Обследование на сахарный диабет (СД), а также диагностирование заболевания проводится путем определения уровня гликемии (таблица 1). Раннее выявление СД 2-го типа упациентов без симптомов позволяет своевременно выявить заболевание, предотвратить или отсрочить возникновение осложнений. Правильное установление диагноза СД 2-го типа исвоевременное лечение позволяет устранить или уменьшить симптомы заболевания и отсрочить развитие осложнений.

Таблица 1

Результаты определения гликемии и их интерпретация

Определение показателя гликемии проводится путем установления уровня глюкозы капиллярной крови в любое время суток независимо от приема еды и/или установленияуровня глюкозы в плазме венозной крови натощак (после предыдущего 8-часового голодания).

Диагноз СД выставляется при наличии симптомов гликемии (жажда, частое мочеотделение, нарушение зрения, апатия, похудение) и повышения одного из показателей гликемиивыше указанного в таблице 1 уровня. При отсутствии симптомов и повышения одного из результатов гликемии выше указанного уровня тестирование проводится в другой день.

На сегодня не рекомендуется для постановки диагноза СД использования в качестве измерительного прибора портативных глюкометров и тестовых полосок.

Обследование на выявление СД 2-го типа следует проводить ежегодно у лиц с предиабетом, при наличии у пациента любого возраста избыточной массы тела или ожирения иодного или больше дополнительных факторов риска СД 2-го типа, пациентам с умеренным, высоким и очень высоким риском СД 2-го типа, всем пациентам после 45 лет. Еслипоказатели уровня глюкозы в пределах нормы, рекомендуется проведение повторного теста не позже как через 3 года (или чаще, если возникает такая необходимость).

Алгоритм проведения глюкозотолерантного теста (ГТТ).

На протяжении трех суток перед проведением теста питания человека носит обычный характер, с достаточным количеством углеводсодержащих продуктов. За трое суток до теста отменяется прием тиазидных диуретиков, контрацептивных препаратов, глюкокортикоидов. При систематическом применении любых препаратов необходимо сообщить врачу. Тест проводится утром натощак после 12-часового предыдущего голодания.

В день проведения теста определяется уровень гликемии натощак. Обследуемый на протяжении пяти минут принимает 75 г глюкозы, растворенной в 250-300 мл воды. Во время проведения теста исключаются повышенная физическая нагрузка, курение, употребление еды. Уровень гликемии определяется через 1 и 2 год после приема глюкозы.

Исследование уровня гликемии с целью выявления СД не проводится в острой стадии болезни или на фоне обострения хронического заболевания, при травмах, у пациентов с острым циррозом печенки, в период проведения курсового лечения препаратами, которые обладают гипергликемизирующими  свойствами (глюкокортикостероиды, тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы и др.).

Диагностика СД основывается на сопоставлении клинических симптомов и лабораторных маркеров изменений гликемии. К проявлениям гипергликемии принадлежат полиурия, полидипсия, потеря массы тела (иногда с полифагией), ухудшение. У лиц пожилого возраста манифестация СД может быть бессимптомной.

СД 2-го типа имеет длинную бессимптомную доклиническую стадию, которая довольно часто не распознается, поэтому к моменту постановки диагноза более 50% пациентов имеют одно или несколько осложнений. Актуальность проблемы скрининга СД 2-го типа и его осложнений определяется еще и трудностями его выполнения. В течение длительного времени человек может не подозревать о наличии СД. У 50% случаев СД 2-го типа оказывается на 5-7-ом году от начала заболевания, поэтому в 20-30% этих больных в момент выявления диабета уже диагностируются и специфические для него осложнения – катаракта, ретинопатия, нефропатия, нейропатия, синдром диабетической стопы (СДС), ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ) и др.

Одновременно со скринингом СД 2-го типа осуществляется и скрининг других компонентов метаболического синдрома (МС), который также заключается в оценке степени риска заболевания, и независимо от наличия или отсутствия МС пациенты подвергаются дальнейшему скринингу на СД – определению гликемии. Необходимость одновременного скрининга на МС объясняется тем, что при отсутствии СД человек уверен, что у него все хорошо, и теряет и без того низкую мотивацию на изменение образа жизни.

На сегодня особенное внимание обращается на определение гликированного гемоглобина (HbA1c). Преимущество определения HbAlc заключается в том, что тест может быть проведен в любое время в отличие от ГТТ (натощак, 2 часа ожидание, необходимость приобрести 75 г порошка глюкозы), отмечается меньшая вариабельность значений в различные дни (зависимость от стрессов, различных заболеваний), а за точностью тест не уступает измерению глюкозы крови. Аргумент против – тест недостаточно стандартизирован, и референсные границы существенно отличаются в разных лабораториях, более высокая стоимость определения; меньшая доступность определения в некоторых регионах; неполная корреляция между уровнем HbA1c и средним уровнем глюкозы у некоторых людей. Кроме того, результаты могут быть ошибочными: при состояниях, которые сопровождаются укорачиванием жизни эритроцитов (гемолитическая анемия, гиперспленизм, наследственные гемоглобинопатии, серповидно-клеточная анемия, талассемия), кровопотере (как острой, так и хронической) наблюдается значительное снижение HbAlc. В то же время его химическая модификация (ацетилирование при употреблении высоких доз ацетилсалициловой кислоты, почечная недостаточность), гиперлипидемия, гипербилирубинемия приводят к завышению показателей. В недалеком будущем процесс стандартизации определения HbAlc охватит большинство государств, что, вероятно, позволит рационализировать процесс постановки диагноза СД 2-го типа, а следовательно даст возможность быстрее диагностировать заболевание, такое опасное своими отдаленными последствиями.

