Состояние проблемы

В соответствии с информацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вызванные атеросклерозом и тромбозом, являются основной причиной преждевременной смерти и уменьшения продолжительности жизни населения во всем мире. Ни по какой другой причине ежегодно не умирает столько людей, сколько от ССЗ. По данным 2012 г. от ССЗ умерли 17,5 млн человек, что составило 31% всех случаев смерти в мире, из этого числа 7,4 млн – от ишемической болезни сердца (ИБС) и 6,7 млн человек в результате мозгового инсульта (МИ). Эта проблема в большей степени (более 75 % случаев смерти от ССЗ) затрагивает страны с низким и средним уровнем дохода, и по прогнозам к 2030 г. смертность от ССЗ достигнет 23,3 млн человек за год. В странах Евросоюза прямые и непрямые экономические потери, связанные с ССЗ, ежегодно составляют около 192 миллиардов евро. Наиболее распространены заболевания коронарных артерий, ишемический инсульт и заболевания периферических артерий. Остается сложной проблема ССЗ и в Казахстане. Несмотря на общую тенденцию снижения уровня смертности от болезней сердечно-сосудистой системы (ССС) ССЗ стоят на первом месте в структуре причин смертности населения страны.

Определение общего сердечно-сосудистого риска. ХС ЛПНП – основная мишень терапии атеросклероза

Развитие ССЗ является многофакторным. В настоящее время известно несколько десятков факторов риска (ФР). Существуют немодифицируемые ФР, на которые невозможно повлиять, – это возраст, пол, наследственность. Однако есть ФР, коррекция которых позволяет снизить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений. К модифицируемым факторам относят курение, наличие артериальной гипертензии (АГ), нарушения липидного обмена, сахарный диабет (СД) 2 типа, ожирение, нерациональное питание, гиподинамию.

Важным аспектом профилактики ССЗ и атеросклероза является выявление лиц с нарушенным обменом липидов без клинических проявлений ИБС. У них уровень фатального риска оценивается по таблице SCORE (Systemic Coronary Risk Evaluation). Настоящая шкала применяется в странах с низким и высоким уровнем смертности от ССЗ и включает в себя оценку следующих факторов: возраст, пол, курение, уровни систолического АД и общего холестерина (ОХС).

В зависимости от установленной категории риска определяется терапевтическая стратегия, в которой не следует ограничиваться только назначением гиполипидемических препаратов, но также принять все необходимые меры по коррекции других ФР, таких как курение, АГ, гипергликемия, избыточный вес. Только комплексный подход по профилактике и терапии перечисленных состояний может обеспечить ожидаемые результаты по эффективному предупреждению тяжелых осложнений атеросклероза, главным из которых является сердечно-сосудистая смерть.

Для выработки оптимального ведения пациента и для назначения адекватной терапии во всех международных рекомендациях важна оценка категории сердечно-сосудистого риска (ССР) пациента. ССР – это вероятность развития в течение определенного периода времени того или иного фатального события со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть от ССЗ или его осложнения, такие как инфаркт миокарда (ИМ), мозговой инсульт (МИ), реже – тромбоз другой локализации). Определение и оценка ССР имеет стратегическое значение для выбора системы профилактических мероприятий и тактики лечения как у лиц с факторами риска, так и у больных с сердечно-сосудистой патологией.

Существует ряд систем по оценке риска ССЗ, из которых наиболее известны Фремингемская шкала оценки риска, SCORE (Системная оценка коронарного рис-

ка), ASSIGN (Шотландская модель оценки риска), PROCAM (Проспективное Мюнстерское исследование сердечно-сосудистых заболеваний) и ВОЗ. В большинстве рекомендаций используются системы оценки риска Framingham или SCORE.

В настоящее время прогнозирование риска вероятных сердечно-сосудистых осложнений рассматривается как обязательный компонент ведения кардиологического пациента. В Европейских странах выделяют 4 категории риска: очень высокий, высокий, умеренный и низкий риск.

К категории очень высокого риска относятся пациенты:

а) больные с ИБС и/или атеросклерозом периферических артерий, ишемическим инсультом, подтвержденными диагностическими методами (коронароангиография, стресс-эхокардиография, дуплексное сканирование артерий, мультиспиральная компьютерная томография);

б) пациенты, страдающие СД 2 или 1 типа с повреждением органов-мишеней и с микроальбуминурией;

в) пациенты с умеренными или тяжелыми хроническими заболеваниями почек – скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м²;

г) пациенты с 10-летним риском сердечно-сосудистой смерти по шкале SCORE ≥ 10%.

К категории высокого риска относятся пациенты с любым из следующих состояний:

а) значительное повышение одного из факторов риска, например, выраженная гиперхолестеринемия (ОХС > 8 ммоль/л, ХС ЛПНП > 6 ммоль/л) или высокая АГ (АД > 180/110 мм рт.ст.);

б) с ССР по шкале SCORE – ≥5% и < 10%.

К категории умеренного риска относятся пациенты с риском по шкале SCORE ≥ 1% и < 5%. Большинство людей среднего возраста в популяции относятся к этой группе. Именно у них чаще всего возможна либо переоценка, либо недооценка ССР. При оценке риска в этой группе необходимо учитывать такие факторы, как преждевременное развитие ССЗ в семье пациента, низкий уровень физической активности, абдоминальный тип ожирения, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), повышенные уровни триглицеридов (ТГ), высокочувствительный CРБ, Лп(а), аполипопротеин В (апо B). В этой группе, в первую очередь показано проведение дополнительных инструментальных методов обследования для выявления атеросклероза, протекающего без клинических проявлений.

К категории низкого риска относятся пациенты с риском по шкале SCORE < 1%. Это, как правило, лица молодого возраста без отягощенной наследственности и в большинстве случаев не нуждающиеся в проведении специальных дополнительных методов обследования.

