. 124(25): p. 2865-73.

60. Nagueh, S.F., et al., Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. J Am Soc Echocardiogr, 2009. 22(2): p. 107-33.

61. Rutten, F.H. and A.W. Hoes, Chronic obstructive pulmonary disease: a slowly progressive cardiovascular disease masked by its pulmonary effects? Eur J Heart Fail, 2012. 14(4): p. 348-50.

62. McCullough, P.A., et al., Uncovering heart failure in patients with a history of pulmonary disease: rationale for the early use of B-type natriuretic peptide in the emergency department. Acad Emerg Med, 2003. 10(3): p. 198-204.

63. Anderson, W.J., et al., Left Ventricular Hypertrophy in Chronic Obstructive Pulmonary Disease without Hypoxaemia: The Elephant in the Room? Chest, 2012.

64. Anderson, W.J., et al., Left ventricular hypertrophy in COPD without hypoxemia: the elephant in the room? Chest, 2013. 143(1): p. 91-7.

65. Funk, G.C., et al., Left ventricular diastolic dysfunction in patients with COPD in the presence and absence of elevated pulmonary arterial pressure. Chest, 2008. 133(6): p. 1354-9.

66. Malerba, M., et al., Sub-clinical left ventricular diastolic dysfunction in early stage of chronic obstructive pulmonary disease.J Biol Regul Homeost Agents, 2011. 25(3): p. 443-51.

67. Flu, W.J., et al., Co-existence of COPD and left ventricular dysfunction in vascular surgery patients. Respir Med, 2010. 104(5): p. 690-6.

68. Suchon, E., et al., [Evaluation of left ventricular function in patients with chronic obstructive pulmonary disease].Pol Arch Med Wewn, 2007. 117(3): p. 26-30.

69. Smith, B.M., et al., Impaired left ventricular filling in copd and emphysema: Is it the heart or the lungs?: the multi-ethnic study of atherosclerosis copd study. CHEST Journal, 2013. 144(4): p. 1143-1151.

70. Barr, R.G., et al., Percent emphysema, airflow obstruction, and impaired left ventricular filling. N Engl J Med, 2010. 362(3): p. 217-27.

71. Macchia, A., et al., Unrecognised ventricular dysfunction in COPD. European Respiratory Journal, 2012. 39(1): p. 51-58.

72. Müllerova, H., et al., Cardiovascular comorbidity in copd: Systematic literature review. CHEST Journal, 2013. 144(4): p. 1163-1178.

73. Vonk Noordegraaf, A., et al., The effect of right ventricular hypertrophy on left ventricular ejection fraction in pulmonary emphysema. Chest, 1997. 112(3): p. 640-5.

74. Acikel, M., et al., The effect of pulmonary hypertension on left ventricular diastolic function in chronic obstructive lung disease: a tissue Doppler imaging and right cardiac catheterization study.Clin Cardiol, 2010. 33(8): p. E13-8.

75. Gao, Y., et al., Evaluation of right ventricular function by 64-row CT in patients with chronic obstructive pulmonary disease and cor pulmonale. Eur J Radiol, 2012. 81(2): p. 345-53.

76. Smith, B.M., et al., Pulmonary hyperinflation and left ventricular mass: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis COPD Study. Circulation, 2013. 127(14): p. 1503-11, 1511e1-6.

77. Tramarin, R., et al., Doppler echocardiographic evaluation of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. A European multicentre study. Working Group on Noninvasive Evaluation of Pulmonary Artery Pressure. European Office of the World Health Organization, Copenhagen. Eur Heart J, 1991. 12(2): p. 103-11.

78. Arcasoy, S.M., et al., Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease.Am J Respir Crit Care Med, 2003. 167(5): p. 735-40.

79. Galie, N., et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J, 2009. 30(20): p. 2493-537.

80. Hannink, J.D., et al., Heart failure and COPD: partners in crime? Respirology, 2010. 15(6): p. 895-901.

81. Farland, M.Z., et al., beta-Blocker Use and Incidence of Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations. Ann Pharmacother, 2013. 47(5): p. 651-6.

82. Short, P.M., et al., Effect of β blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study. BMJ, 2011. 342.

83. Mentz, R.J., et al., Association of Beta-Blocker Use and Selectivity With Outcomes in Patients With Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (from OPTIMIZE-HF). Am J Cardiol, 2012.

84. Etminan, M., et al., Beta-blocker use and COPD mortality: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulmonary Medicine, 2012. 12(1): p. 48.

85. Ekstrom, M.P., A.B. Hermansson, and K.E. Strom, Effects of cardiovascular drugs on mortality in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2013. 187(7): p. 715-20.

86. Mancini, G., et al., Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol, 2006. 47(12): p. 2554 – 2560.

87. Mortensen, E.M., et al., Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations. Respir Res, 2009. 10: p. 45.

88. Alexeeff, S.E., et al., Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med, 2007. 176(8): p. 742-7.

89. Dobler, C.C., K.K. Wong, and G.B. Marks, Associations between statins and COPD: a systematic review. BMC Pulm Med, 2009. 9: p. 32.

90. Janda, S., et al., Statins in COPD: a systematic review. Chest, 2009. 136(3): p. 734-43.

91. Criner, G.J., et al., Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD. N Engl J Med, 2014.370(23): p. 2201-10.

92. Calverley, P.M., et al., Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 2007. 356(8): p. 775-89.

93. Celli, B., et al., Mortality in the 4-year trial of tiotropium (UPLIFT) in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med, 2009. 180(10): p. 948-55.

94. Singh, S., et al., Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic medications. Thorax, 2013.68(1): p. 114-6.

95. Hawkins, N.M., et al., Heart Failure and Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseThe Quandary of Beta-Blockers and Beta-Agonists. Journal of the American College of Cardiology, 2011. 57(21): p. 2127-2138.