Многочисленные исследования показали, что частотные распределения HbAlc имеют одинаковые характеристики с гликемией плазмы натощак и постпрандиальной гликемией. Исследованиями установлены уровни HbA1c, при которых резко растет достоверность развития макро- или микрососудистых осложнений. Кроме того, HbA1c давно стал одним из основных критериев эффективности лечения СД.

В 2010 г. Американская диабетическая ассоциация (ADA) предложила использовать для диагностики СД также уровень HbA1c. До этого ADA не рекомендовала использовать этот тест из-за отсутствия стандартизации метода определения. Однако на сегодня существуют стандартизированные методы определения HbAlc, которое позволило экспертам ADA рекомендовать его использование для диагностики СД с пороговым значением сверх 6,5%. Как и с другими тестами для диагностики СД, диагноз должен быть подтвержден повторным определением HbA1c для исключения лабораторных ошибок. Возможна диагностика СД при одновременном одноразовом определении HbA1c и глюкозы. Согласно рекомендациям ADA, HbA1c в диапазоне 5,7-6,4% отвечает категории повышенного риска развития СД. К этой же категории принадлежит и состояние НТГ.

В 2011 г. ВОЗ одобрила использование показателя HbA1c > 6,5% как диагностического критерия СД. При этом диагностический тест должен быть выполнен с использованием метода определения HbA1c, сертифицированного в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) и стандартизированного в соответствии с референсних значениями, принятыми в исследовании Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), то есть нормальным считается уровень ниже 6%. Как и раньше, в случае отсутствия симптомов острой метаболической декомпенсации диагноз должен быть поставлен на основании двух цифр, которые находятся в диапазоне СД, например дважды HbAlc или одноразовое определение HbA1c и однократное определение уровня глюкозы. Согласно рекомендациям ВОЗ, уровень HbA1c 6,0-6,4% сам по себе не позволяет выставлять любые диагнозы.

Методы определения глюкозы в крови

На сегодня чаще всего используется глюкозоксидазный метод как для лабораторного использования, так и в средствах самоконтроля. Он дает быстрый и достаточно точный результат. Редукционные методы (Сомоджи-Нельсона, железоцианидный), а также ортотолуидиновый метод постепенно выходят из практики. Стандартным методом для определения глюкозы соответственно с рекомендациями Международной федерации клинической химии (IFCC) является определение глюкозы в венозной плазме крови. Значение глюкозы в плазме приблизительно на 11% выше, чем в целостной крови (при нормальном гематокрите). Венозные и капиллярные образцы дают приблизительно одинаковые значения уровня глюкозы натощак, однако после еды уровень глюкозы в капиллярной крови более высок. Значение глюкозы в артериальной крови приблизительно на 7% выше, чем в венозной. Электрохимические и фотометрические глюкометры имеют достаточно значительный коэффициентом отклонения от лабораторных значений (до 20%), именно поэтому они не должны использоваться для диагностики. На основании таких измерений можно лишь заподозрить наличие СД, окончательный диагноз необходимо выставлять на основании лабораторных методов исследования глюкозы.

Определение уровней С-пептида и иммунореактивного инсулина

С-пептид – это белок, который отщепляется от молекулы проинсулина в процессе синтеза инсулина. Поэтому по количеству С-пептида можно условно оценить состояние сохранения инсулинсекреторной способности бета-клеток поджелудочной железы. Количество циркулирующего С-пептида эквивалентно количеству инсулина. Исследования С-пептида проводят обычно для дифференциальной диагностики СД 1-го и 2-го типов. При СД 1-го типа концентрация С-пептида в крови низкая или отсутствующая вообще, при СД 2-го типа она может длительное время оставаться в пределах нормальных значений или даже быть повышенной (гиперинсулинемия). Нормальный уровень С-пептида при СД 2-го типа не может быть критерием того, что больной не нуждается инсулинотерапии : она назначается при неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне максимальной дозы других сахароснижающих средств, независимо от сохранения инсулинсекреторной функции.

Во многих случаях метод определения иммунореактивного инсулина (ИРИ) можно использовать для дифференциальной диагностики СД 1-го и 2-го типов у больных, которые не получали инсулинотерапию. Чаще всего его применяют для диагностики инсулином. Определение ИРИ используется для оценки степени инсулинорезистентности и функциональной активности бета-клеток по индексам различных математических моделей. Как и уровень С-пептида, показатель ИРИ не может быть критерием для назначения инсулинотерапии при СД 2-го типа.

Обследование на СД в группах риска

СД 1-го типа принадлежит к аутоиммунным заболеваниям, которые характеризуется наличием аутоантител к белковым структурам на поверхности или внутри бета-клеток поджелудочной железы. Наличие таких маркеров еще до развития явного заболевания может идентифицировать состояние риска у пациента. Например, лица с наличием больше чем одного вида аутоантител (например, ICA, IAA, GAD, IA -2) имеют больший риск. На сегодня, однако, различные причины не дают возможность обследовать людей с факторами риска для выявления любых аутоиммунных маркеров вне пределов научных клинических исследований. Во-первых, предельные показатели для некоторых методов определения иммунных маркеров относительно клинического приложения точно не установлены. Во-вторых, отсутствует консенсус о дальнейших подходах в случае получения положительного результата теста на аутоантитела. Следовательно, обследование на аутоантитела может идентифицировать лиц, у которых можно было бы предотвратить или отсрочить клиническое начало СД. На сегодня экономическая эффективность такого скрининга остается сомнительной по крайней мере до тех пор, пока не будет доступной эффективная терапия.

