Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – обычно предотвратимое и курабельное заболевание, которое можно предупредить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с выраженным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ (GOLD 2014).

Смертность от ХОБЛ неуклонно растет. По данным ВОЗ на 2012 г. в мировой статистике смертность от ХОБЛ делит 3-е и 4-е места с инфекциями нижних дыхательных путей после ишемической болезни сердца и инсульта.

В странах с достатком выше среднего ХОБЛ как причина смерти занимает 3-е место, в странах со средним достатком – 4-е, а в странах с низким доходом ХОБЛ не входит в первую десятку причин смерти, поскольку там на первом месте стоят инфекции нижних дыхательных путей, ВИЧ-инфекция, диарея, инсульт, ишемическая болезнь сердца, малярия и др.

В последние годы представлены новые подходы к классификации ХОБЛ, определены возможности выделения групп пациентов с более высокими рисками летальности. Так было доказано, что важным фактором риска смерти является частота обострений, а больные ХОБЛ с частыми обострениями образуют один из фенотипов заболевания. Понятие «много обострений» определено как два и более обострений в году, или наличие хотя бы одного обострения в году, приведшего к госпитализации.

Возникновение обострений в целом является одной из характерных особенностей ХОБЛ.

Согласно определению GOLD (2013): «Обострение ХОБЛ – это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных ежедневных колебаний и приводит к изменению режима используемой терапии».

В 2013 г. в докладе группы по созданию ERS/ATS руководства по обострениям ХОБЛ было дополнительно отмечено, что ухудшение респираторных симптомов и изменение применяемой терапии при ХОБЛ могут вызвать присоединившаяся пневмония, или пневмоторакс, или опухоли легкого. Кроме того, острые формы туберкулеза усиливают одышку и требуют назначения лечения. В связи с этим комитет предложил новое определение: «Обострение ХОБЛ – это клинический диагноз исключения, устанавливаемый, когда больной ХОБЛ испытывает острое усиление респираторных симптомов (одышку, кашель, увеличение количества и гнойности мокроты), при отсутствии других диагностированных причин этого ухудшения. Ухудшение респираторных симптомов требует или не требует изменений базовой терапии, и симптомы обычно разрешаются от нескольких дней до нескольких недель».

Обострение является одной из самых частых причин обращения больных ХОБЛ за неотложной медицинской помощью. Зачастую обострения ХОБЛ приводят к длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции внешнего дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, значимому снижению качества жизни больных и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Более того, обострения ХОБЛ сопровождаются декомпенсацией сопутствующих хронических заболеваний. Тяжелые обострения ХОБЛ являются причиной госпитализации и основной причиной смерти больных. Влияние обострений ХОБЛ на определение прогноза пациентов с ХОБЛ отражено на рис. 1.

Рисунок 1 – Влияние обострений на прогноз ХОБЛ (Wedzicha J.A., Terence A.R. Lancet, 2007; 370: 786-796)

Причины обострений

Наиболее частые причины обострений ХОБЛ – бактериальные и вирусные респираторные инфекции. Практически у половины больных ХОБЛ в период обострения обнаруживаются бактерии в нижних дыхательных путях, однако и в стабильную фазу заболевания у значительной части этих пациентов также наблюдается колонизация бактерий в нижних отделах дыхательных путей. В период обострения возрастает степень бактериальной колонизации, а также имеют значение «новые» инфекционные агенты для конкретного пациента.

Второй наиболее частой причиной обострений ХОБЛ являются атмосферные загрязнения различными поллютантами.

Отмена или отсутствие базисной терапии также может привести к развитию обострений ХОБЛ.

В ряде случаев (примерно в 20-30%) причину обострений заболевания установить не удается.

Среди бактериальных агентов в обострении ХОБЛ наибольшее значение имеют Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis. У больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ также выявляются грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa (табл. 1).

 

Таблица 1 – Возможные возбудители обострений ХОБЛ в зависимости от тяжести течения

Достаточно частой и значимой причиной обострений ХОБЛ являются респираторные вирусы. Обострения ХОБЛ у многих пациентов чаще возникают в осенне-зимний период, когда отмечается сезонный рост числа вирусных инфекций.

Кроме непосредственных причин обострения заболевания у пациентов с ХОБЛ могут возникать состояния, маскирующие и/или утяжеляющие течение обострений. Наиболее значимые среди них: пневмония, тромбоэмболии ветвей легочной артерии, пневмоторакс, аритмии, декомпенсированная сердечная недостаточность. Эти состояния следует дифференцировать от обострений и при их наличии проводить соответствующее лечение.

 

Классификация обострений ХОБЛ

Среди существующих классификаций обострений ХОБЛ наиболее известна классификация по тяжести, предложенная Рабочей группой по определению обострений ХОБЛ (табл. 2).

Таблица 2 – Классификация обострения ХОБЛ по тяжести

Тяжесть	Объем и уровень оказания медицинской помощи
Легкая	Пациенту необходимо увеличение объема проводимой терапии, которое может быть осуществлено собственными силами больного
Средняя	Пациенту необходимо увеличение объема проводимой терапии, которое требует консультации больного врачом
Тяжелая	Пациент/ врач отмечают явное и/или быстрое ухудшение состояния больного, требуется госпитализация больного

Для оценки тяжести обострений наряду с известными методами диагностики самого заболевания дополнительно используются следующие:

· Пульсоксиметрия для определения показаний и/или регулирования объема кислородотерапии.

· Определение газового состава артериальной крови при SaO2≤92% (при дыхании комнатным воздухом). Оценка кислотно-щелочного баланса необходима для определения показаний к проведению неинвазивной или искусственной вентиляции легких. При PaO2 <60 мм. рт. ст. и/или сатурации SaO2< 90% с наличием или без PaCO2 >50 мм. рт.ст. (при дыхании комнатным воздухом) показана вспомогательной неинвазивная (или инвазивная) вентиляция легких.

· Общий анализ крови может выявить полицитемию (гематокрит >55%), анемию или лейкоцитоз.

· Рентгенография грудной клетки для исключения других альтернативных причин ухудшения состояния, диагностики пневмонии и других возможных диагнозов.

