Семинары

Семинар "Спирива Респимат – ингалятор нового поколения для лечения больных ХОБЛ"

Автор: Юдина Л.В. доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии Национальной академии последипломного образования им. П.Л.Шупика, г. Киев, Украина.

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Пульмонология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 5 661

Дата проведения:

---

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся прогрессирующей, частично обратимой бронхиальной обструкцией, которая связана с воспалением дыхательных путей, возникающим под влиянием неблагоприятных факторов внешней среды (курения, профессиональных вредностей, поллютантов и др.). Установлено, что морфологические изменения при ХОБЛ наблюдаются в центральных и периферических бронхах, легочной паренхиме и сосудах.  В свое время это   стало причиной использование термина «хроническая обструктивная болезнь легких» вместо привычного «хронического обструктивного бронхита», подразумевающего преимущественное поражение у больного бронхов. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это экологически обусловленное необратимое хроническое заболевание бронхолегочной системы, которое проявляется снижением скорости воздушного потока в респираторном тракте. В процессе заболевания падение скорости воздушного потока прогрессирует, что обусловлено патологическим воспалительным процессом в нижних отделах респираторного тракта в ответ на действие вдыхаемых болезнетворных агентов и газов.
ХОБЛ представляет собой серьезное, но поддающееся лечению заболевание легких, от которого страдает 210 млн человек во всем мире.

В последние годы изменены подходы к классификации ХОБЛ, определены возможности выделения групп пациентов с высокими рисками летальности, пересмотрены и дополнены схемы базисной терапии, направленной на снижение риска обострений и смертности пациентов.

Внесение дополнений в классификацию ХОБЛ наряду с выделением групп (A, B, C, D) предусматривает существование таких фенотипов ХОБЛ, как «с частыми обострениями и эмфиземой», «с частыми обострениями и хроническим бронхитом», без обострений и фенотип сочетанного течения ХОБЛ и бронхиальной астмы (ACOS) (на основании GOLD 2014).

В современных условиях целью оптимальной терапии ХОБЛ является улучшение контроля и снижение будущих рисков, особенно в плане предотвращения последующих обострений.

 

 Лечение ХОБЛ является одним из приоритетных направлений мирового здравоохранения, по прогнозам к 2030году это заболевание станет третьей среди причин смертности в мире. Препаратами первой линии базисной терапии стабильной ХОБЛ являются длительно действующие бронходилататоры (ДДБД), которые могут использоваться как в режиме монотерапии, так и в комплексной терапии соответственно стадии ХОБЛ (GOLD) [1, 2, 3].

Таблица 1. Терапия ХОБЛ стабильного течения:  фармакологическая терапия(GOLD 2015)

Пациент	Первый выбор	Альтернативный выбор		Другая возможная терапия
A	КДХ или КДБА	ДДХ или ДДБА или КДХиДДХ		Теофиллин
B	ДДХ или ДДБА	ДДХиДДБА		КДБАи/илиКДХ Tеофиллин
C	ИКС+ ДДБА или ИКС + ДДХ	ДДХиДДБА или ДДХ и иФДЭ4  или ДДБА и иФДЭ4		КДБАи/илиКДХ Теофиллин
D	ИКС + ДДБА или ДДХ	ИКС + ДДБА и ДДХили ИКС+ДДБАи и ФДЭ4 или ДДХ иДДБАили ДДХииФДЭ4.		Карбоцистеин КДБАи/илиКДХ Теофиллин

Примечание: КДХ – короткодействующие антихолинергики, ДДХ – длительнодействующиеантихолинергики, ДДБА – бета-2-агонисты длительного действия, КДБА – бета-2-агонисты короткого действия, ФДЭ – фосфодиэстераза, ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды,

Особое место среди ДДБД в терапии ХОБЛ занимают холинолитики – длительно действующие холинэргические средства (ДДХ) [2, 4, 5]. Значение холинэргических механизмов в патогенезе гипертонуса бронхов при ХОБЛ особенно значимо у пожилых, длительно курящих пациентов, при сочетании ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА) [6, 7].