Недиагностированный СД 2-го типа в достаточно значительном проценте случаев наблюдается в большинстве стран. По оценкам экспертов, количество невыявленного СД 2-го типа даже превышает все выявленные случаи. Больные с невыявленным СД 2-го типа имеют достоверно повышенный риск ИБС, инсульта и поражений периферических артерий. Безусловно, раннее выявление и дальнейшее своевременное лечение может значительно уменьшить тяжесть СД 2-го типа и его осложнений.

Диагностика гестационного сахарного диабета (ГСД)

Диагностические критерии ГСД неоднократно пересматривались и изменялись. Согласно рекомендациям ВОЗ, процедура скрининга ГСД основывается на ГТТ из 75 г глюкозы и использовании аналогичных нормальных значений гликемии, что и для небеременных (таблица 2). При этом к ГСД относят как СД, так и НТГ (но не нарушенную гликемию натощак), которые возникли при беременности.

Критерии диагностики ГСД:

• гликемия (в целостной капиллярной крови) натощак > 6,1 ммоль/л, через 2 часа > 7,8 ммоль/л или гликемия плазмы венозной крови > 7,0 ммоль/л и через 2 часа > 7,8 ммоль/л.

Таблица 2

Интерпретация ГТТ с 75 г глюкозы для диагностики гестационного сахарного диабета

Диагноз ГСД выставляется, если по крайней мере один из указанных параметров превышает нормальные значения.

Лабораторные особенности диагностики СД у лиц пожилого возраста

Диагностика СД у лиц пожилого возраста затруднена не только через стертую клиническую картину заболевания, но и в результате нетипичных особенностей лабораторной диагностики. К ним относятся: отсутствие гипергликемии натощак у 60% больных; преобладание изолированной постпрандиальной гипергликемии в 50-70% больных; повышение почечного порога для глюкозы с возрастом.

Отсутствие гипергликемии натощак и преобладание гипергликемии после еды еще раз указывает, что в пожилом возрасте при активном обследовании для выявления СД 2-го типа не следует ограничиваться эпизодическими измерениями уровня глюкозы плазмы (или капиллярной крови) лишь натощак. Их обязательно необходимо дополнять определением гликемии через 2 часа после еды.

В пожилом возрасте при диагностике СД или при оценке его компенсации также нельзя ориентироваться лишь на уровень глюкозурии. Если у молодых людей почечный порог для глюкозы (то есть уровень гликемии, при котором глюкоза появляется в моче) составляет около 10 ммоль/л, то после 65-70 лет этот порог смещается к 12-13 ммоль/л. Следовательно, даже неудовлетворительная компенсация СД не всегда сопровождается появлением глюкозурии.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1-ГО ТИПА: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

СД 1-го типа – иммуноопосредованная или идиопатическая деструкция бета-клеток поджелудочной железы, которая приводит к абсолютной инсулиновой недостаточности. Это основной тип СД, который встречается в детском и подростковом возрасте. Частота первичной заболеваемости СД 1-го типа с возрастом снижается.

Для развития СД 1-го типа необходима генетическая склонность, что доказано наличием различной степени ассоциации с заболеванием некоторых участков генома человека. В то же время для реализации генетической склонности необходимы факторы окружающей среды, которые выступают как триггеры аутоиммунного поражения бета-клеток поджелудочной железы и способствуют возникновению клинической картины болезни. К таким факторам относят различные вирусы, ряд ингредиентов пищевых продуктов, химические вещества.

Следовательно, на сегодня СД 1-го типа можно рассматривать как полигенное многофакторное заболевание, которое приводит к развитию абсолютного инсулинового дефицита, нарушения углеводного, а затем и других видов обмена веществ.

Соотношение генетических факторов и факторов окружающей среды может иметь свое количественное выражение в виде показателя наследования, которое рассчитывается по методу Смита. Его величина находится в прямой зависимости от частоты повторных случаев заболевания в семьях больных и в обратной зависимости – от частоты заболевания в популяции. По данным разных авторов, коэффициент наследования для всего СД 1-го типа, который возникает в возрасте от 0 до 40 лет, в популяции составляет 0,805, если принять полную зависимость развития заболевания от генетических факторов за 1. Это значит, что на 80% развитие СД 1-го типа зависит от наследственной склонности, а на 20% – от факторов внешней среды.

Стадийность развития СД 1-го типа. Наиболее популярной теорией патогенеза СД 1-го типа на протяжении последних 25 лет была теория, предложенная в 1986 г. G. Eisenbarth. Согласно его концепции, у лиц с генетической склонностью через определенное время после влияния внешних факторов индуцируется аутоиммунная реакция против бета-клеток островков Лангерганса, возникает клеточно-управляемое разрушение бета-клеток, которое характеризуется появлением клонов аутореактивных лимфоцитов с дальнейшим разрушением бета-клеток. Разворачивается каскад биохимических реакций при участии цитокинов, макрофагов с синтезом оксида азота, свободных радикалов.