Профилактика и лечение дислипидемий рассматриваются в широких рамках предотвращения развития заболеваний ССС, что отражено в рекомендациях по профилактике заболеваний ССС в клинической практике, подготовленных объединенной рабочей группой Европейских обществ кардиологов (ЕОК) и атеросклероза (ЕОА). Нарушения липидного обмена сами по себе, а также в сочетании с другими ФР развития заболеваний ССС могут приводить к развитию атеросклероза. На сегодняшний день вклад медикаментозных вмешательств в снижение риска ССЗ хорошо известен и именно на нем основан мультикомпонентный подход в лечении ССЗ (Таблица 1).

Таблица 1 . Снижение риска ССЗ при коррекции факторов риска

Фактор риска	Снижение риска	Вмешательство
Гипергликемия	39%	Метформин, сульфо- нилмочевина, инсулин
Повышенный уровень ХС ЛПНП	20–50%	Статины
Артериальная гипертензия	25–44%	ИАПФ, БРА, АК
Пониженный уровень ХС ЛПВП и повышенный уровень ТГ	25%	Фибраты
Риск тромбоза	15–20%	Аспирин

Примечание : ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности,

ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности, ТГ – триглицериды, ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, БРА – блокаторы рецепторов ангиотензина, АК – антагонисты кальция.

Наибольшее внимание привлекает повышение уровня ОХС и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). На эти показатели можно повлиять, изменяя образ жизни и назначая лекарственную терапию. Свидетельства того, что снижение уровня ОХС и ХС ЛПНП способствует уменьшению риска развития заболеваний ССС, являются убедительными и основываются на результатах многих рандомизированных контролируемых исследований. Практически во всех исследованиях, направленных на изучение методов снижения уровня липидов, ХС ЛПНП использовался в качестве индикатора ответа на лечение. Поэтому на сегодняшний день уровень ХС ЛПНП продолжает оставаться основной мишенью терапии атеросклероза. Уровень ОХС рассматривается в качестве цели терапии в случае невозможности анализа липидных фракций.

Помимо повышения уровня ОХС и ХС ЛПНП некоторые другие типы дислипидемий также способствуют увеличению риска развития ССЗ. Наиболее распространено определенное сочетание, которое получило название атерогенной липидной триады. Эта триада включает повышение уровня ремнантов (ЛПОНП), которое проявляется умеренным повышением уровня ТГ, увеличением количества малых частиц ЛПНП и снижением уровня ХС ЛПВП. В то же время, данные клинических исследований, нацеленных на оценку эффективности и безопасности воздействия на перечисленные факторы для снижения риска развития ССЗ, ограниченны; поэтому указанная триада и ее отдельные компоненты должны рассматриваться как дополнительные мишени при проведении профилактики заболеваний ССС.

Объектом особого внимания являются больные с ИБС, атеросклерозом мозговых, периферических артерий и аорты. Именно у них в процессе терапии необходимо стремиться достичь целевых уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ в соответствии с требованиями международных и национальных рекомендаций.

Скрининговую оценку факторов риска, включая изучение липидного спектра, целесообразно проводить у мужчин в возрасте ≥40 лет и женщин в возрасте ≥50 лет или после наступления менопаузы, особенно при наличии других факторов риска. Кроме того, все пациенты с клиническими признаками атеросклероза или страдающие СД 2 типа независимо от возраста относятся к группе высокого риска; им рекомендуется провести исследование липидного профиля. Пациенты с семейным анамнезом раннего развития ИБС также нуждаются в проведении скринингового обследования. Пациентов, страдающих АГ, следует обследовать для выявления сопутствующих метаболических расстройств и дислипидемий. Также следует обследовать пациентов с центральным ожирением, которое определяется для европейцев как увеличение окружности талии ≥94 см у мужчин (90 см для азиатских мужчин) и ≥80 см у женщин или увеличение индекса массы тела (ИМТ) ≥25, но <30 кг/м² (избыточный вес) или ≥30 кг/м² (ожирение). Следует учитывать, что риск развития сердечно-сосудистой патологии значительно увеличивается по мере увеличения ИМТ, причем эта зависимость становится практически экспоненциальной при ИМТ >27 кг/м².

По возможности, забор образцов крови следует проводить после 12-часового голодания, однако это условие относится только к исследованию уровня ТГ, который необходим для дальнейшего определения уровня ХС ЛПНП с использованием формулы Фридвальда. Уровень ОХС, апо B, апо A1 и ХС ЛПВП можно определять после приема пищи.

Рекомендации относительно целевых уровней липидов

Оптимальные значения липидных параметров у пациентов различных категорий риска представлены в табл.2.

Таблица 2. Оптимальные значения липидных параметров (ммоль/л) в зависимости от категории риска.

Липидные параметры	В популяции (низкий риск)	Пациенты с умеренным риском	Пациенты с высоким риском	Пациенты с очень высоким риском
ОХС	<5,5	<5,0	<4,5	<4,0
ХС ЛПНП*	< 3,5	< 3,0	< 2,5	< 1,8
ХС ЛПВП**	муж.>1.0 жен.>1.2	муж.>1.0 жен.>1.2	муж.>1.0 жен.>1.2	муж.>1.0 жен.>1.2
ТГ	< 1,7	<1,7	<1,7	<1,7

*Уровень ХС ЛПНП (в ммоль/л) рассчитывается по следующей формуле Фридвальда: ХС ЛНП= ОХС – (ХС ЛВП ТГ/2,2). Это основной показатель для определения целевого уровня терапии. Формулой Фридвальда можно пользоваться если уровень ТГ < 4,0 ммоль/л.