· ЭКГ для выявления нарушений ритма сердца.

· Бактериологическое исследование мокроты с определением чувствительности к антибиотикам проводится в случае отсутствия ответа на начальную антибактериальную терапию. Наличие гнойной мокроты при обострении является достаточным основанием для начала эмпирической антибактериальной терапии.

· Биохимические тесты для обнаружения электролитных нарушений, диабета, поражений печени, почек, белковой недостаточности, которые могут возникнуть в период обострений. Однако эти изменения могут быть также обусловлены сопутствующими заболеваниями.

Комплексная оценка обострений ХОБЛ проводится по анамнестическим данным и тяжести состояния для определения тактики ведения и прогноза.

Таблица 3 – Оценка обострений ХОБЛ

Анамнестические данные	Признаки тяжести
Степень тяжести ХОБЛ (по степени ограничения скорости воздушного потока)	Использование вспомогательных дыхательных мышц
Длительность ухудшения симптомов или появление новых симптомов	Парадоксальные движения грудной клетки
Количество предыдущих эпизодов (всего/потребовавших госпитализации)	Усугубление или появление центрального цианоза
Сопутствующие заболевания	Развитие периферических отеков
Текущий режим лечения	Гемодинамическая нестабильность
Применение искусственной вентиляции легких в анамнезе	Ухудшение психического состояния

Приведенные в таблице 3 признаки являются предикторами более тяжелого течения обострения заболевания и худшего будущего прогноза как в плане качества жизни, так и выживания пациентов.

Клинические проявления обострения ХОБЛ

Диагностика обострения ХОБЛ основывается преимущественно на клинических проявлениях заболевания. Кардинальные основные симптомы, характерные для обострения ХОБЛ – это:

• появление или усиление кашля по частоте и интенсивности,
• увеличение количества выработки мокроты и/или изменение ее характера в сторону усиления гнойности,
• усиление выраженности одышки.

Наиболее значимый симптом обострения ХОБЛ – одышка, которая значительно усиливается и является достаточно мучительной для пациента. Зачастую именно одышка заставляет пациента обратиться к врачу. Одышка обычно сопровождается появлением или усилением дистанционных хрипов, чувством сдавления в груди, снижением толерантности к физической нагрузке. К усилению одышки приводит нарастание выраженности легочной гиперинфляции («перерастяжение» легких, повышенная воздушность легких, увеличение объема легких в конце спонтанного выдоха) и так называемых «воздушных ловушек» (неполное опорожнение альвеол, задержка воздуха в альвеолах во время выдоха), в сочетании со сниженным экспираторным потоком. Кроме усиления одышки нарастает интенсивность кашля, изменяются количество и характер мокроты, интенсивность ее отделения. Одновременно ухудшаются показатели функции внешнего дыхания (ФВД) в виде снижения скоростных показателей – объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) и др. Отмечаются изменения газового состава крови, возникает гипоксемия, а в более тяжелых случаях и гиперкапния.

Выраженность жалоб зависит от стадии и фазы заболевания. Кашель – в целом наиболее ранний симптом ХОБЛ, обычно отмечается ежедневно или носит характер перемежающегося. Чаще наблюдается днем, ночью реже, обычно при обострении. Интенсивность и частота кашля увеличиваются в период обострения.

Мокрота, как правило, выделяется в небольшом количестве утром, имеет слизистый характер. Большое количество мокроты (более 50 мл/сут) обычно отмечается при наличии бронхоэктазов. Гнойный характер мокроты и увеличение ее количества – признаки обострения заболевания. Особое внимание должно уделяться появлению крови в мокроте, что дает основание предполагать наличие другого заболевания (рак легких, туберкулез, бронхоэктазы) на фоне ХОБЛ. Однако надо отметить, что прожилки крови в мокроте могут появляться у больного ХОБЛ и как результат упорного надсадного кашля в период обострения заболевания.

Одышка, как уже указано выше, – кардинальный признак ХОБЛ. Именно она служит тем поводом, по которому основная масса больных обращается к врачу. Довольно часто диагноз ХОБЛ устанавливают именно на стадии появления одышки. Исходно одышка беспокоит лишь при физической нагрузке, возникает в среднем на 10 лет позже кашля (редко дебют заболевания может начинаться с одышки), характеризуется прогрессированием в виде постепенного нарастания, существует постоянно, отмечается ежедневно, нарастает при респираторных инфекциях. По мере снижения легочной функции одышка становится все более выраженной, беспокоя пациента при незначительной физической нагрузке и в последующем в покое.

Кроме основных характерных жалоб, больного ХОБЛ может беспокоить утренняя головная боль и сонливость днем, бессонница ночью (как следствие гипоксии и гиперкапнии), снижение веса и потеря массы тела. Эти признаки относятся к внелегочным проявлениям ХОБЛ и также прогрессируют в период обострения заболевания.

Обострения могут начинаться как постепенно, исподволь, так и стремительно с развитием острой дыхательной и, реже, правожелудочковой недостаточности.

Можно выделить два типа обострений: обострение, характеризующееся воспалительным cиндромом (увеличение количества и вязкости мокроты, появление гнойной мокроты, повышение температуры тела), и обострение, проявляющееся в основном нарастанием одышки и усилением внелегочных проявлений ХОБЛ (слабость, усталость, головная боль, плохой сон, депрессия). Тяжесть обострения ХОБЛ более выражена у пациентов с исходно более тяжелым течением ХОБЛ.

При физикальном обследовании больного обнаруживаются признаки бронхообструктивного синдрома различной степени выраженности, симптомы эмфиземы и легочной гиперинфляции, а также признаки таких осложнений, как дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, хроническое легочное сердце, симптомы сопутствующих заболеваний.

При осмотре пациента (рис. 2) обращают внимание на внешний вид, его поведение, изменение выраженности одышки при разговоре, раздевании, одевании, при движениях, ходьбе. Губы собраны «трубочкой», вынужденное положение – признаки тяжело протекающей ХОБЛ. Окраска кожных покровов определяется сочетанием гипоксии, гиперкапнии и эритроцитоза. Диффузный цианоз различной интенсивности обычно служит проявлением гипоксемии.