Согласно этой теории, разрушение бета-клеток можно схематически разделить на 6 стадий: 1 – генетическая склонность; 2 – развитие автивного аутоиммунного процесса; 3 – снижение секреции инсулина в первую фазу, которое выявляется при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста; 4 – нарушение толерантности к глюкозе; 5 – клиническая манифестация, которая развивается после гибели 80-90% бета-клеток с сохраненной остаточной секрецией инсулина; 6 – полная деструкция бета-клеток. Начальные стадии гибели островковых клеток протекают бессимптомно, но могут быть выявлены с помощью определения аутоантител. Лишь на последних стадиях процесса, когда подавляющее большинство бета-клеток погибло и возникла абсолютная недостаточность инсулина, имеются клинические признаки СД. Период времени от начала аутоиммунной агрессии до развития клинической картины СД 1-го типа может длиться от нескольких месяцев (например, у маленьких детей) до 10 лет и больше у взрослых пациентов.

За последние годы накопились новые данные об эволюции патогенетических изменений бета-клеток островков поджелудочной железы при развитии СД 1-го типа, в связи с чем известная модель патогенеза СД 1-го типа G.Eisenbarth получила несколько уточнений [Atkinson М.А., 2005].

В ней рассматривается взаимодействие между генотипами, которые определяют склонность к СД, и протективными генотипами, а не просто генетическая склонность к СД. При этом эти генотипы фактически влияют на восприимчивость и сопротивляемость к СД 1-го типа в процессе всего периода, который предшествует заболеванию СД, а не лишь в период перед аутоиммунной индукцией. На дальнейшей стадии развивается инсулит, в результате которого происходит аутоиммунное разрушение бета-клеток с появлением Т-активированных лимфоцитов, цитокинов и специфических антител. Течение аутоиммунного процесса волнообразно с периодами утихания и новыми обострениями. В дальнейшем происходит потеря первой фазы инсулиновой секреции, затем – НТГ и, в конечном итоге, манифестный СД 1-го типа.

Стадии гибели бета-клеток в развитии СД 1-го типа (по М. Atkinson, 2005). При СД 1-го типа иммунная система теряет способность нормально воспринимать собственные бета-клетки. Вследствие этого происходит аутоиммунное разрушение бета-клеток с активацией клеточного и гуморального звена иммунитета, возникают плазматические клетки, секретирующие аутоантитела к разным антигенам бета-клеток, развивается инсулит – клеточная управляемая аутоиммунная реакция против бета-клеток с мононуклеарной инфильтрацией островков.

В 1965 г. бельгийский ученый W.Gepts первым описал лимфоцитарную инфильтрацию островковых клеток – инсулит. По его данным, инсулит наблюдался у 68% случаев впервые выявленного СД 1-го типа. Через 20 лет, в 1986 г. A.Foulis продемонстрировал вариабельность инсулитов, по материалам биопсии из различных госпиталей Великобритании с 1960 по 1985 гг. До настоящего времени его коллекция образцов считается самой весомой в мире. По его данным, инсулит наблюдается у 78% случаев впервые выявленного СД 1-го типа. В 2001 г. японским исследователем A.Imagawa и соавт. была выполненная биопсия поджелудочных желез для выявления признаков аутоиммунного процесса in vivo. Явления инсулита и повышенная экспрессия антигенов были выявлены лишь у 60% пациентов, у остальных 40% никаких изменений выявлено не было.

Лауреат премии Бантинга G.Eisenbarthу в 2010 г. представил фотографию среза поджелудочной железы умершего пациента, который длительное время болел на СД 1-го типа. Была выявлена гетерогенная картина с лобулярными участками, где все островки содержат бета-клетки, и, наоборот, лобулярные участки с островками без бета-клеток. Такая гетерогенность, вероятно, объясняет медленное прогрессирование СД 1-го типа и значительную частоту латентного аутоиммунного диабета взрослых из симптомами как СД 1-го типа, так и СД 2-го типа. В то же время подобный материал аутопсии свидетельствует об отсутствии информативности проведения биопсии поджелудочной железы.

Механизмы взаимодействия внешних триггерных факторов и иммунной системой организма. На протяжении последних десятилетий изучено большое количество факторов окружающей среды, которые вероятно влияют на возникновение СД 1-го типа. Важная роль отводится естественному компоненту. Между различными регионами мира наблюдается огромная разница в частоте заболеваемости на СД 1-го типа. В современной модели патогенеза СД 1-го типа рассматривается не просто конкретное естественное событие, которое провоцирует заболевание, а естественные пусковые механизмы и регуляторы, ответственные за развитие СД. Они действуют в течение всего периода, который предшествует самому заболеванию на СД.

Основные механизмы действия триггерных факторов :

• активация поликлональных лимфоцитов (например, инфекционными агентами);

• молекулярная мимикрия – идентичность участков белковых последовательностей инфекционного или химического агента и аутоантигенов;

• повышенная иммуногенность, которая индуктирует иммунный ответ.

Эти механизмы в конечном итоге запускают развитие аутоиммунных процессов, а также приводят к продукции разных аутоантител, наиболее значимыми из которых являются аутоантитела к инсулину (IAA), глутаматдекарбоксилазе (GADA), тирозинфосфатаза-подобному белку (IA – 2A), транспортеру цинка –аутоантитела к ZnT8, к островковым клеткам (ICA).

По мнению исследователей, триггерами могут быть как инфекционные, так и неинфекционные факторы.

Инфекционные:

• Энтеровирусы.

• Ретровирусы.

• Врожденная краснуха.

• Паразиты.

• Бактерии.

• Грибки.

Неинфекционные:

• Составные питания:

– глютен, соя, другие растения;

– коровье молоко, инсулин, глюкоза;

– ненасыщенные жиры, антиоксиданты.

• Тяжелые металлы, нитриты/нитраты.

• Токсины бета-клеток (лекарства).

• Психо-социальные факторы (стресс).