**Чем выше уровень ХС ЛПВП, тем ниже у пациента риск развития атеросклероза («отрицательный» фактор риска при значении 1,6 ммоль/л).

При невозможности определения ХС ЛПНП следует использовать такие целевые уровни ОХС (в соответствии с Европейскими рекомендациями 2007 г.): менее 5 ммоль/л для общей популяции, менее 4,5 ммоль/л для пациентов с высоким риском и менее 4,0 ммоль/л для пациентов с очень высоким риском.

Терапия статинами – основной подход для нормализации липидного обмена и достижения целевого уровня ХС ЛПНП

К средствам, корригирующим нарушения липидного обмена, относятся статины, ингибиторы всасывания ХС в кишечнике (эзетимиб), секвестранты желчных кислот, фибраты, ниацин и препараты, содержащие омега 3-полиненасыщенные жирные кислоты.

Применение статинов оказалось настолько эффективным в снижении ССР, что в настоящее время они являются основным и обязательным компонентом стратегии сердечно-сосудистой профилактики, являясь общепризнанным «золотым стандартом» антиатерогенной терапии. Впервые появившиеся в клинической практике в 80-х годах прошлого века статины (ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы) являются выдающимся достижением фармакотерапии атеросклероза в конце XX столетия. Как отметил известный кардиолог W.C. Roberts: «Статины для атеросклероза – то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней». В 1976 году японские ученые A. Endo и M. Kuroda опубликовали результаты исследований одного из продуктов жизнедеятельности плесневого грибка Penicillium citrinum мевастатина, способного снижать уровень ОХС и ЛПНП в крови животных и человека. В основе этого эффекта была выявлена способность мевастатина ингибировать активность ключевого фермента синтеза ХС в печени – 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Мевастатины в дальнейшем не нашли клинического применения, но стали прототипом известных в настоящее время ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Будучи введенными в организм человека и животных, они накапливаются преимущественно в печени, где подавляют синтез ХС со снижением его содержания в клетках печени и образованием дополнительного количества апо-В, Е-рецепторов на плазматических мембранах. В результате увеличивается захват гепатоцитами ЛПНП для обеспечения клеток ХС, необходимым для образования желчных кислот, со снижением уровня ЛПНП и ХС в крови. Первым статином, нашедшим клиническое применение, стал выделенный из Aspergillus terreus ловастатин, зарегистрированный в Соединенных Штатах Америки в 1987 г. Лова-, симва- и правастатин получены в результате ферментации грибков, флува-, аторва- и розувастатин полностью синтетические препараты.

Результаты рандомизированных клинических исследований со статинами продемонстрировали достоверное снижение сердечно-сосудистой смертности, как в исследованиях по первичной, так и вторичной профилактике. В этих исследованиях, которые длились не менее 5 лет, принимали участие свыше 100 000 пациентов. Снижение уровня ХС ЛПНП на монотерапии статинами сопровождалось достоверным уменьшением частоты осложнений атеросклероза, включая сердечно-сосудистую смерть, нефатальный и фатальный ИМ, МИ, периферический атеросклероз. Достоверное снижение общей смертности на терапии статинами было документировано в исследованиях по вторичной профилактике: 4S (симвастатин 20-40 мг), LIPID (правастатин 40 мг), HPS (симвастатин 40 мг), ASCOT-LLA (аторвастатин 10 мг), CARDS (аторвастатин 10 мг), PROVE–IT-TIMI 22 и TNT (аторвастатин 80 мг) и по первичной профилактике – JUPITER (розувастатин 20 мг), WOSCOPS (правастатин 20-40 мг).

Мета-анализ результатов 26 рандомизированных клинических исследований использования статинов с участием >170 000 пациентов, проведенный Объединенной группой исследователей лечения гиперхолестеринемий, указывает на наличие 10% снижения смертности от всех причин и 20% снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня ХС ЛПНП. Риск развития патологии коронарных сосудов снижался на 23%, а риск развития инсульта — на 17% на каждый 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) снижения уровня ХС ЛПНП. При экстраполяции имеющихся данных получается, что абсолютное снижение уровня ХС ЛПНП до <1,8 ммоль/л (<70 мг/дл) или относительное снижение уровня этого показателя минимум на 50% наилучшим образом влияет на снижение риска развития ССЗ.

Целевые уровни ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л и принцип «чем ниже, тем лучше» сформированы на основе результатов исследований MIRACLE (2002), PROVE-IT (2004) и TNT (2005) с использованием 80 мг аторвастатина по сравнению с плацебо (MIRACLE), 40 мг правастатина (PROVE-IT) или 10 мг аторвастатина (TNT). В исследованиях, которые оценивали объем атеросклеротических бляшек при достаточно низких уровнях ХС ЛПНП, было показано, что снижение уровня ХС ЛПНП действительно тормозит прогрессирование атеросклероза, однако такой процесс происходил при уровне ХС ЛПНП 1,8 ммоль/л и ниже. Следовательно, это то значение ХС ЛПНП, при котором возможен регресс атеросклероза.

В некоторых исследованиях (HPS) была продемонстрирована способность статинотерапии снижать риск сердечно-сосудистых событий у больных не только с высоким значением ХС ЛПНП, но и при его начальном «нормальном» уровне.

Считается, что более интенсивное снижение уровня ХС дает больным ИБС дополнительные возможности по предупреждению прогрессирования атеросклероза и развития опасных сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим международные эксперты пришли к выводу, что пациентам с доказанной ИБС и ее эквивалентами (СД, атеросклероз периферических и сонных артерий, аневризма брюшного отдела аорты) статины следует назначать независимо от начального уровня ХС ЛПНП и степени его снижения. Результаты этого исследования подтверждают необходимость применения статинов у больных ИБС с нормальными показателями липидного обмена, поскольку нижняя граница уровня ХС, при которой не достигался бы прогностически благоприятный эффект статинов, не установлена.