Рисунок 2 – Типичные пациенты с ХОБЛ

Одним из признаков длительной гипоксемии является изменение формы ногтевых фаланг по типу «пальцев Гиппократа» (рис. 3).

Рисунок 3 – Изменение пальцев рук при хронической дыхательной недостаточности

Для развития гиперкапнии характерны появление багрового окраса кожи (рис. 4), изменения гемодинамики: тахикардия, увеличение сердечного выброса, системная вазодилатация.

Рисунок 4 – Внешний вид пациента с гиперкапнической дыхательной недостаточностью

Позже возникают признаки утомления или слабости дыхательной мускулатуры, изменение дыхательного паттерна, постепенная смена частого дыхания на брадипное, что может явиться предвестником остановки дыхания.

Изменение дыхательного паттерна также выражается в вовлечении вспомогательной дыхательной мускулатуры в акт дыхания: при физикальном обследовании можно обнаружить сокращение лестничных и грудино-ключично-сосцевидных мышц; мышц передней брюшной стенки во время выдоха, что является индикатором дальнейшего усугубления нарушения механики дыхания и возрастания нагрузки на дыхательную систему. Одышка в сочетании с дополнительным включением дыхательной мускулатуры может приводить к ее утомлению и сопровождаться пародоксальным движением передней брюшной стенки: ее втяжение во время вдоха, что свидетельствует об утомлении диафрагмы. Уплощение диафрагмы приводит к втяжению нижних ребер при вдохе (признак Hoover) и расширению кифостернального угла (рис. 5).

Рисунок 5 – Признак Hoover: легочная гиперинфляция.

Меняется геометрия диафрагмы, нижние отделы грудной клетки во время вдоха двигаются вовнутрь, а не кнаружи.

При осмотре выявляются свойственные гиперинфляции признаки: горизонтальное направление ребер, бочкообразная грудная клетка, выдающийся вперед живот.

Признаком декомпенсации легочного сердца является отечный синдром. Выявляются признаки правожелудочковой недостаточности. Характерны отеки ног, увеличение печени, появление асцита (рис. 6)

Рисунок 6 – Отеки ног при правожелудочковой недостаточности

Основные симптомы обострения ХОБЛ можно суммировать в следующем виде (табл. 4)

Таблица 4 – Симптомы обострения ХОБЛ

Поражаемая система организма	Симптомы
Бронхо-легочная	Изменение объема, характера и цвета мокроты
	Кашель
	Одышка
	Тахипноэ
Сердечно-сосудистая	Стеснение в груди
	Тахикардия
Костно-мышечная	Снижение толерантности к физической нагрузке
Психическая сфера (ЦНС)	Нарушение сознания (сопор)
	Депрессия
	Инсомния (бессонница ночью и сонливость днем)
Общие	Усталость
	Лихорадка
	Утомляемость

Основная причина обращения больных за медицинской помощью – это именно обострение заболевания, которое требует не только назначения дополнительной терапии, но и – достаточно часто – госпитализации.

В течение года больной ХОБЛ может переносить от 1 до 4 и более обострений. Каждое обострение ускоряет темпы снижения легочной функции, что сопровождается прогрессированием хронической дыхательной недостаточности, развитием и декомпенсацией хронического легочного сердца. Все это снижает качество жизни и способствует увеличению риска летальности. У пациентов, перенесших тяжелое обострение ХОБЛ, риск летальности составляет 43-46% в течение последующего года. Именно тяжелые обострения являются причиной смерти больных ХОБЛ, поскольку приводят к развитию острой дыхательной недостаточности.
Выделены определенные факторы, наличие которых позволяет прогнозировать развитие тяжелых обострений у пациентов с ХОБЛ.

Факторы, увеличивающие риск тяжелых обострений ХОБЛ:

· изменение психического статуса;

· 3 и более обострений ХОБЛ за предыдущие 12 месяцев;

· индекс массы тела 20 кг/м² или меньше;

· значительное прогрессирование симптомов;

· наличие сопутствующих заболеваний (особенно ИБС, застойная сердечная недостаточность, пневмония, сахарный диабет, почечная или печеночная недостаточность);

· сниженный уровень физической активности;

· низкий социальный уровень (низкий уровень материального дохода);

· тяжелое течение самой ХОБЛ (базовый ОФВ₁ менее 50% д.в.);

· неадекватное использование или отсутствие длительной кислородотерапии при наличии соответсвующих показаний.

Пациент с наличием данных факторов должен быть под более пристальным вниманием врача. Своевременное распознавание начинающегося обострения и соответствующий адекватный объем медикаментозного и другого необходимо вмешательства может значительно снизить риски неблагоприятного прогноза обострения ХОБЛ у таких больных.

Определение места лечения обострений ХОБЛ. В зависимости от тяжести обострения и/или тяжести самого заболевания лечение обострений проводится либо «на дому», либо в стационаре. Тактика ведения пациентов ХОБЛ с разной степенью тяжести обострения представлена в таблице 2 (выше). Пациенты с обострениями ХОБЛ без дыхательной недостаточности могут лечится амбулаторно в условиях «стационара на дому» при условии посещения их медицинскими сестрами.

Потенциальные показания для госпитализации пациентов с ХОБЛ:

· значительное нарастание выраженности симптомов;

· внезапное развитие одышки в покое;

· появление новых симптомов: цианоз, периферические отеки;

· обострение не купируется проводимой терапией амбулаторно;

· серьезные сопутствующие заболевания: сердечная недостаточность, аритмии;

· появление сердечных аритмий;

· наличие таких состояний как пневмония, спонтанный пневмоторакс;

· пожилой возраст;

· невозможность лечения обострения на дому

Показания для госпитализации в ОРИТ

· тяжелая одышка с неадекватным ответом на начальную терапию;

· изменения ментального статуса (спутанное сознание, заторможенность, кома);

· персистирующая или усугубляющаяся гипоксемия (PaO2 < 40 мм рт. ст.) и/или тяжелый/ухудшающийся респираторный ацидоз (pH<7,25), несмотря на кислородотерапию и неинвазивную вентиляцию легких;

· необходимость в искусственной вентиляции легких;

· гемодинамическая нестабильность, потребность в вазопрессорах.