• Ультрафиолетовая радиация, температура/сезонность.

Вирусы рассматриваются как один из этиологических факторов, которые участвуют в патогенезе СД 1-го типа. Эпидемиологические исследования показали, что у больных с впервые выявленным СД 1-го типа определяются титры антител к специфическому для вируса IGM, который свидетельствует в пользу возможной роли вируса как триггера заболевания. С развитием СД 1-го типа могут ассоциировать различные вирусы – вирус Коксаки В, краснухи, эпидемического паротита, цитомегаловирус, Эпштейна-Барра, ветреной оспы и др. Патогенетическая роль вирусной инфекции в развитии СД 1-го типа находит подтверждение в экспериментальных исследованиях A.Elshebani и соавт., какие установили, что штаммы энтеровируса, полученные от больных из впервые выявленным СД 1-го типа, могут проникать в островковые клетки человека и индуцировать их деструкцию in vitro. На животных моделях показано, что развитие диабета у мышей опосредствовано вирусом энцефаломиокардита М.

Вирусы могут втягиваться в патогенез СД 1-го типа по крайней мере двумя различными путями: индуцируя аутоиммунитет против бета-клеток или прямым повреждающим влиянием на бета-клетки.

Феномен антигенной мимикрии рассматривается в случае потребления с едой новорожденным в первые 6 месяцев жизни смесей на основе коровьего молока. Бычий сывороточный альбумин, который содержится в коровьем молоке, подобен на антиген островковых клеток ICA 69 и может способствовать запуску аутоиммунной реакции.

Указывается на взаимосвязь стрессовых факторов, психосоциальных событий и дебюта СД 1-го типа.

Провоцировать развитие СД 1-го типа могут химические вещества, в том числе медикаменты (кортикостероиды, индометацин, винкристин, циметидин и некоторые др.). Азокраситель алоксан, токсичный к бета-клеткам, и антибиотик стрептозотоцин, который избирательно разрушает бета-клетки, используются в моделях СД 1-го типа на животных.

Ключевым моментом в запуске иммунного ответа является взаимодействие Т-клеточного рецептора с главным комплексом гистосовместимости и связанным с ним антигеном. Современная модель активации Т-клеток допускает участие двух сигналов. Первый специфический сигнал приходит в момент связывания Т-клеточного рецептора (антигенного рецептора Т-клеток) с комплексом, который состоит из молекулы главного комплекса гистосовместимости и пептидного антигена, который находится на поверхности клетки. Однако одного этого сигнала недостаточно для активации Т-клетки. Необходим другой неспецифический сигнал, который приходит после соединения другого рецептора (CD28) с его лигандами В7-1 (CD80) и В7-2 (CD86), расположенными на поверхности клетки. Если пришли оба сигнала, наблюдается активация Т-клеток, секреция цитокинов и дальнейшая пролиферация Т-клеток.

Центральным механизмом гибели бета-клеток поджелудочной железы при СД 1-го типа считается апоптоз. Апоптоз – программируемая клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами. В отличие от некроза, апоптоз никогда не сопровождается воспалительной реакцией. Для него характерное сжатие клетки, формирования округлых, окруженных мембраной «апоптотических телец», которые быстро фагоцитируются близлежащими клетками. В процессе апоптоза клетка исчезает бесследно в течение 15-120 минут.

Существует несколько путей реализации программы клеточной смерти: при участии рецепторов плазматической мембраны (Fas); при участии митохондриального цитохрома С.

К гибели бета-клеток привлечены как Fas-зависимые, так и независимый механизмы.

Поверхностный клеточный рецептор, который обозначается Fas (CD95), взаимодействуя с соответствующим лигандом (FASL) – трансмембранным белком, активируется и запускает программу смерти клетки, которая каскадный осуществляется специфическими цистеиновыми протеазами. Жизнеспособность клеток зависит от соотношения активаторов (Вах-белки) и ингибиторов (белки семьи Bel) апоптоза.

Механизмы развития СД 1-го типа (активация иммунного ответа, процесс апоптоза и др.) находятся под контролем генетических факторов, которые или способствуют, или оберегают организм конкретного индивидуума от развития специфических иммунных реакций в ответ на действие внешних факторов.

В типичных случаях диагноз СД 1-го или 2-го типа не представляет трудностей. Однако в последние годы в некоторых возрастных группах случаются формы заболевания, которые по клиническим признакам сложно поддаются классификации. Так в возрасте после 35 лет вместе с СД 2-го типа часто встречается и СД 1-го типа, который характеризуется медленным прогрессированием. Этот особенный тип СД был назван LADA (Latent autoimmune diabetes melitus in adults) или аутоиммунный диабет у взрослых (Autoimmune diabetes in adults). Согласно различным данным, в странах Европы LADA составляет около 10% от общего количества больных СД.

Клиническая картина заболевания у больных LADA типичная для СД 2-го типа и в течение 1-3 лет компенсация углеводного обмена достигается применением диеты и пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП). Впоследствии развивается инсулиновая зависимость. У этих больных часто обнаруживают генетические и иммунологические маркеры, присущие для СД 1-го типа. Для LADA характерны такие признаки:

1. Возраст дебюта, обычно, свыше 35 лет.

2. Клиническая картина СД 2-го типа без ожирения.

3. В начале – удовлетворительный метаболический контроль диетой/ПССП.

4. Развитие инсулиновой зависимости через 1 – 3 года.

5. Наличие маркеров СД 1-го типа: низкий уровень С-пептида; наличие аутоантител к β-клеткам (ICA и/или GAD).