Кроме того, как свидетельствуют результаты некоторых метаанализов, польза от лечения статинами возрастает с увеличением длительности статинотерапии, т.е. для существенного улучшения прогноза жизни и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений пациентам с ИБС и ее эквивалентами необходимо принимать оптимальные дозы статинов ежедневно на протяжении длительного времени (не менее 5 лет) без необоснованного снижения дозы и самовольного преждевременного прекращения лечения. Различия в частоте сердечно-сосудистых событий, достигнутые в ходе пятилетнего периода исследования, когда проходило сопоставление действия статина и плацебо, сохранялись и через пять лет после прекращения исследования, когда действующий препарат стало принимать большинство участников исследования. Ретроспективный анализ данных более 230 тысяч пациентов, принимавших статины с 1998 по 2006 г.г., показал что улучшение прогноза у таких больных даже превышало ожидаемое от рандомизированных клинических испытаний. Самый длительный период, в течение которого отслеживали судьбу больных, участвовавших в статиновом проекте, составляет около 20 лет (WOSCOPS). За этот период наблюдения снижение смертности от ИБС составило 27% и общей смертности – 13%. Кроме того, необходимость в коронарных реваскуляризациях уменьшилась на 19%, а число новых случаев сердечной недостаточности – на 31%. Все это подчеркивает важность увеличения длительности статинотерапии в качестве как первичной, так и вторичной профилактики ССР.

Перерыв в приеме статинов не рекомендован и даже может быть опасен, особенно у больных пожилого возраста и пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Так, по данным ретроспективного анализа исследований PRISM и GRACE отмена ранее назначенных статинов у таких больных в течение первых суток ОКС увеличивала риск сердечно-сосудистых осложнений в 2-3 раза, в том числе госпитальной смерти, по сравнению с пациентами, продолжающими лечение статинами. В целом, имеющиеся клинические данные позволяют предположить, что перерыв в приеме статинов даже на 1 день у больных с острым сердечно-сосудистым событием (ОКС, ишемический МИ, крупное хирургическое сосудистое вмешательство) ассоциируется с ухудшением внутрибольничных исходов заболевания.

Более того, опасным для пациентов после ОКС может быть уменьшение высокодозовой статинотерапии. Анализ результатов смены интенсивного статинового режима у постинфарктных больных на умеренный (к чему нередко прибегают врачи общей практики и кардиологи амбулаторного профиля) показал, что изменение режима лечения сопровождалось выраженным увеличением сердечно-сосудистого риска (в сравнении с лицами, продолжавшими прием аторвастатина в дозе 80 мг/сут). Так, если это изменение происходило в сроки 30 дней от начала ОКС, то риск возрастал в 5,6 раза, 90 дней – в 4,9 раза, 180 дней – в 3,9 раза, 270 дней – в 3,1 раза, 360 дней – в 2,7 раза. Подводя итоги, авторы указывают на крайнюю желательность сохранения интенсивной статиновой терапии эффективным препаратом у больных после ОКС (при отсутствии противопоказаний).

Снижение уровня ХС ЛПНП зависит от дозы статина. Каждое удвоение дозы приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6% (правило шести). Эффективность разных статинов по снижению уровня ХС ЛПНП не одинакова (табл. 5). Однако нужно учитывать, что у каждого пациента ответ на терапию статинами может быть различным.

Влияние статинов на уровни ТГ и ХС ЛПВП зависит от их исходных значений. Это связано с тем, что наряду со снижением уровня ХС ЛПНП, статины интенсифицируют процесс катаболизма ЛПОНП и ЛППП, в составе которых есть ТГ. Статины снижают уровень ТГ в среднем на 15-20%. Влияние статинов на уровень ХС ЛПВП до конца не изучено. Оно может быть связано как с ингибированием активности белка, переносящего эфиры холестерина, так и с уменьшением пула частиц ЛПОНП и ЛПНП в плазме крови вследствие их усиленного катаболизма. В сравнительных исследованиях было показано, что розува-, симва- и флувастатин в большей степени повышают уровень ХС ЛПВП, чем другие статины. В целом, статины в низких и средних дозах повышают уровень ХС ЛПВП на 6—10%.

Основное место фармакологического действия всех статинов — печень. Статины активно связываются с белками плазмы .

Наряду с липидными, статины обладают и нелипидными (плейотропными) эффектами, к которым относят антивоспалительное, антипролиферативное, антиоксидантное действие и др.

Практический подход для достижения целевого уровня ХС ЛПНП

При назначении статинов рекомендуется придерживаться следующей схемы (7 шагов):

• Оценить общий риск развития ССЗ у данного пациента.

• Обсудить с пациентом особенности профилактики ССЗ.

• Определить целевой уровень ХС ЛПНП в соответствии с категорией риска.

• Подсчитать в процентах степень снижения уровня ХС ЛПНП, необходимого для достижения целевого значения.

• Выбрать из группы статинов препарат, который может обеспечить такой уровень снижения ХС ЛПНП.

• Так как ответы на терапию статинами могут сильно различаться, следует постепенно увеличивать (титровать) дозу препарата до достижения целевого уровня.

• Если монотерапия статинами не позволяет достичь цели, следует рассмотреть вопрос о возможности назначения комбинированной терапии.