Медикаментозная терапия при ХОБЛ используется для предупреждения и контроля симптомов заболевания, повышения качества жизни больных, уменьшения частоты и тяжести обострений и  снижения летального исхода [1, 2]. Препаратами первой линии терапии большинства пациентов c ХОБЛ признаны длительно действующие бронходилататоры [1], среди которых наиболее изученным и наиболее часто используемым является действующий антихолинергический препарат (АХП) тиотропия бромид [4, 5]. К достоинствам тиотропия бромида относятся его селективность по отношению к М1- и М3-рецепторам и длительное действие. Препарат обеспечивает бронходилатацию и протекцию против холинергических бронхоконстрикторных стимулов в течение 24 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки [4–6]. Такие свойства препарата значительно упрощают режим дозирования и улучшают приверженность больных терапии. Прирост функциональных легочных показателей у больных ХОБЛ на фоне терапии тиотропия бромидом во всех  исследования превышал таковой у пациентов, получавших препараты сравнения (ипратропиум, сальметерол и др.), и данное улучшение поддерживалось на протяжении всего периода исследования без развития тахифилаксии [7–10]. Тиотропия бромид оказался первым препаратом, положительное влияние которого на легочную гиперинфляцию было подтверждено в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [11, 12].

Положительная динамика легочных функциональных параметров на фоне терапии тиотропиябромидом сопровождалась улучшением клинической картины, переносимости физических нагрузок, качества жизни больных, снижением кратности приема короткодействующих бронходилататоров. У больных, принимавших тиотропия бромид, было меньше обострений ХОБЛ, значительно увеличивалось время до первого обострения,  уменьшалось число госпитализаций [6].Подавляющее большинство исследований по применению тиотропия бромидабыло выполнено с доставочным устройствомв виде дозированногопорошкового ингалятора (ДПИ)ХандиХалер(суточная доза –1 ингаляция по 18 мкг).

Как известно, залогомуспешной ингаляционной терапии служат не только свойства лекарственного средства, но и выбороптимальной системы его доставки. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать хорошуюдепозицию препарата в легких,быть надежным, достаточно простым в использовании, доступнымдля применения в любом возрастеи при тяжелых стадиях заболевания. С этой точки зрения новое доставочное устройство Респимат (RespimatSoftMistInhaler)действительно представляет собой шаг впередв области ингаляционной терапии [1,8,21] (рис.1).

В ингаляторе действующее вещество помещено в металлический картридж, рассчитанный на 60 доз. Препарат в картридже надежно защищен от воздействия внешней среды. Перед

первым использованием картридж вставляется в ингалятор, далее для подготовки к работе надо 3 раза подряд после появления аэрозольного облачка активировать ингалятор вхолостую.Респимат не содержит пропеллентов, т.е. жидких веществ,активное испарение которых создает в ДАИ давление, выталкивающее аэрозоль наружу. Отсутствие в Респимате пропеллентапозволяет избежать ситуации, при которой пропеллент, поступаявместе с препаратом в дыхательные пути, быстро испаряется наслизистой бронхов, создавая эффект охлаждения, что можетспровоцировать бронхоспазм у чувствительных больных [43].

Подача аэрозоля в Респимате осуществляется механически. Поворачивая до щелчка прозрачную гильзу, больной сжимает пружину, а при активации ингалятора пружина проталкиваеточередную дозу препарата через так называемый юниблок, вкотором создается аэрозоль. Главная деталь ингалятора – юниблок состоит из 2 функциональных частей: фильтра и сопла с 2отверстиями. Пройдя через фильтр, раствор препарата покидает юниблок через 2 отверстия диаметром 8 мкм, давление и соударение 2 потоков жидкости под определенным углом формирует аэрозоль, состоящий на 55% из частиц оптимального (от 1до 5 мкм) диаметра.Для создания  медленно перемещающегося аэрозольного облака микрочастиц лекарства, которое легко и максимально глубоко проникает  в легкие пациента при вдохе, в ингаляторе используется специальная форсунка. В ней установлен микрофильтр, размеры которого меньше человеческого волоса. Это позволяет на 50% увеличить количество лекарства, попадающего в легкие, при этом уменьшить дозу действующего вещества с 18 до 5 мкг.

Ингалятор Респимат имеет компактный дизайн иснабжен цифровым счетчиком доз (см. рис. 1).Стрелка счетчика подходит к красной зоне, когда вингаляторе остается препарата приблизительно на1 неделю. После активации заданного числа доз (впрепарате Спирива Респимат −60 доз) происходитблокирование механизма ингалятора и дальнейшее его использование становится невозможным.