Медикаментозная терапия обострений ХОБЛ

Лекарственная терапия в ключает в основном три группы препаратов: бронхолитики, глюкокортикостероиды (ГКС), антибиотики. При необходимости дополнительно назначаются другие лекарственные препараты (мукоактивные, противовоспалительные, для коррекции аритмий, метаболических нарушений и др.)

Бронхолитики. Наиболее эффективными в лечении обострений ХОБЛ являются ингаляционные бронходилататоры (ур.доказ. А). Применяются как быстро действующие b₂ -агонисты (сальбутамол, фенотерол), так и быстро действующие антихолинергические препараты (ипратропиум). Эффективность b₂-агонистов и антихолинергических субстанций при обострении ХОБЛ примерно одинакова (ур.док. B), преимуществом b₂-агонистов является более быстрое начало действия, а антихолинергических препаратов – высокая безопасность и хорошая переносимость. β2-агонисты короткого действия (фенотерол, сальбутамол) в комбинации с короткодействующими антихолинергическими препаратами являются эффективными при бронхообструктивном синдроме у пациентов с ХОБЛ. Многие эксперты рассматривают комбинированную терапию b₂-агонист/ипратропиум как оптимальную стратегию ведения обострений ХОБЛ (ур. доказ. B), особенно при лечении больных ХОБЛ с тяжелыми обострениями.

Внутривенное введение метилксантинов (теофиллин, аминофиллин) считается второстепенной терапией, может использоваться только в отдельных случаях при недостаточном ответе на применение короткодействующих бронхолитиков (ур. доказ. B).

Метилксантины имеют большое число побочных эффектов, а их бронхолитический эффект и благоприятное воздействие на функцию легких и клинические исходы выражены умеренно и значительно уступают ингаляционным симпатомиметикам и антихолинергическим препаратам.

Выбор бронходилататоров при лечении обострения ХОБЛ определяется такими параметрами, как: эффективность бронходилатации; безопасность (минимум или отсутствие побочных эффектов); совместимость с другими препаратами, используемыми при лечении данного пациента; удобство применения (способ доставки). Наиболее эффективна и удобна фиксированная комбинация β2-агонистами и антихолинергика в сравнении с применением монотерапии каким-либо бронхолитиком или использовании препаратов в сочетании, но по отдельности. Применяемая на протяжении многих лет фиксированная комбинация фенотерола и ипратропия бромида зарекомендовала себя как эффективная, превосходящая по бронходилатации монотерапию и теофиллины, отличается высоким профилем безопасности и хорошей переносимостью у пациентов различных возрастных групп. Это особенно актуально при обострении ХОБЛ с учетом особенностей самого заболевания, его хронического течения, с длительной гипоксемией, наличием сопутствующих заболеваний. Наиболее частыми спутниками ХОБЛ являются: ИБС, артериальная гипертензия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, остеопорозы, что может быть ограничением для проведения бронхолитической терапии. Наличие сопутствующих заболеваний существенно влияет на эффективность бронходилатирующей терапии. Особенно это относится к пациентам с ИБС и артериальной гипертензией. В структуре базисной терапии этих заболеваний преобладают бета-блокаторы и ингибиторы АПФ. Бета-блокаторы вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов и расширение сосудов слизистой дыхательных путей, что способствует гиперсекреции слизи. Это снижает эффективность бронхолитиков, с другой стороны, бета-агонисты усугубляют кардиальные проблемы, возрастает риск аритмий, прогрессирует гипертензия, стенокардия и др. Отмечено, что длительный прием бета-блокаторов и ингибиторов АПФ у пациентов ХОБЛ с ИБС сопровождается достоверным более быстрым прогрессивным снижением ОФВ1 и ЖЕЛ, превышающее среднестатистические значения у лиц, не применяющих данные препараты. В то же время, применение у этих пациентов β2-агонистов требует тщательного контроля. Преимуществами у данной категории больных обладают антихолинергические средства. В этой связи, несомненно, актуальным является применение препаратов с наименьшим воздействием на другие системы и органы, что и определяет выбор фиксированных комбинаций короткодействующих бета-агонистов в минимальной дозировке с антихолинергическими субстанциями. фиксированная комбинация β2-агониста короткого действия фенотерола и антихолинергика ипратропиума бромида в настоящее время предпочтительнее других вариантов бронходилатирующей терапии обострения ХОБЛ. Данная комбинация также удобна тем, что может быть использована в амбулаторной практике участковыми врачами, даже когда нет полной информации о состоянии пациента, показателях спирометрии, пульсоксиметрии, ЭКГ и др.), и врач вынужден интенсифицировать бронхолитическую терапию, ориентируясь на клинические симптомы. В этом плане проигрывают производные теофиллина в связи с их узким «терапевтическим окном», высокой частотой кардиотоксических эффектов. У комбинации фенотерол/ипратропиум нет противопоказаний по совместимости с другими препаратами, применяемыми у больных ХОБЛ.

Под интенсификацией бронхолитической терапии подразумевается как изменение спектра применяемых препаратов, так и и способ их доставки. Проведенные клинические исследования не выявили существенных различий в эффективности при использовании дозированых аэрозольных ингаляторов (ДАИ) со спейсером или небулайзеров при нетяжелом обострении ХОБЛ. Однако у тяжелых пациентов, а также в условиях стационара и отделений интенсивной терапии небулайзеры более эффективны и удобны. Преимуществом фиксированной комбинации фенотерол/ипратропиум является также наличие различных ингаляционных форм: в дозирующем аэрозольном ингаляторе и в растворе для небулайзерной терапии, что делает его приемлемым при любой тяжести обострения ХОБЛ. Небулайзеры решают проблему координации вдоха и ингаляции, увеличивают депозицию лекарственного вещества в дыхательных путях, тем самым обеспечивая гарантированное поступление достаточной дозы препарата. Небулайзерная терапия комбинированным препаратом может проводиться даже у самых тяжелых больных ХОБЛ при развитии острой дыхательной недостаточности, требующей респираторной поддержки (искусственной вентиляции легких).