Таблица 3. Европейские рекомендации по достижению

целевых уровней ХС ЛПНП

Группа риска	Характеристика	Целевой уровень ХС ЛПНП
Пациенты очень высокого риска	Доказанное ССЗ, ОКС, реваскуля ризация в анамнезе, СД 2-го типа после 40 лет с ФР или поражением органов-мишеней, СД 1-го типа с поражением органов-мишеней, тяжелая или средней тяжести ХБП или SCORE >10%	<1,8 ммоль/л и/или снижение ХС ЛПНП >50% от исходного значения
Пациенты высокого риска	СД 2-го типа, значительное повышение простых ФР, SCORE >5% до <10%	< 2,5 ммоль/л
Пациенты умеренного риска	SCORE >1% до <5%	<3,0 ммоль/л

Примечание: ССЗ – сердечно-сосудистое заболевание, ОКС – острый синдром, СД – сахарный диабет, ФР – факторы риска, ХБП – хроническая болезнь почек, ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности.

Таблица 4. Достижение целевых уровней ХС ЛПНП

Начальный уровень ХС ЛПНП		% снижения для достижения уровня ХС ЛПНП
ммоль/л	мг/дл	<1,8 ммоль/л (70 мг/дл)	<2,5 ммоль/л (100 мг/дл)	<3,0 ммоль/л (115 мг/дл)
>6,2	>240	>70	>60	>55
5,2–6,2	200–240	65–70	50–60	40–55
4,4–5,2	170–200	60–65	40–50	30–45
3,9–4,4	150–170	55–60	35–40	25–30
3,4–3,9	130–150	45–55	25–35	10–25
2,9–3,4	110–130	35–45	10–25	<10
2,3–3,4	90–110	22–35	<10
1,8–2,3	70–90	<22

Рассмотрим реальный пример из клинической практики (рис.1). У пациента А. мужского пола, 62 лет, который относится к группе очень высокого риска, при обращении к врачу уровень ХС ЛПНП составляет 3,9 ммоль/л. Целевое значение для пациентов категории очень высокого риска – менее 1,8 ммоль/л и/или снижение уровня ХС ЛПНП более 50% от исходного (табл. 3), т.е. требуемое снижение составляет 2,1 ммоль/л (54%) (табл. 4). Следующим шагом является выбор статина, который может снизить в соответствующей дозе уровень ХС ЛПНП на 54%. Адаптированная в соответствии с Европейскими рекомендациям коррекции дислипидемий табл.5 помогает выбрать статин, оптимальный в каждой конкретной ситуации. По представленным данным видно, что у пациента А. применим либо аторвастатин в дозе 80 мг, либо розувастатин в дозе 40 мг. Адекватная доза статинов на старте лечения такого больного соответствует примерно 20 мг аторвастатина или 10 мг розувастатина в сутки. Титровать дозу статинов следует в среднем через месяц, поскольку этот период необходим для достижения максимального эффекта препарата, с последующим ее увеличением при условии хорошей переносимости в 4 раза. Следует заметить, что в соответствии с американскими рекомендациями в вышеприведенной клинической ситуации сразу назначается целевая доза аторва- или розувастатина.

Рисунок 1. Достижение целевых уровней ХС ЛПНП при использовании статинов у пациента А.

1. Рассчитать процентное снижение от исходного значения ХС ЛПНП до целевого
Пример: Исходное значение Целевое значение Требуемое снижение % снижения	3,9 ммоль/л < 1,8 ммоль/л 2,1 ммоль/л 2,1/3,9 – 54%
2. Выбрать дозу статина, необходимую для % снижения, требуемого для достижения целевого уровня
Пример: Выбрать статин, снижающий уровень ХС ЛПНП на 54%
3. Начать лечение дозой статина, снижающей ХС ЛПНП до целевого уровня
Пример: Аторвастатин 80 мг или розувастатин 40 мг снизят уровень ХС ЛПНП на 50–55%

Следует заметить, что снижение ХС ЛПНП при его начальном уровне выше 4 ммоль/л у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском до 1,8 ммоль/л достижимо только с помощью комбинированной гиполипидемической терапии, так как в этом случае требуется снижение более, чем на 55% (это предельные возможности действия монотерапии статинами).

Таблица 5 . Эквивалентные дозы статинов для одинакового снижения ХС ЛПНП и ОХС

Доза статинов, мг						% снижения
Розувастатин	Аторвастатин	Симвастатин	Ловастатин	Правастатин	Флувастатин	ОХС	ХС ЛПНП
–	–	10	20	20	40	22	27
5	10	20	40	40	80	27	34
10	20	40	80	–	–	32	41
20	40	80	–	–	–	37	48
40	80		–	–	–	42	55

Считается, что уровень ХС ЛПНП не всегда и не у всех категорий пациентов реально отражает сердечно-сосудистый риск. В этих ситуациях некоторые национальные ассоциации кардиологов рекомендуют придерживаться целевых уровней ХС не-ЛПВП, что особенно важно это для пациентов с сахарным диабетом и больных с высоким уровнем триглицеридов. Это связано с тем, что при высокой концентрации триглицеридов ХС не-ЛПВП лучше отражает содержание Аро В-содержащих частиц, чем ХС ЛПНП. Кроме того, измерение ХС не-ЛПВП не обязательно проводить натощак. ХС не-ЛПВП вычисляется путем вычитания из двух показателей, входящих в стандартный липидный профиль: ХС не-ЛПВП = ОХС – ХС ЛПВП. Считается, что при уровне ТГ > 2,3 ммоль/л ХС не-ЛПВП может более точно отображать сердечно-сосудистый риск, чем уровень ХС ЛПНП. Для лиц с очень высоким риском целевой уровень ХС не-ЛПВП составляет <2,6 ммоль/л, а для лиц с высоким уровнем кардиоваскулярного риска < 3,3 ммоль/л.

Сравнительный анализ европейских и американских рекомендаций по лечению дислипедмий. Что общего и в чем различия

В ноябре 2013 г. были обнародованы новые американские рекомендации по профилактике ССЗ. Вскоре станет ясно, как они применяются на практике. Несмотря на то, что подходы в США существенно отличаются от европейских, врачи, безусловно, выиграют от появления этих новых рекомендаций.