ТРобъединяет в себе лучшие качества дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ): простоту, компактность, возможность быстро выполнить ингаляцию и положительные свойства небулайзера: ингалятор медленно (около 1,5 секунд) выделяетаэрозоль. Таким образом, в процессе ингаляции у больных невозникает проблем с координацией дыхания.

Еще одним важным преимуществом нового ингалятора является то, что 55% дозы тиотропия бромида в Респимате выделяется в виде частиц оптимального аэродинамического диаметра (1–5 мкм),  чтогарантирует высокую степень легочной депозиции (табл. 1).Следует отметить, что  частицы с диаметром < 1 мкм обычно не оседают в дыхательных путях (ДП) и выдыхаются, а частицы > 5 мкм оседают в верхних ДП (ротоглотке), что, естественно,  неприемлемо для эффективной  ингаляционной терапии.  Приблизительно 75 % аэрозольных частиц, продуцируемых ингалятором тиотропиум Респимат (ТР), имеют средний аэродинамический диаметр ≤ 5,8 мкм и ≤ 5 % – средний аэродинамический диаметр ≤1 мкм [23, 24],  что дает возможность доставить лекарственное средство в мелкие бронхи.

В основе ингалятора ТР лежит форсированное прохождение лекарственного раствора через серии каналов, которые сходятся к 2 выпускным отверстиям –соплам (рис.  2), создающим 2 жидкостные струи,при столкновении которых и образуется лекарственный аэрозоль [22, 23].

 

При выходе из сопла жидкостные струи сталкиваются между собой под определенным углом, в результате чего образуется аэрозоль лекарственного препарата (рис. 3).

Рисунок 3.  Распыление лекарственного препарата через ингалятор Респимат.

Координация между активацией устройства и ингаляцией аэрозоля очень сильно зависит от скорости аэрозольного облака и времени его существования.   Принято считать,  что улучшение доставки аэрозольного препарата в нижние дыхательные пути  происходит при создании более длительно существующего аэрозольного облака [30].  Частицы аэрозоля, генерируемые обычными ДАИ, имеютвысокую начальную скорость – от 2 до 8 м/с [19]. Двигаясь с такой скоростью, частицы по инерции сталкиваются с задней стенкой глотки. В результате большая часть дозы (от 50 до 80%)осаждается в ротоглотке, проглатывается со слюной и абсорбируется в ЖКТ, вызывая нежелательные системные эффекты.Во время ингаляции Респимат выделяет аэрозоль со скоростью около 1 м/сек., которая в несколько раз меньше, чем скоростьаэрозоля, создаваемого ДАИ. Двигаясь медленно, частицы аэрозоля избегают столкновения с задней стенкой глотки и языком,что снижает депозицию препарата в полости рта. Как следствие,существенно увеличивается количество действующего вещества, доставленное в дыхательные пути[25–29].Длительность существования облака аэрозоля при использовании Респимата составила 1,45 сек, ДАИ – от 0,15 до 0,21 сек (рис. 4).    При ингаляции через ДАИ больные вынуждены координировать свой вдох так, чтобы активация ингалятора и начало вдоха идеально совпадали по времени: если пациент начинает вдыхать до активации ингалятора или, наоборот, выполняет вдох с опозданием, то количество препарата, доставленное в дыхательные пути, может уменьшиться в несколько раз [19, 31].  Это позволяет определить Респимат как ингалятор с созданием медленного аэрозольного облака с длительностью существования в 7–10 раз больше, чем при использовании ДАИ. Низкая скорость аэрозоля, создаваемая Респиматом, увеличивает доставку препарата в нижние респираторные отделы и уменьшает депозицию лекарственной субстанции в ротоглоке. Данное обстоятельство сопровождается увеличением эффективности ингаляционной терапии с уменьшением риска побочных эффектов.

Рисунок 4. Длительность существования аэрозольного облака при использовании Респимата и ДАИ.

Проведение сцинтиграфии также подтвердило меньшуюротоглоточную и более высокую легочную депозицию препарата при использовании Респимата в сравнении с ДАИ со спейсером (рис. 5).

Рисунок. Сцинтиграфическое распределение лекарственного препарата при использовании Респимата (a) и ДАИ со спейсером (b).