При более легких обострениях ХОБЛ (без нарушений газообмена, при отсутствии необходимости кислородотерапии или респираторной поддержки) возможно использование фиксированной комбинации в виде ДАИ со спейсером, что также облегчает координацию вдоха пациента и поступление препарата и уменьшает орофарингеальную депозицию препарата и связанные с ней местные побочные эффекты. Ингаляции через ДАИ со спейсером сопровождаются более значимыми улучшениями легочных объемов (ФЖЕЛ и емкости вдоха) и уменьшению диспноэ в течение 30–60 мин, чем ингаляции только с помощью ДАИ.

Данная фиксированная комбинация обеспечивает бронходилатационный эффект на всех уровнях бронхиального дерева, безопасен при наличии сердечно-сосудистой патологии в отличие от монотерапии β2-агонистами, имеет относительно короткий период действия, что создает условия для изменения лечебной тактики, необходимой при обострении ХОБЛ. Также доказал положительный опыт применения в разных клинических ситуациях.

Свойства моносубстанций и комбинированного препарата представлены в таблице 5.

Таблица 5 – Свойства фенотерола, ипратропия бромида и фиксированной комбинации

Препарат	Разовая доза		Начало действиямин	Пик действия, мин	Длительность действия час
	ДАИ, мкг	небулайзер мг (мл)
Фенотерол	100	1,0 (1)	5–15	30–60	4–6
Ипратропия бромид	20	0,5 (2)	5–30	60–120	4–8
Фенотерол/ипратропия бромид (фиксированная комбинация)	50/20	1,0/0,5 (2)	5–15	30–60	6–8
ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор

Преимущества фиксированного комбинированного препарата можно суммировать следующим образом:

1) синергичное действие препаратов (различные механизмы влияния на тонус бронхов), что сопровождается большим бронхорасширяющим эффектом в сравнении с монокомпонентной терапией,

2) воздействие на различные отделы дыхательных путей: мускариновые рецепторы локализуются преимущественно на уровне крупных бронхов, β2-адренергические рецепторы – более дистально.

3) фенотерол и ипратропия бромид имеют различную продолжительность действия, преимуществом β2-агонистов является быстрый бронхорасширяющий эффект (табл. 5), ипратропия бромид обладает более длительным действием; а фиксированная комбинация сочетает в себе быстроту наступления эффекта и его продолжительность;

4) использование меньших доз препаратов в фиксированной комбинации сопровождается меньшим числом нежелательных явлений, чем при применении монокомпонентов;

5) применение фиксированных комбинаций (“два в одном”) обеспечивает лучший комплайнс пациентов и соответственно больший эффект терапии.

 

Глюкокортикостероиды

Проведенные клинические исследования по менеджменту обострений ХОБЛ, потребовавших госпитализации пациентов в стационар, системные глюкокортикостероиды (ГКС) сокращают длительность обострений, улучшают функцию легких (ОФВ₁) и уменьшают гипоксемию (PaO₂) (ур. доказ. A). Кроме того, системные ГКС сокращают длительность пребывания в стационаре (ур. доказ. A) снижают риск ранних рецидивов обострений и неуспех лечения. Обычно рекомендуется курс терапии пероральным преднизолоном в дозе 30-40 мг/сут в течение 5-14 дней (ур. доказ. B). По недавно полученным сведениям, у пациентов с обострением ХОБЛ и эозинофилией крови > 2% наблюдается наилучший ответ на системные ГКС (ур. доказ. C). Однако, учитывая определенный риск инфекционных осложнений на фоне приема системных ГКС, в современных условиях более безопасной альтернативой системным ГКС рассматривается применение ингаляционных ГКС в небулизированном виде (ур. доказ. B), в частности использование будесонида через небулайзер. В большинстве случаев это эффективнее и безопаснее с точки зрения возможных побочных эффектов системных ГКС.

 

Антибактериальная терапия

При инфекционных обострениях ХОБЛ необходимо проведение антибактериалной терапии (АБТ). Однако бактерии не всегда являются причиной обострений ХОБЛ, в связи с чем важно определить показания к назначению АБТ. Согласно современным данным, антибиотики рекомендуются пациентам с более тяжелыми обострениями ХОБЛ, в частности, с I-м типом обострения (по классификации Anthonisen, т.е. при усилении одышки, увеличении объема и гнойности мокроты) или со II-м типом (любые два признака из трех вышеперечисленных) (ур. доказ. B). У данной категории больных причиной обострений является бактериальная инфекция, в связи с чем АБТ обладает наибольшей эффективностью. Антибиотики рекомендуются и пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, находящихся на неинвазивной или инвазивной вентиляции легких (ур. доказ. D). Принятие во внимание таких лабораторных показателей, как С-реактивный белок (СРБ), помогает определить круг пациентов для АБТ при обострении ХОБЛ (ур. доказ. C). Повышение уровня СРБ до 10-15 мг/л и выше является чувствительным критерием наличия бактериальной инфекции.

Выбор подходящего антибиотика для лечения обострений ХОБЛ определяется такими факторами, как тяжесть ХОБЛ, высокий риск неблагоприятного исхода (например, пожилой возраст, низкие уровни ОФВ₁, предшествующие частые обострения, сопутствующие заболевания), предшествующая антибактериальная терапия (ур. доказ. D).

В большинстве случаев антибактериальная терапия проводится эмпирически. Не доказана эффективность ингаляционных антибиотиков при обострении ХОБЛ. Антибиотики не рекомендуется использовать профилактически.

Наиболее значимые возбудители при обострении ХОБЛ – это Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella Catarrhalis. У пациентов с ограничением скорости воздушного потока 3-4 степени по GOLD приобретает значение также Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa. Данными обстоятельствами и определяется выбор антибактериального препарата. Факторами риска инфицирования Pseudomonas aeruginosa являются недавняя госпитализация, частое применение антибиотиков ранее (4 и более курсов за последний год), выраженная степень бронхиальной обструкции (ОФВ₁<30%), выделение Pseudomonas aeruginosa в предшествующие обострения.