Аналогично рекомендациям по лечению дислипидемий, опубликованным ЕОА и ЕОК в 2011 году, в американских рекомендациях ААС/АКК подчеркивается важность снижения уровня ХС ЛПНП как для первичной, так и для вторичной профилактики ССЗ. Как европейские рекомендации, так и рекомендации ААС/АКК подчеркивают важность стратификации риска. По мнению экспертов статус американских рекомендаций часто был ориентиром для многих стран мира и являлся самым «продвинутым» по целевому уровню ХС ЛПНП. Жесткие целевые уровни ХС ЛПНП принимались впервые в США (NCEP) 2001 г. – ХС ЛПНП <2,6 ммоль/л; 2004 г. <1,8 ммоль/л, а вслед за ними – в Европе.

В новых американских рекомендациях выделены четыре группы пациентов, которым требуется терапия статинами:

1. Лица с клинически проявляющимся атеросклерозом.

2. Лица с первичным повышением уровня ХС ЛПНП выше 4,9 ммоль/л (190 мг/дл).

3. Пациенты страдающие сахарным диабетом, в возрасте 40-75 лет, с уровнем холестерина ЛПНП 1,8 – 4,9 ммоль/л (70-189 мг/дл) без клинических проявлений атеросклероза.

4. Лица без клинических проявлений атеросклероза или сахарного диабета с уровнем ХС ЛПНП 1,8-4,9 ммоль/л и риском развития клинических проявлений атеросклероза в течение 10 лет ≥ 7,5%.

Подход к лечению в разных группах риска по рекомендациям АКК/ААС определяется двумя вариантами: высокая или умеренная интенсивность терапии статинами – окончательный выбор стратегии часто остается клиницистом на месте (табл.7). Никакой цели лечения в ммоль/л ХС ЛПНП не предлагается, хотя возможность устанавливать такие цели подразумевается. В плане контроля терапии статинами в рекомендациях АКК/ААС указано, что ожидаемое снижение уровня ХС ЛПНП на 50% при интенсивной терапии статинами следует использовать в качестве контроля приверженности лечению; у пациентов высокого риска это может быть основанием для увеличения дозы или назначения дополнительной терапии. Это остается на рассмотрение клиницистов на местах. В рекомендациях ЕОА/ЕОК снижение ХС ЛПНП на 50% от исходного уровня также предлагается в качестве целевого у пациентов с очень высоким общим риском, если невозможно достичь уровня ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л (70 мг/дл).

При сравнении европейских и американских этих рекомендаций следует учитывать, что рекомендации ЕОА/ЕОК предполагают более широкий подход к коррекции дислипидемии в целом, в то время как рекомендации АКК/ААС концентрируются на терапии статинами с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Поэтому в рекомендациях ЕОА/ЕОК более подробно обсуждаются специфические группы пациентов, такие как лица с семейной гиперхолестеринемией, с сочетанием гиперлипидемии и сахарного диабета, а также пациенты, перенесшие инсульт. Рекомендации ЕОА/ЕОК также включают в себя углубленное обсуждение вариантов медикаментозного лечения другими группами препаратов, а не только статинами. Примеры сходства и различий по лекарственной терапии между европейскими и американскими рекомендациями, приведены в табл.6.

Таблица 6. Сходства и различия в лекарственной терапии между рекомендациями ЕОА/ЕОК по терапии дислипидемий от 2011 года и рекомендациями АКК/ААС по снижению уровня холестерина в крови для уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений атеросклероза от 2013 года.

	ЕОА/ЕОК	АКК/ААС
Вторичная профилактика	Целевой уровень ХС ЛПНП <1,8 ммоль/л, или по крайней мере снижение на 50 %. Если цель не может быть достигнута при помощи статинов, следует рассмотреть комбинированную терапию.	Высокая интенсивность терапии статинами. Если 50 %-ное снижение не достигается, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии.
Непереносимость статинов при вторичной профилактике	Уменьшить дозу статина, рассмотреть возможность комбинированной терапии.	Умеренная или низкодозовая терапия статинами, рассмотреть возможность комбинированной терапии.
Первичная профилактика ЛПНП>4,9 ммоль/л	Целевой уровень ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л. Если целевой уровень не достигается – максимальное снижение ХС ЛПНП с использованием соответствующих комбинаций лекарственных препаратов в переносимых дозах.	Терапия статинами высокой интенсивности, направленная на достижение как минимум 50% снижения ХС ЛПНП. Если снижение на 50% не достигается, рассмотреть возможность дополнительной терапии.
Первичная профилактика при сахарном диабете	Сахарный диабет в сочетании с другими факторами риска или поражением органов: целевой уровень ХС ЛПНП ≤ 1,8 ммоль/л, или по крайней мере 50 %-ное снижение. Неосложненный сахарный диабет: целевой уровень ХС ЛПНП < 2,5 ммоль/л.	Сахарный диабет с высоким риском – высокая интенсивность терапии статинами. Диабет с низким риском – умеренная интенсивность терапии статинами.
Первичная профилактика Высокий риск	SCORE ≥ 5% риск смертельного сердечно- сосудистого заболевания: целевой уровень < 2,5 ммоль/л	Суммарный риск сердечно-сосудистых событий > 7,5%: терапия статинами от умеренной до высокой нтенсивности. Риск середечно-сосудистого события 5-7,5%: умеренной интенсивности терапия статинами.

Таблица 7. Дозовый режим и препараты современной статинотерапии
(АНА/АСС, 2013).