Важность проблемы своевременной диагностики LADA у взрослых заключается в том, что похожая клиническая картина заболевания, которое «маскируется» под СД 2-го типа, приводит к ошибочной диагностике и назначению ПССП. Кроме этого, имеются определенные особенности в развитии хронических осложнений СД, особенно макрососудистых. Установлено, что эти пациенты представляют группу высокого риска прогрессирования поражения сердца. Все это подчеркивает значение и необходимость для правильной диагностики и своевременного лечения проводить изучение генетических, иммунологических и метаболических маркеров СД 1-го типа, которые на сегодня являются достаточно информативными и доступными.

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА: ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Еще в 1999 году ВОЗ охарактеризовала СД 2-го типа как метаболическое заболевание, которое развивается в результате нарушения секреции инсулина или сниженной чувствительности тканей к действию инсулина (то есть инсулинорезистентности). Споры о том, что из этих двух механизмов первичное, продолжаются. В проведеннных исследованиях установлено, что в большинства больных СД 2-го типа ухудшение тканевой чувствительности к инсулину является первичным или унаследованным дефектом. Если бета-клетки не способны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Такая последовательность событий присуща как для больных с ожирением, так и для больных с нормальной массой тела. Однако у незначительной части больных СД 2-го типа (по большей части с нормальной массой тела) первичный дефект может возникать на уровне бета-клеток и манифестировать в виде нарушения секреции инсулина. Инсулинорезистентность у таких больных развивается одновременно или впоследствии. Оба дефекта (как инсулинорезистентность, так и уменьшение секреции инсулина) наблюдаются у новорожденных детей с низкой массой тела. Масса тела при рождении обратно пропорциональна риску развития СД 2-го типа у взрослых. Но какой бы дефект (снижение секреции инсулина или инсулинорезистентность) не инициировал развитие СД 2-го типа, важным является тот факт, что для возникновения значимого нарушения толерантности к глюкозе необходимы оба механизма.

Инсулинорезистентность – это недостаточный биологический ответ клеток на инсулин, при его достаточной концентрации в крови. Периферическая инсулинорезистентность проявляется в нарушении поглощения глюкозы периферическими тканями, прежде всего – печенью, мышцами и жировой тканью.

Выделяют три возможные уровни развития инсулинорезистентности: пререцепторный, рецепторный, пострецепторный.

Пререцепторный уровень заключается в генетически детерминированной продукции измененной малоактивной молекулы инсулина, а также неполной конверсии проинсулина в инсулин, который приводит к избытку малоактивного проинсулина.

Рецепторный уровень:

1. Мутации гена инсулинового рецептора, что приводят к:

– снижению скорости биосинтеза инсулинового рецептора;

– ухудшению внутриклеточного транспорта и посттрансляционного процессинга;

– дефектам связывания инсулина;

– снижению активности рецепторной тирозинкиназы;

– ускорению деградации инсулинового рецептора;

– снижению афинности рецепторов к инсулину.

2. Недостаточное количество инсулиновых рецепторов (генетически обусловлена или приобретенная как компенсаторная реакция на гиперинсулинемию).

Пострецепторный уровень:

– снижение активности тирозинкиназы b-субъединицы;

– уменьшение числа глюкозных транспортеров (ГЛЮТ);

– снижение активности двух основных ферментов утилизации глюкозы: пируватдегидрогеназы и гликогенсинтетазы.

Особенное значение ожирения в развитии инсулинорезистентности обусловлено:

а) гипертрофией адипоцитов при развитии абдоминального типа ожирения, поскольку при этом происходит изменение конформации молекулы инсулинового рецептора и нарушается процесс его связывания с инсулином;

б) повышением концентрации свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови, так как они предотвращают связывание инсулина с гепатоцитами, подавляют его тормозное действие на глюконеогенез, который приводит к развитию феномена липотоксичности. Кроме этого, СЖК нарушают секрецию инсулина β-клетками, так как ингибируют активность пируватдегидрогеназы со снижением образования АТФ – важнейшего стимулятора секреции инсулина.

Биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцирования тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов). Поэтому современное понятие инсулинорезистентности не сводится к параметрам, которые характеризуют лишь метаболизм углеводов, а содержит также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др. Термин «инсулинорезистентность» не следует отождествлять с синдромом инсулинорезистентности, или метаболическим синдромом, описанным G.Reaven. В состав этого синдрома входят нарушение толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, гиперурикемия, гиперкоагуляция, микроальбуминурия и некоторые другие системные нарушения. Инсулинорезистентность встречается и при других патологических или физиологичных состояниях, которые не входят в понятие «Метаболический синдром»: поликистозе яичников, хронической почечной недостаточности, инфекциях, терапии глюкокортикоидами, при беременности, старении.

По данным эпидемиологических исследований инсулинорезистентность наблюдается у 10% лиц без метаболических нарушений; 58% лиц с АГ (АД > 160/95 мм рт. ст.); 63% лиц с гиперурикемией (мочевая кислота сыворотки > 416 мкмоль/л у мужчин и свыше 387 мкмоль/л у женщин); 84% лиц с гипертриглицеридемией (триглицериды выше 2,85 ммоль/л); 88% лиц с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ниже 0,9 ммоль/л у мужчин и ниже 1,0 ммоль/л у женщин); 66% лиц с НТГ; 84% лиц с СД 2-го типа.

При сочетании СД 2-го типа (или НТГ) с дислипидемией, гиперурикемией и АГ, то есть с основными компонентами МС, частота выявления инсулинорезистености достигает 95%. Это свидетельствует о том, что ведущим механизмом развития метаболического синдрома является инсулинорезистентность.