При легких и среднетяжелых обострениях ХОБЛ, без факторов риска, применяются амоксициллины, макролиды ( спирамицин, азитромицин, кларитромицин, джозамицин), цефалоспорины (цефиксим) (табл. 6). В качестве препаратов 1-й линии при более тяжелых обострениях ХОБЛ или наличии факторов риска рекомендуются либо амоксициллин/клавуланат, либо респираторные фторхинолоны (левофлоксацин или моксифлоксацин) (ур. доказ. B). При высоком риске инфекции P.aeruginosa – ципрофлоксацин и другие препараты с антисинегнойной активностью (ур.доказ. B).

Для облегчения выбора антибактериальных препаратов можно выделить три группы обострений ХОБЛ с учетом особенностей заболевания и спектра возбудителей (табл. 6).

Таблица 6 – Выбор антибактериального препарата при

инфекционном обострении ХОБЛ

Характерис-тика	Возбуди-тели	Терапия выбора (пероральная)	Альтернативная терапия (пероральная)	Парентеральн терапия
Простое обострение: нетяжелая ХОБЛ, без сопутству-ющих заболеваний	H. Influenza S.рneumon. M.сatarrhal. Вирусы	Амоксициллин	Амоксициллин/ клавуланат Макролиды Фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин) Цефалоспорины III (цефиксим)	–
Осложненное обострение: тяжелая-крайне тяжелая ХОБЛ без факторов риска P. aeruginosa	H. Influenza S.рneumon. M.сatarrhal. Вирусы плюс Enterobacteriaceae	Амоксициллин/ клавуланат	Фторхинолоны (левофлоксацин моксифлоксацин) Цефалоспорины III (цефиксим)	Амоксициллин-клавуланат, Цефалоспорины III (цефтриаксон, цефиксим, цефоперазон) Фторхинолоны (левофлоксацин моксифлоксацин) Карбапенемы (эртапенем)
Осложненное обострение: тяжелая – крайне тяжелая ХОБЛ с факторами риска P. aeruginosa	H. Influenza S.рneumon. M.сatarrhal. Вирусы Enterobacteriaceae плюс P.аeruginosa	Фторхинолоны (ципрофлоксацин левофлоксацин)		Фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин) b -лактам с активностью к P . aeruginosa ± аминогликозиды
Примечание: b -лактамы с активностью к P . aeruginosa : пенициллины (пиперациллин, тикарциллин, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам), монобактамы (азтреонем), цефалоспорины (цефтазидим, цефепим), карбапенемы (имипинем, меропенем, дорипенем)

 

Другие группы медикаментозных препаратов в период обострения:

Методы мобилизации и удаления бронхиального секрета. В период обострения ХОБЛ отмечается гиперпродукция секрета и затруднение его эвакуации из дыхательных путей, что создает значимую проблему для многих пациентов, особенно при более тяжелом обострении заболевания.

Проведенные исследования показали, что терапия мукоактивными препаратами различного механизма действия (амброксол, бизолвон, N-ацетилцистеин, карбоцистеин, эрдостеин) ускоряет разрешение обострений ХОБЛ и дополнительно уменьшает выраженность воспалительного процесса, в том числе и системного (ур. доказ. С). Мукоактивные препараты могут применяться в различных формах: внутрь, инъекционно, в виде ингаляций через небулайзер (при наличии соответствующей формы выпуска). Возможно назначение препаратов рефлекторного действия, экспекторантов (обычно, отхаркивающие травы) внутрь. Могут применяться внутрь комбинированные препараты, содержащие в своем составе экспекторанты, муколитики, бронхолитики.

N-ацетилцистеин, кроме мукоактивного действия, обладает антиоксидантным эффектом, эффективен в лечении пациентов с повторяющимися обострениями ( ур. доказ. В).

Для улучшения дренажа дыхательных путей при обострениях ХОБЛ существенного улучшения состояния можно добиться при использовании таких методов, как высокочастотная перкуссионная вентиляция легких и высокочастотная осцилляция грудной клетки.

Высокочастотная перкуссионная вентиляция легких представляет собой вид респираторной терапии, при которой небольшие объемы воздуха («перкуссии») подаются пациенту с высокой регулируемой частотой (60-400 циклов минуту) и управляемым уровнем давления через специальный открытый дыхательный контур (фазитрон). «Перкуссии» могут подаваться через загубник, маску, интубационную трубку, трахеостому.

Суть метода высокочастотных осцилляции (колебаний) грудной клетки состоит в том, что через стенку грудной клетки колебания передаются на дыхательные пути и проходящий по ним поток воздуха. Высокочастотные колебания создаются с помощью надувного жилета, плотно облегающего грудную клетку и соединенного с компрессором.

Особое внимание уделяется поддержанию должного водного баланса и введению диуретиков. При тяжелом течении ХОБЛ, наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии применяются антикоагулянты. Проводится лечение сопутствующих заболеваний и коррекция питания.

 

Дополнительные компоненты терапии

Кислородотерапия

Гипоксемия, развивающаяся при обострениях ХОБЛ представляет реальную угрозу жизни пациента, поэтому кислородотерапия является важным направлением коррекции острой дыхательной недостаточности (ОДН) на фоне ХОБЛ (ур. доказ. B). Цель кислородотерапии – достижение РаО₂ в пределах 60-65 мм рт.ст. и SaO ₂ 90-92%. Для доставки О₂ чаще всего используются носовые канюли или маска Вентури. При назначении О₂ через канюли большинству больных достаточно потока О₂ 1 – 2 л/мин (ур. доказ. D). Маска Вентури более предпочтительна особенно у тяжелых пациентов, т.к. обеспечивает довольно точные значения фракции кислорода во вдыхаемой смеси (FiO₂), не зависящего от минутной вентиляции и инспираторного потока больного. Кислородотерапия с FiO₂ 24% повышает РаО₂ в среднем на 10 мм рт. ст., а с FiO₂ 28% – на 20 мм рт.ст. После начала кислородотерапии или изменения ее режима в ближайшие 30-60 минут необходимо исслеование газового состава артериальной крови для контроля уровня РаСО ₂ и рН (ур. доказ. D).