Высокоинтенсивная терапия	Умеренноинтенсивная терапия	Низкоинтенсивная терапия
Ежедневное применение статина снижает уровень ХС ЛПНП в среднем на 50% и более	Ежедневное применение статина снижает уровень ХС ЛПНП в среднем на 30-50%	Ежедневное применение статина снижает уровень ХС ЛПНП в среднем менее, чем на 30%
Аторвастатин 40*-80 мг Розувастатин 20 (40) мг	Аторвастатин 10 (20) мг Розувастатин (5) 10 мг Симвастатин 20-40 мг Правастатин 40 (80) мг Ловастатин 40 мг Флувастатин XL 80 мг Флувастатин 40 мг 2 раза в день Питавастатин 2-4 мг	Симвастатин 10 мг Правастатин 10-20 мг Ловастатин 20 мг Флувастатин XL 80 мг Флувастатин 20-40 мг Питавастатин 1 мг

*Авторами были отобраны для анализа самые авторитетные РКИ наиболее высокого уровня. Статины и их дозы, указанные жирным шрифтом, изучались именно в этих РКИ. Препараты и дозы, приведенные курсивом, в таких РКИ не изучались, однако они разрешены к использованию Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (Food and Drug Administration – FDA).

Основное совпадение принципов лечения как в американских, так и в европейских рекомендациях особенно прослеживается при сравнении терапии дислипидемий у пациентов высокого и очень высокого риска: в обоих руководствах предусматривает назначение статинов последних поколений (розувастатин, аторвастатин) в средних и высоких дозах. Важной особенностью рекомендаций АСС/АНА является уточнение понятий высоких, умеренных и низких доз статинов и их место в первичной и вторичной профилактике (табл. 7). Использование высоких доз статинов (аторвастатина в дозе 40-80 мг, розувастатина – 20-40 мг) нацелено на снижение ХС ЛПНП на 50% и более. Назначение умеренных доз статинов (аторвастатина 10-20 мг, розувастатина 5-10 мг, симвастатина 20-40 мг) приводит к снижению ХС ЛПНП на 30-50%. Статины в указанных дозах наиболее часто назначаются нашими врачами. Подтверждение эффективности умеренных доз статинов и определение их места в клинической практике может положительно повлиять на более широкое внедрение этих доз статинов в условиях реальной жизни. Именно в этом диапазоне снижения ХС ЛПНП при использовании умеренных доз статинов получены выдающиеся клинические результаты у пациентов очень высокого кардиоваскулярного риска в исследованиях 4S и HPS.

Следует признать очень важным и удачным рекомендуемый дифференцированный подход к назначению интенсивной и умеренной статинотерапии. В нем учитывается клиническая ситуация, противопоказания, дозы и возраст. У лиц пожилого возраста (>75 лет) предпочтение следует отдавать умеренным дозам. Интенсивную терапию у этой категории пациентов можно продолжить, если она хорошо переносилась раньше. При сравнении двух подходов к лечению следует учитывать, что руководящие принципы EОА/EОК имеют более широкий подход к лечению дислипидемии в целом (использование терапии 2-й линии – фибраты, эзетимиб и др.), в то время как рекомендации ACC/AHA в профилактике сердечно-сосудистых событий сосредоточены только на применении статинов.

Как нашим врачам расценивать расхождения в американских и европейских

рекомендациях по лечению дислипидемий? Эти расхождения в целом не принципиальны: и в европейских, и в американских рекомендациях подчеркивается, что снижение ХС ЛПНП является главным патогенетическим механизмом как в первичной, так и во вторичной профилактике ССЗ и что главная роль в реализации этого механизма принадлежит статинам.

Вопросы безопасности и приверженности пациентов к статинотерапии

Следует заметить, что увеличение доз статинов наряду с охватом широкого контингента «реальных» пациентов (условия рандомизированных испытаний часто отличаются от реальной клинической практики) может быть сопряжено с повышением частоты возникновения побочных эффектов, в частности такого очень редко встречающегося грозного осложнения как рабдомиолиз (поражение и распад мышечной ткани). Однако после снятия в 2001 г. с рынка церивастатина, применение которого в комбинации с гемфиброзилом привело к увеличению случаев смертельных исходов, число сообщений о рабдомиолизе значительно сократилось и проблема безопасности статинов перестала быть острой, хотя теоретически она существует. Основная нежелательная побочная лекарственная реакция, связанная с превышением верхней границы нормы активности печёночных ферментов (АлАТ, АсАТ) более чем в 3 раза, встречается в 0,2-2,3% случаев. В целом гепатотоксичность вследствие применения статинов является дозозависимой и, как правило, обратима после снижения дозы статина или при его отмене. После нормализации показателей ферментов печени допустимо повторное назначение статинов, которое может не сопровождаться повышением аминотрансфераз. Такое серьезное осложнение как миопатия – десятикратное превышение верхней границы нормы активности креатинфосфокиназы (КФК) на фоне лечения статинами встречается редко, менее чем в 0,1% случаев. Прогностические факторы риска миопатии и рабдомиолиза: острая инфекция и антибиотикотерапия, тяжёлая травма, большая полостная операция, эндокринные и электролитные нарушения. На фоне приема статинов возможны побочные явления со стороны ЖКТ (диарея, тошнота, неприятные ощущения в области печени, запоры) и нервной системы (бессонница, головные боли и т.д.). Как правило, эти явления исчезают в течение первых 2—3 недель лечения или после снижения дозы.

Следует помнить о возможном взаимодействии статинов с лекарственными препаратами и продуктами, комбинация с которыми может увеличить риск развития миопатии: антибиотики группы макролидов, амиодарон, антагонисты кальция, тиазидные диуретики, варфарин, грейпфруты и грейпфрутовый сок, фибраты; препараты для лечения ВИЧ-инфекции (ингибиторы протеазы), никотиновая кислота, противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол), циклоспорин.