Целому рядубольных трудно добиться хорошей координации между вдохом иактивацией ингалятора, например, 18% больных активируют свойДАИ во второй половине вдоха, а 5% – уже после завершения вдоха[32]. Респимат, обеспечивая выделение препарата на протяжении 1,5 секунд, существенно снижает последствия ошибок, связанных снедостаточной координацией вдоха больным. В результате Респимат способен в несколько раз по сравнению с ДАИ увеличить депозицию препарата в нижних дыхательных путях (рис. 6).

Рис. 6. Депозиция препарата (в % от дозы) по сравнениюс ДАИ и ДАИ в сочетании со спейсером.

Для другого типа устройств доставки – порошковых ингаляторов также существуют особенности применения, зачастую лимитирующие их эффективность. Так, больные, использующие порошковые ингаляторы, должны вдыхать порошок достаточно быстро. Вчастности, минимальная скорость вдоха через Турбухалер, Мультидиск и ХандиХалер должна составлять 30 л/мин. [33]. Большинство больных ХОБЛ способны вдыхать препарат с такой скоростью[34]. Но если больной использует ингалятор капсульного типа,продолжительность вдоха должна составлять не менее 3 секунд: есливдох продолжается меньшее время, то порошок не успевает полностью покинуть капсулу. Сделать долгий вдох с высокой скоростью для больных ХОБЛ в целом проблематично, тем более что некоторые ингаляторы (Аэролайзер) требуют вдоха со скоростью более 60 л/мин. (объем вдоха продолжительностью 3 сек.  со скоростью60 л/мин. составляет 3 л). В результате при использовании порошковых ингаляторов часть дозы остается в капсуле, и больной должен каждый раз проверять капсулу и при необходимости совершать ингаляцию повторно.При использовании порошковых ингаляторов от больного требуется более быстрый и продолжительный вдох, в то время как приприменении Респимата нет никаких особых требований к дыхательному маневру, который осуществляет больной.

Таким образом, ингалятор Респимат® создает медленное облако аэрозоля, которое существует в 7–10 раз дольшепо сравнению с ДАИ. Невысокая скорость аэрозольных частиц, выходящих из ингалятора ТР, приводит кулучшению захвата частиц во время ингаляционногоманевра пациента, их повышенной доставке в нижние ДП и снижению ротоглоточной депозиции[27], т.е., Респимат значительно удобнее в использовании для больных ХОБЛ по сравнению с ДАИ и порошковыми ингаляторами.

Благодаря высокой степени легочной депозиции суточнаядоза тиотропия в Респимате составляет всего 5 мкг (2 ингаляциипо 2,5 мкг), но при этом Спирива Респимат обеспечивает лечебный эффект, сопоставимый с назначением 18 мкг препарата через ХандиХалер [35].

При этом мелкодисперсный аэрозольдоставляется в виде “медленного облака”, позволяющего больному сделать спокойный вдох. Доза тиотропия бромида, доставляемая с помощью устройства Респимат (ТР), 5 мкг обеспечивает не меньшееспирометрическое улучшение, чем ТХ 18 мкг [2],а исследованиями сроком до 12 мес. было продемонстрировано сходное улучшение в снижении рискаобострений ХОБЛ [14]. Устройство Респимат былосопоставлено с другими средствами доставки аэрозолей. В метаанализе публикаций показано, что Респимат не уступает существующим ингаляторам посвоим клиническим возможностям, а в ряде экспериментальных работ показаны его преимущества,а также высказано мнение о недостаточной изученности влияния ТР на летальные исходы при ХОБЛ,особенно у лиц с патологией сердечно-сосудистойсистемы (ССС) [15]. Опасение это было не гипотетическим, а основанным на ряде публикаций, где приведены достаточные доказательства для глобальнойотмены ТР из-за повышенного риска смерти у пациентов с ХОБЛ [16, 17]. В полемической статье, опубликованной в Европейском респираторном журнале,также весьма категорично звучат опасения относительно безопасности применения ТР при ХОБЛ [18].Что является основной причиной высказанногобеспокойства – молекула тиотропия или новая форма доставки? Факт, что у больных с кардиальной патологией холинолитики следует применять с осторожностью, известен очень давно, особенно еслиобратиться к первому препарату этой группы – атропину [19]. Вопросы применения холинолитикову пожилых пациентов обсуждались еще в 1989 г. [20].В 2008 г. был опубликован метаанализ 17 РКИ, на основании которого высказано мнение о необходимости осторожного применения ингаляционных М-холиноблокирующих средств в связи с риском смертиот сердечнососудистой патологии, развития инфаркта миокарда и инсульта [16]. Однако при внедрении ТХне появилось заключения о повышенной опасностиего применения, а в последнем критическом метаанализе [18] справедливо отмечено, что применение ТХ неувеличивает риска летального исхода при лечениибольных ХОБЛ в сравнении с плацебо (относительный риск – ОР – 0,92; 95%-ный доверительныйинтервал – ДИ – 0,80–1,05). Все это свидетельствуето том, что до появления устройства Респимат серьезные нежелательные явления и риск смерти у больных ХОБЛ с сопутствующей сердечно-сосудистойпатологией не были причиной для отказа в применении этой группы препаратов в пульмонологии,в частности при ХОБЛ.Доказано, что антихолинергические препаратыкак класс, особенно избирательно блокирующиеМ-холинорецепторы, расположенные в дыхательныхпутях, при минимальном системном эффекте представляют интерес и перспективу в лечении ХОБЛ.