Считают, что феномен инсулинорезистентности имеет прочное генетическое основание. Согласно гипотезе о «расчетливом генотипе», выдвинутой V.Neel в 1962 году, инсулинорезистентность – это эволюционно закрепленный механизм выживания при неблагоприятных условиях, когда периоды достатка чередовались с периодами голода. Наличие инсулинорезистентности обеспечивало нагромождение энергии в виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В процессе естественного отбора в первую очередь закреплялись те гены, которые обеспечивали инсулинорезистентность и нагромождение энергии. Гипотеза подтверждается в эксперименте на мышах, которые испытывали длительный период голодания. Выживали лишь те мыши, в которых была генетически опосредствованная инсулинорезистентность. При современных условиях в странах с высоким уровнем жизни сохраненные в генетической памяти механизмы инсулинорезистентности продолжают «работать» на накапливание энергии, которая приводит к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, АГ и, в конечном итоге, СД 2-го типа.

При СД 2-го типа наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. Инсулинорезистентность мышечной ткани оказывается в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее усвоения в мышечных клетках. Инсулинорезистентность жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, который способствует накоплению СЖК и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным источником формирования атерогенного липопротеина очень низкой плотности. Инсулинорезистентность ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов распада гликогена к глюкозе (гликогенолиз) и синтезу глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток. Эти процессы в печени активируются в результате отсутствия их угнетения инсулином.

Впервые гипотеза о роли инсулинорезистентности в патогенезе СД 2-го типа возникла свыше 60 лет назад. Himsworth и Kerr употребляли термин инсулин-нечувствительность (синоним инсулинорезистентности) для описания слабого снижения гликемии в ответ на введение экзогенного инсулина у больных СД с ожирением. Инсулинорезистентность периферических тканей предшествует развитию СД 2-го типа и может выявляться у ближайших родственников больных на СД 2-го типа, которые не имеют нарушений углеводного обмена. Длительно существующая инсулинорезистентность компенсируется избыточной продукцией инсулина бета-клетками поджелудочной железы (гиперинсулинемией), которая поддерживает углеводный обмен в норме. Гиперинсулинемия приравнивается к маркерам инсулинорезистентности и считается предвестником развития СД 2-го типа. Впоследствии при повышении степени инсулинорезистентности бета-клетки не справляются с увеличенной нагрузкой глюкозой, которая приводит к постепенному истощению инсулинсекреторной способности бета-клеток и клинической манифестации СД. В первую очередь страдает функция быстрой секреции инсулина в ответ на пищевую нагрузку (первая секреции инсулина), тогда как вторая фаза (фаза базальной секреции инсулина) остается избыточной. Развитие гипергликемии еще больше усиливает инсулинорезистентность периферических тканей и подавляет инсулинсекреторную функцию бета-клеток. Этот механизм получил название «глюкозотоксичность».

Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканей. При этом жировая, печеночная и мышечная ткани обладают неодинаковой чувствительностью к инсулину. Так, например, в норме для угнетения на 50% липолиза в жировой ткани необходимо не более 10 мкЕД/мл инсулина, для 50% угнетения продукции глюкозы печенью необходимо уже около 30 мкЕД/мл инсулина, а для увеличения на 50% захвата глюкозы мышечной тканью дозу инсулина необходимо увеличить до 100 мкЕД/мл. При СД 2-го типа указанные значения смещаются вправо, то есть в сторону увеличения инсулинорезистентности.

Следовательно, жировая ткань в норме и при СД 2-го типа обладает минимальной степенью инсулинорезистентности, ткань печени – промежуточной, а мышечная ткань – максимальной. Поэтому в процессе развития СД 2-го типа, при постепенном истощении секреторной функции бета-клеток и относительном уменьшении гиперинсулинемии, сначала снижается функция захвата глюкозы мышечной тканью, затем страдает гликогенсинтетическая функция печенки и в последнюю очередь происходит снижение липолитической функции жировой ткани.

Известно, что сердечно-сосудистая смертность у больных СД 2-го типа в 3-4 раза выше, чем у лиц без метаболических нарушений. Допускают, что в основе ускоренного атерогенеза и высокой летальности от ИБС у больных СД 2-го типа лежит инсулинорезистентность и сопутствующая для нее гиперинсулинемия. Имеющиеся клинические доказательства того, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС у лиц без СД 2-го типа. Гиперинсулинемия осуществляет весомый вклад к развитию и прогрессированию атеросклероза как у лиц, склонных к развитию СД, так и у больных СД 2-го типа.

Гиперинсулинемия рассматривается как непрямой маркер инсулинорезистентности. Установлена четкая прямая зависимость между степенью инсулинорезистентности и выраженностью абдоминального ожирения, атерогенностью липидного спектра крови, активацией системы коагуляции, а также толщиной стенки сонной артерии как у лиц без СД, так и у больных СД 2-го типа.

Работы в отрасли молекулярной биологии и генетики показали, что у больных СД 2-го типа имеются генетические дефекты, ответственные за передачу сигнала после соединения инсулина со своим рецептором (пострецепторные дефекты). Генетическая склонность к инсулинорезистентности может не реализоваться и не проявиться клинически (в виде МС и СД 2-го типа) при отсутствии соответствующих факторов окружающей среды: чрезмерного калорийного питания и низкой физической активности. Эти факторы сами по себе способствуют увеличению абдоминального ожирения, накоплению СЖК и, следовательно, усилению имеющейся инсулинорезистентности.