Необходимо также помнить, что статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии (повышение активности АсАТ и АлАТ > 3-х верхних границ нормы (ВГН), КФК > 5 ВГН). Статины не рекомендуется назначать детям, а также пациентам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам ГМГ-КоА редуктазы. Статины абсолютно противопоказаны беременным, кормящим женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

В кратком изложении вопросы безопасности терапии статинами включают следующее.

1. Умеренные дозы статинов должны использоваться у лиц с факторами, предрасполагающими к развитию побочных эффектов статинов, которым показана терапия высокими дозами данных препаратов. К таким факторам относятся:

• наличие множественных или тяжелых сопутствующих заболеваний, включая нарушение функции почек или печени;

• данные анамнеза об имевшихся ранее непереносимости статинов или заболеваниях мышц;

• необъяснимое повышение уровня АлАТ >3 ВГН;

• возраст старше 75 лет.

Дополнительные критерии, которые могут препятствовать применению высоких доз статинов, могут включать также:

• данные анамнеза о перенесенном геморрагическом инсульте;

• принадлежность к монголоидной расе.

2. Рутинная оценка уровней КФК у лиц, получающих терапию статинами, не рекомендуется. Оценка уровней КФК до начала лечения статинами может требоваться у лиц, у которых с учетом данных личного или семейного анамнеза о непереносимости статинов или заболеваниях мышц, клинических особенностей, приема сопутствующих препаратов предполагается повышенный риск развития мышечных побочных эффектов. В ходе терапии статинами оценивать уровни КФК целесообразно у лиц с мышечными симптомами, включая боль, судороги, уплотнения, локальную или генерализованную мышечную слабость.

3. До начала терапии статинами рекомендуется рутинная оценка уровней аминотрансфераз (АсАТ, АлАТ). В ходе лечения статинами оценивать функцию печени целесообразно в случаях появления симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии гепатотоксичности (например, необычная общая слабость, потеря аппетита, боли в животе, темное окрашивание мочи, пожелтение кожи или склер).

4. О снижении дозы статинов можно думать, если в 2 последовательных анализах уровни ХС ЛПНП составляют <1,0 ммоль/л (<40 мг/дл).

5. Начинать применение симвастатина в дозе 80 мг/сут или увеличивать его дозу до 80 мг/сут может быть опасно.

6. Лиц, получающих терапию статинами, следует обследовать (в соответствии с имеющимися рекомендациями) для выявления возможного развития СД. Тем пациентам, у которых на фоне терапии статинами наблюдается развитие СД, следует рекомендовать соблюдать здоровую диету, быть физически активными, стремиться поддерживать рекомендуемую массу тела, отказаться от табакокурения, а также продолжать применение статинов для снижения риска развития ССЗ.

В целом побочные эффекты при лечении статинами довольно редки. Поэтому на сегодняшний день преувеличение опасности побочных эффектов статинов не может оправдывать недостаточное их назначение у пациентов высокого ССР.

Важной проблемой в клинической практике является низкая приверженность пациентов к приему статинов. Одним из возможных путей улучшения приверженности к статинотерапии является повышение уровня знаний

пациентов о причинах развития и современных подходах к лечению ИБС. Надо учитывать, что больные охотнее продолжают принимать те лекарства, которые им назначили в стационаре, особенно при объяснении пользы соблюдения назначенных врачом доз и продолжительности лечения. Нередко причиной отказа от статинотерапии является ее низкая эффективность, в связи с чем следует избегать применения «слабых» статинов и/или их низких (неадекватных) доз, которые не позволяют достичь желаемых результатов. Также необходим мониторинг эффективности и побочных эффектов статинотерапии, которые также могут способствовать необоснованному прекращению лечения. В частности, перед назначением статинов нужно определить показатели липидного профиля и уровень печеночных трансаминаз и при титровании дозы препарата провести контроль этих показателей через 4-6 недель. Наиболее существенной причиной недостаточной приверженности статинотерапии является ее экономическая недоступность для широких слоев населения, особенно если речь идет о длительном применении статинов. Решить эту проблему могут препараты-генерики. Их основное преимущество заключается в сравнительно невысокой стоимости при достаточном терапевтическом эффекте, который близок или идентичен оригинальному препарату.

Заключение

Нарушения липидного обмена являются одним из важных ФР развития и прогрессирования ССЗ. Главная цель применения статинов у больных ИБС и ее эквивалентами заключается в снижении риска кардиоваскулярных осложнений и увеличении продолжительности жизни пациентов. Определяющим показателем для достижения максимально возможного положительного эффекта по улучшению прогноза больных и основным критерием эффективности статинотерапии является достижение целевого уровня ХС ЛПНП или его снижение более 50% от исходного значения. Объектом особого внимания являются больные с ИБС и ее эквивалентами, у которых статины назначаются независимо от уровня ХС ЛПНП, т.е. «по диагнозу». Важным аспектом профилактики ССЗ и атеросклероза является выявление лиц с нарушенным обменом липидов и липопротеидов без клинических проявлений ИБС. У них уровень фатального риска оценивается по таблице SCORE. Следует помнить, что у больных ИБС и другими ССЗ шкалу SCORE для оценки ССР применять не нужно, поскольку эти больные априорно относятся к категории очень высокого риска. В зависимости от установленной категории риска определяется терапевтическая стратегия, в которой не следует ограничиваться только назначением гиполипидемических препаратов, но также принять все необходимые меры по коррекции других ФР, таких как курение, АГ, гипергликемия, избыточный вес. Только комплексный подход по профилактике и лечению перечисленных состояний может обеспечить ожидаемые результаты по эффективному предупреждению тяжелых осложнений атеросклероза, главным из которых является сердечно-сосудистая смерть.