Спирива Респимат (в отличие от ХандиХалера):

• содержит в качестве суточной дозы в 3,6 раза меньшедействующего вещества;
• меньше задерживается в полости рта и, как следствие,меньшее количество тиотпропия может быть проглоченобольным со слюной и впоследствии абсорбироваться вЖКТ;
• концентрация препарата в крови после ингаляции черезРеспимат достаточно мала и существенно не отличается отконцентрации, которая создается после ингаляции через

ХандиХалер [35–37].

     По влиянию на функциональные легочные показатели во всех исследованиях ТР в дозах 5 и 10 мкг существенно превосходил плацебо и был сравнимс ипратропиумом в 1-е часы после ингаляции. Обедозы тиотропия в долгосрочных исследованиях приводили к достоверному и клинически значимомуулучшению качества жизни, связанного со здоровьем, и снижению одышки по шкале TDI [48]. Кроме того, терапия ТР приводила к выраженному снижению числа всех обострений ХОБЛ на 31 %,а тяжелых обострений, приводящих к госпитализации пациентов, – на 27 % [49]. Можно сделать вывод, что ТР значительно улучшает функцию легкихи качество жизни, уменьшает одышку и риск обострений, в т. ч. ведущих к госпитализации.

Достоверные сведения об эффективности и безопасности Спиривы Респимат представлены в крупнейшем к данному времени исследовании ХОБЛ – рандомизированном двойном слепом исследовании TIOSPIR (TheTiotropiumSafetyandPerformanceinRespimatTrial). В исследование TIOSPIR было включено 17135 пациентов с ХОБЛ (средний возраст 65 лет, средний ОФВ1 48%), которые на протяжении в среднем 2,3 года принимали СпиривуРеспимат в дозе 2,5 или 5 мкг или СпиривуХандиХалер в дозе 18 мкг в сутки. Первичными конечными точками были риск летального исхода и риск развития первого обострения заболевания. Оценивалась также сердечно-сосудистая безопасность тиотропиума бромида в разных формах и разных дозировках. Необходимо отметить, что часть пациентов, включенных в исследование имели стабильные сердечно-сосудистые заболевания: у 15,2% – ИБС, у 6% – постинфарктный кардиосклероз, у 10,6% – аритмии.

      В рандомизированном двойном слепом исследовании, проведенном в параллельных группах с участием 17 135 больных ХОБЛ, была оценена безопасность и эффективность ТР в дозах 2,5 и 5 мкг в сравнении с ТХ 18 мкг (обе лекарственные формы применялись 1 раз в сутки). Первичной конечной точкой исследования TIOSPIR [17] в оценке результатов исследования было наступление летального исхода и риска наступления 1-го обострения ХОБЛ. В то же время проводилась оценка безопасности в отношении ССС, включая безопасность для больных со стабильными сердечными заболеваниями. Средний период наблюдения пациентов составил 2,3 года, в течение которого применение ТР 5 мкг не сопровождалось более высоким риском смерти, чем ТХ 18 мкг (ОР – 0,96; 95%-ный ДИ – 0,84–1,09, а для ТР 2,5 мкг – ОР – 1,0; 95%-ный ДИ – 0,87–1,4)(рис. 7 и 8, табл. 2). По влиянию на время наступления 1-го обострений обе лекарственные формы также не имели различий (ТР 5 мкг vs ТХ 18 мкг, ОР – 0,98; 95%_ный ДИ – 0,93–1,03). По причинам смерти и частоте серьезныхнежелательных явлений со стороны ССС все 3 группы были сопоставимы. На основании этого клинического исследования был сделан вывод о том, что ТР в дозах 5 и 2,5 мкг по своей безопасности и влиянию на частоту обострений ХОБЛ подобен широко применяемому в мире ТХ в дозе 18 мкг [39].