 

Неинвазивная вентиляция легких

Некоторые пациенты в связи с тяжестью состояния нуждаются в экстренном вентиляционном пособии, которое может осуществляться методом неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), либо методом искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с помощью оротрахеальной трубки или через трахеостому. Развитие нового направления респираторной поддержки в виде НИВЛ, т.е. проведения вентиляционного пособия без установки искусственных дыхательных путей, позволяет безопасно и эффективно восстановить газообмена, уменьшить диспноэ у больных с ОДН, снизить нагрузку на дыхательную мускулатуру. Для проведения НИВЛ, пациент находится в сознании, не требуется седативных и миорелаксирующих препаратов. Важным преимуществом НИВЛ является возможность ее быстрого прекращения и немедленного возобновления при необходимости. НИВЛ корректирует респираторный ацидоз, уменьшает гиперкапнию, снижает интенсивность одышки, позволяет сократить сроки госпитализации, уменьшает летальность и частоту интубации (ур. доказ. А).

Показания для НИВЛ (при условии, что больному не показана немедленная интубация трахеи и ИВЛ):

1. Нарастание работы дыхания (одышка в покое, ЧДД > 20 в мин, участие вспомогательной мускулатуры);

2. Гиперкапния (PaCO2 > 45 мм.рт.ст.) и/или прогрессивное ее нарастание;

3. Отсутствие эффекта от кислородотерапии: сохраняющаяся гипоксемия (РаО2≤60 мм.рт.ст., SaO2≤90%), расстройства газообмена (PaO2/FiO2 < 300 мм.рт.ст.) на фоне кислородотерапии;

4. Обязательные условия для проведения НИВЛ:

– контактность больного;

– сохранение ясного сознания и адекватной оценки;

– хорошая синхронизация с респиратором.

Критериями исключения для проведения НИВЛ при ОДН служат:

1. Остановка дыхания.

2. Нестабильная гемодинамика (гипотония, неконтролируемые аритмии или ишемия миокарда)

3. Невозможность обеспечить защиту дыхательных путей (нарушения кашля и глотания)

4. Избыточная бронхиальная секреция

5. Нарушение сознания, неспособность пациента к сотрудничеству с медицинским персоналом

Комбинация НИВЛ с кислородотерапией более эффективна.

 

Инвазивная респираторная поддержка

ИВЛ показана пациентам ХОБЛ с ОДН, у которых медикаментозная и другая терапия (НИВЛ) не приводит к улучшению состояния (ур. доказ. В).

Абсолютные показания к ИВЛ при ОДН на фоне обострения ХОБЛ:

1) остановка дыхания

2) нарушения сознания (сопор, кома)

3) нестабильная гемодинамика (систолическое артериальное давление < 70 мм рт.ст., ЧСС < 50/мин или > 160/мин)

4) утомление дыхательной мускулатуры

5) непереносимость/неэффективность НИВЛ

6) аспирация;

7) неспособность к эвакуации бронхиального секрета.

Относительные показания к ИВЛ при ОДН у пациентов ХОБЛ:

1) частота дыхания > 35/мин

2) рН артериальной крови <7.25

3) РаО₂ < 45 мм рт.ст., несмотря на проведение кислородотерапии.

Целесообразность проведения ИВЛ при ХОБЛ зависит от возможной обратимости данного состояния, наличия соответствующего персонала, оборудования и желания больного. Отлучение от ИВЛ должно начинаться как можно раньше у больных ХОБЛ (ур. доказ. В), так как каждый дополнительный день инвазивной респираторной поддержки увеличивает риск осложнений ИВЛ, особенно вентилятор-ассоциированной пневмонии (ур. доказ. А).

Прекращение ИВЛ (отлучение от аппарата) может быть трудным и длительным процессом при ХОБЛ в связи с дисбалансом между респираторной нагрузкой и возможностью респираторных мышц справляться с этой нагрузкой. НИВЛ помогает отлучить от ИВЛ и снижает смертность больных.

Не существует четких клинических данных по длительности госпитализации больных с обострением ХОБЛ. При наличии возможности посещения больных медицинскими сестрами на дому возможна более ранняя выписка пациентов из стационара без риска увеличения повторной госпитализации и летальности.

Критериями выписки из стационара являются следующие:

– пациент способен и понимает схему приема базисных препаратов;

– прием короткодействующих бронхолитиков требуется не чаще чем каждые 4 часа;

– пациент способен самостоятельно передвигаться по комнате, принимать пищу и может спать без частых пробуждений из-за одышки;

– клиническая стабильность состояния со стабильными значениями газов артериальной крови в течение 12–24 часов.

Резюмирая вышеизложенное, можно еще раз констатировать, что обострения ХОБЛ – обязательный этап течения заболевания. Обострения увеличивают риск прогрессирования заболевания, часто приводят к госпитализации пациентов, ухудшают качество жизни и повышают риск летальности. Обострения ХОБЛ требуют своевременной диагностики, с необходимой коррекцией тактики ведения и пересмотра объема проводимого лечения с подключением при необходимости как медикаментозной, так и дополнительной респираторной поддержки. Основные группы медикаментозной терапии при обострении ХОБЛ – бронхолитики (ингаляционные в виде фиксированных комбинированных препаратов), глюкокортикостероиды, антибиотики; при необходимости мукоактивные и другие препараты. Тяжелые обострения ХОБЛ дополнительно требуют проведения респираторной поддержки.

 

Список литературы:

1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2011 г.): пер. с англ. / под ред. А.С. Белевского. – М.: Российское респираторное общество, 2012.- 80 с.: ил.

2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD), Updated, 2015. (http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2015_Feb18.pdf)

3. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.htm

4. Soler-Cataluсa J.J. Impact of exacerbations on the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease / J.J. Soler-Cataluсa, M.A. Martinez-Garcia, P. Catalan Serra, P. Roman Sanchez // Rev. Clin. Esp., 2011. -Vol. 211, suppl. 2.- P.3-12.