 

Рисунок 7.  Летальность от любых причин у пациентов с ХОБЛ при лечении препаратами тиотропия бромида в разных устройствах.

Таблица 2. Летальность от всех причин при терапии препаратами тиотропия.

Рисунок 8. Время до развития первого обострения ХОБЛ при лечении препаратами тиотропия.

На основании этого клинического исследования был сделан вывод о том, что ТР в дозах 5 и 2,5 мкг по своей безопасности и влиянию на частоту обострений ХОБЛ подобен широко применяемому в мире ТХ в дозе 18 мкг [39].

Литература.

1. Архипов, В.В. Клиническая фармакология холинергических препаратов / В.В. Архипов // Практ. пульмонология. – 2014. – № 2. – С. 32–39.
2. Емельянов, А.В. Роль бронхолитиков в лечении хронической обструктивной болезни легких / А.В. Емельянов // ConsiliumMedicum. –Прилож. – 2007. – №1. – С. 7–12.
3. Шапорова, Н.Л. Современные представления о лечебной тактике у больных хронической обструктивной болезнью легких: место бронхолитической терапии β2-агонистами / Н.Л. Шапорова Н.Л., В.И. Трофимов, В.Н. Марченко // Пульмонология и аллергология. – 2013. – № 3. – С. 6–10.
4. Ненашева, Н.М. Новые возможности достижения контроля астмы с помощью тиотропия бромида / Н.М. Ненашева // Эффективная фарматека. Пульмонология и оториноларингология. – 2014. – № 2 (29). – С. 4–14.
5. Tashkin, D.P. Long acting anticholinergic use in chronic obstructive pulmonare disease effecacy and safety / D.P. Tashkin // Curr. Pulm. Med. – 2010. – Vol. 16. – Р. 97 –105.
6. Архипов, В.В. Сочетание бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких / В.В. Архипов [и др.] // Пульмонология. – 2014 . – № 4. – С. 87–94.
7. Зыков, К.А. Новые подходы к лечению пациентов с сочетанием бронхиальной астмы и ХОБЛ – фокус на пролонгированные М-холинолитики / К.А. Зыков [и др.] // Росс.мед. журн. – 2014. – № 25. – С. 1836–1841.
8. Архипов, В.В. Спиривареспимат – новое направление в лечении ХОБЛ / В.В. Архипов, А.Г. Абросимов, Д.Е. Архипова // Росс.мед. журн. – 2013. – № 7. –С. 379–383.
9. Авдеев, С.Н. Роль тиотропия бромида в базисной терапии хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Фарматека. – 2013. – № 15. – С. 25–31.
10. Авдеев, С.Н. Эффективность и безопасность Спиривы Респимат при ХОБЛ и бронхиальной астме / С.Н. Авдеев // Эффективная фармакология. Пульмонология и оториноларингология. – 2014. – № 1. – С. 16–26.
11. Иванов, A.Ф. Эффективность тиотропия бромида в лечении пациентов бронхиальной астмой / А.Ф. Иванов, Б.А. Черняк // Пульмонология. – 2014. – № 4. – С 14–17.
12. Курбачева, О.М. Бронхолитическая терапия при бронхиаль- ной астме. Как правильно сделать выбор? / О.М. Курбачева, С.А. Польнер, Д.С. Смирнов // Росс.аллерг. журн. – 2014. – № 5. – С. 28–35.
13. Ichinose M., Fujimoto T., Fukuchi Y. Tiotropium 5 mcg via Respimat and 18 mg via HandiHaler1; efficacy and safety in Japanese COPD patients. Respir. Med. 2010; 104 (2): 228–236.
14. Bateman E.D., Singh D., Smith D. et al. Efficacy and safety of tiotropiumRespimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies. Int. J. Chron. Pulm. Dis. 2010; 5: 197–208.
15. Ram F.S., Carvallho C.R., White J. Clinical effectiveness of the Respimat inhaler device in managing chronic obstructive pulmonary disease: evidence when compared with other handheld inhaler devices. Int. J. Chron. Pulm. Dis. 2011; 6: 129–139.
16. Singh S., Loke Y.K., Furberg C.D. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and metaanalysis. J.A.M.A. 2008; 300 (12): 1439–1450.
17. Ram F.S. Spiriva (Respimat) increases mortality by 52 % in patients with COPD: time to take action. N. Z. Med. J. 2011; 124 (1337): 117–118.
18. Beasley R. TiotropiumRespimat increases the risk of mortality: pro. Eur. Respir. J. 2013; 42 (3): 584–589.
19. Stewart H.J. The effect of increased heart rate due to the injection of atropine on the oxygen saturation of the arterial and venous blood of patients with heart disease. J. Clin. Invest. 1926; 3 (2): 241–251.
20. Peters N.L. Snipping the thread of life. Antimuscarinic side effects of medications in the elderly. Arch. Intern. Med. 1989; 149 (11): 2414–2420.
21. Panos R.J. Efficacy and safety of eco-friendly inhalers: focus on combination ipratropium bromide and albuterol in chronic obstructive pulmonary disease // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2013. Vol. 8. P. 221–230.
22. Dalby R.N., Eicher J., Zierenberg B. Development of Respimat(®) Soft Mist™ Inhaler and its clinical utility in respiratory disorders. Med. Devices (Auckl.). 2011; 4: 145–155.
23. Dalby R., Spallek M., Voshaar T. A review of the development of Respimat Soft Mist Inhaler. Int. J. Pharm. 2004; 283: 1–9.
24. vanNoord J.A., Smeets J.J., Creemers J.P. et al. A randomised, double-blind (within device), placebo-controlled, cross-over, doseranging study in asthmatic patients. Respiration 2000; 67:672–678.
25. Longest P.W., Hindle M., Choudhuri S.D., Byron P.R. Numerical simulations of capillary aerosol generation: CFD model development and comparisons with experimental data. Aerosol. Sci. Technol. 2007; 41: 952–973.
26. Longest P.W., Hindle M., Choudhuri S.D., Xi J. Comparison of ambient and spray aerosol deposition in a standard induction port and more realistic mouththroat geometry. J. Aerosol. Sci.2008; 39: 572–591.
27. Newman S.P., Pavia D., Moren F. et al. Deposition of pressurised aerosols in the human respiratory tract. Thorax 1981;36: 52–55.
28. Newman S.P. Aerosol deposition considerations in inhalation therapy. Chest 1985; 88 (Suppl. 2): 152S–160S.
29. Stein S.W., Gabrio B.J. Understanding throat deposition during cascade impactor testing. In: Dalby R.N., Byron P.R., Farr S.J., Peart J., eds. Respiratory drug delivery VII. Serentec, Raleigh,NC; 2000. 573–576.
30. Longest P.W., Hindle M. Quantitative analysis and design of a spray aerosol inhaler. Part 1: effects of dilution air inlets and flowpaths. J. Aerosol. Med. Pulm. Drug Deliv. 2009; 22: 271–283.
31. Newman SP et al. Thorax 1991;46;712-716
32. Мelani AS et al. Respir Med 2011; 105: 930-938.
33. Laube BL et al. EurRespir J 2011; 37: 1308-1331
34. Malmberg LP et al. Intern J of COPD 2010:5 257–26
35. van Noord et al. Respir Med 2009; 103: 22-29
36. Ichinose M et al. Respir Med 2010;104:228–36.
37. TiotropiumRespimat Pharmacokinetic Study in COPD http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01222533?
38. С.Н.Авдеев. Перспективы использования препарата Спирива Респимат в клинической практике. Болезни органов дыхания | 2013 | приложение Сonsiliummedicum, 2013: 3 -10.
39. Wise R.A., Anzueto A., Cotton D. etal. TiotropiumRespimatinhalerandtheriskofdeathin COPD. N. Engl. J. Med.2013 Aug 30 [Epubaheadofprint].