5. Qureshi H. Chronic obstructive pulmonary disease exacerbations: latest evidence and clinical implications / H. Qureshi, A. Sharafkhaneh, N.A. Hanania // Ther. Adv. Chronic. Dis., 2014.-Vol. 5(5). – P.212-227.

6. Sonstein, L. Improving adherence for management of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / L. Sonstein, C. Clark, S. Seidensticker et al. // Am. J. Med., 2014. – Vol.127(11). -P.1097-1104.

7. Pela R, Marchesani F, Agostinelli C, et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation. // Monaldi Arch Chest Dis., 1998;53:262-7.

8. Sethi S, Murphy TF. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med., 2008;359:2355-65.

9. Peacock JL, Anderson HR, Bremner SA, et al. Outdoor air pollution and respiratory health in patients with COPD // Thorax, 2011;66:591-6.

10. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur Respir J., 2004; 23:932-46.

11. Wedzicha J.A., Singh R., Mackay A.J. Acute COPD Exacerbations // Clin Chest Med, 2014. – Vol. 35. – P. 157-163.

12. Evensen A.E. Management of COPD Exacerbations // Am Fam Physician 2010; 81(5):607-613/

13. Cazzola M, MacNee W, Martinez FJ, et al., for the American Thoracic Society, European Respiratory Society Task Force on Outcomes of COPD. Outcomes for COPD pharmacological trials: from lung function to bio-markers. Eur Respir J. 2008;31(2):416–469.

14. Decramer M, Nici L, Nardini S, et al. Targeting the COPD exacerbation. Respir Med. 2008;102(suppl 1):S3–S15.

15. Kessler R, Faller M, Fourgaut G, Mennecier B, Weitzenblum E. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159(1):158–164.

16. Brekke PH, Omland T, Smith P, Søyseth V. Underdiagnosis of myocardial infarction in COPD—Cardiac Infarction Injury Score (CIIS) in patients hospitalised for COPD exacerbation. Respir Med. 2008;102(9):1243–1247.

17. Chronic obstructive pulmonary disease. (2011, May 1). U.S. National Library of Medicine. Retrieved August 30, 2013, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0001153/

18. COPD: Flare–ups : What to do. (2013, June 5). Canadian Lung Association. Retrieved August 29, 2013, from http://www.lung.ca/diseases-maladies/copd-mpoc/flareups-pousseesactives/index_e.php

19. Evensen, A.E. (2010, March 1). Management of COPD Exacerbations. American Family Physician, 81(5), 607-613. Retrieved August 29, 2013, from http://www.aafp.org/afp/2010/0301/p607.html

20. Rodríguez-Roisin, R. (2006, June). COPD exacerbations · 5: Management. Thorax, 61(6), 535-544. Retrieved August 29, 2013, from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2111219/

21. Wilson, R. (2005, September 1). Treatment of COPD exacerbations: antibiotics. European Respiratory Review, 14(94), 32-38. Retrieved August 29, 2013, from http://err.ersjournals.com/content/14/94/32.full

22. Овчаренко С.И. К вопросу о диагностике хронической обструктивной болезни легких // Consilium Medicum, 2014. – № 12. – С. 17-26.

23. Kerstjens HA, Bantje TA, Luursema PB et al. Effects of short-acting bronchodilators added to maintenance tiotropium therapy. Chest 2007; 132(5): 1493–9.

24. Gross NJ. Anticholinergic agents in asthma and COPD. Eur J Pharmacol 2006; 533: 36–9.

25. Chrischilles E, Gilden D, Kubisiak J et al. Delivery of ipratropium and albuterol combination therapy for chronic obstructive pulmonary disease: effectiveness of a two-in-one inhaler versus separate inhalers. Am J Manag Care 2002; 8(10): 902–11.

26. Зыков К.А., Соколов Е.И. Место фиксированной комбинации фенотерола и ипратропиума в терапии хронических обструктивных заболеваний легких // Consilium Medicum. – 2010. – № 3.

27. Шмелев Е.И. Применение фиксированной комбинации бронходилататоров (фенотерол ипратропиум) при обострениях хронической обструктивной болезни легких // Трудный пациент, 2008. – № 3.

28. Roede BM, Bresser P, El Moussaoui R et al. Three vs. 10 days of amoxycillin-clavulanic acid for type 1 acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised, double-blind study. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 284–90.

29. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196–204.

30. Авдеев С.Н. Антибактериальная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких // Consilium Medicum. Болезни органов дыхания – 2014. – № 1. – С.10-14.

31. Авдеев С.Н., Баймаканова Г.Е., Зубаирова П.А. Возможности С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. Уральский мед. журн. 2008; 13: 19–24.

32. Chuchalin A, Zakharova M, Dokic D et al. Efficacy and safety of moxifloxacin in acute exacerbations of chronic bronchitis: a prospective, multicenter, observational study (AVANTI). BMC Pulmonary Medicine 2013; 13: 5.

33. O’Donnell DE, Hernandez P, Kaplan A et al. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease – 2008 update – highlights for primary care. Can Respir J 2008; 15 (Suppl. A): 1A–8A.

34. Аверьянов А.В. Дозированный ингалятор или небулайзер: научные доказательства и реальная практика // Consilium Medicum. – 2010. – № 3.

35. Dolovich MJ, Ahrens RC, Hess DR et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy: evidence-based guidelines. Chest 2005; 127: 335–71.

36. Лещенко И.В., Баранова И.И. Выбор фиксированных комбинаций лекарственных средств в терапии хронической обструктивной болезни легких // Consilium Medicum. – 2010. – №3.

37. Авдеев С.Н. Схемы терапии Беродуалом при хронической обструктивной болезни легких: при развитии обострений и в стабильный период // Практическая пульмонология. – 2014. – № 3. – С. 20-24. Tashkin D.P. et al. // Am. J. Med. 2007. V. 120. № 5. P. 435.

38. Архипов В.В. Клиническая фармакология антихолинергических препаратов // Практическая пульмонология. – 2014. – № 2. – С. 32-39.