Наиболее простым и самым удобным для использования в клинической практике методом оценки инсулинорезистености является изменение концентрации инсулина плазмы крови натощак. Гиперинсулинемия при нормогликемии обычно свидетельствует о наличии инсулинорезистентности и является предвестником развития СД 2-го типа. Трудность составляет стандартизация этого метода, поскольку нормальные значения инсулинемии крайне вариабельные. Предложенные различные индексы для оценки инсулинорезистентности, которые рассчитываются по соотношению концентраций инсулина и глюкозы плазмы. Одним из таких общепринятых расчетных индексов является индекс НОМА, разработанный D.Matthews: инсулин сыворотки натощак (мкЕД/мл) х глюкоза плазмы натощак (ммоль/л) / 22,5. Индекс НОМА свыше 2,7 расценивается как состояние инсулинорезистентности. Чем выше индекс НОМА, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, более высокая инсулинорезистентность.

Инсулинорезистентность тканей не всегда сопровождается развитием СД 2-го типа, но является тем провоцирующим фактором, который «проверяет на прочность» функциональную способность бета-клеток поджелудочной железы.

Стимуляция секреции инсулина в норме осуществляется по большей части с помощью глюкозы. Установлено, что глюкоза вызывает деполяризацию мембраны, которая приводит к движению экстрацеллюлярного кальция через кальциевые каналы внутрь бета-клетки. Еще в 1968 году установленная роль АТФ-чувствительных калиевых каналов в регуляции секреции инсулина.

Установлено, что в состоянии покоя заряд мембраны бета-клетки равняется приблизительно 80 мВ. Определены участки рецептора, которые связываются со свободным АТФ (или АДФ), и участки связывания Mg-АДФ. От соотношения концентрации этих метаболитов зависит состояние К-каналов. Деполяризация мембраны приводит к снижению заряда до 50 мВ и закрытию калиевых каналов. Это способствует открытию вольтажзависимых Са-каналов и приводит к повышению концентрации внутриклеточного кальция.

В норме поджелудочная железа взрослого человека секретирует 35-50 ЕД инсулина в сутки, что составляет 0,6-1,2 ЕД на кг массы тела в сутки. Эта секреция разделяется на пищевую (стимулируемую) и базальную.

Базальная секреция инсулина происходит при отсутствии любых экзогенных стимулов секреции инсулина. Роль базальной секреции инсулина заключается в снижении базальной продукции глюкозы печенкой, уровня глюкозы натощак, уровня СЖК.

Базальная секреция инсулина in vivo всегда определяется утром после ночного голодания. Базальная секреция инсулина обеспечивает оптимальный уровень гликемии и анаболизма в интервалах между едой и во время сна. Базальный инсулин секретируется со скоростью приблизительно 1 ЕД/час, при длительной физической нагрузке или длительном голодании секреция уменьшается до 0,5 ЕД/час. На прандиальный инсулин приходится не меньше 50-60% от суточной продукции инсулина.

Пищевая (стимулируемая) секреция инсулина соответствует постпрандиальному повышению уровня гликемии, то есть за ее счет обеспечивается нейтрализация гипергликемизирующего действия еды. Количество этого инсулина приблизительно соответствует количеству принятых углеводов –приблизительно 1-1,5 ЕД на 10-12 г углеводов. В результате обеспечивается оптимальный, в первую очередь для центральной нервной системы, уровень гликемии в пределах 3,3-8,4 ммоль/л.

Первая фаза секреции инсулина регистрируется после внутривенного введения глюкозы и обеспечивается быстрым нарастанием уровня ионов кальция в бета-клетке. В бета-клетке выявлены два пула инсулиновых гранул, каждый из которых имеет свое особенное значение. Один из них создает ранний пик секреции инсулина путем немедленного инсулинового ответа. Этот пул гранул наиболее лабильный. Другая фаза секреции инсулина, более длительная по времени, обеспечивается стабильным пулом гранул.

У человека ранний пик секреции инсулина выявляется в процессе внутривенного глюкозотолерантного теста. Ранний пик секреции инсулина вызывает быстрое угнетение продукции глюкозы печенью, контролирует увеличение гликемии; подавляет липолиз и секрецию глюкагона; повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя усвоению глюкозы; ограничивает уровень прандиальной гликемии.

При развитии СД ранний пик секреции инсулина отсутствует.

Кроме того, при использовании препаратов, которые блокируют вольтажзависимые кальциевые каналы или активируют АТФ-зависимые калиевые каналы, также происходит снижение ранней фазы секреции инсулина. К нарушениям секреции инсулина при СД 2-го типа относят: снижение секреции инсулина в ответ на глюкозу и другие стимуляторы; нарушение пульсаторной секреции инсулина; нарушение превращения проинсулина в инсулин, что приводит к повышению содержания проинсулина.

Секреция инсулина может уменьшаться в результате нарушения внутриутробного развития поджелудочной железы вследствие недостаточного питания плода и в постнатальном периоде, влияния глюкозотоксичности (усиливает дефекты секреции инсулина), генетических дефектов в механизмах секреции (мутации генов инсулина, глюкокиназы, транспортера глюкозы GLUT-2 и др.).

Как известно, количество бета-клеток определяет возможности выработки инсулина поджелудочной железой. Снижение массы бета-клеток может составлять 20-40% у больных СД 2-го типа. При этом морфологически островки Лангерганса остаются нормальными, без признаков инсулита. Этиология уменьшения массы бета-клеток остается не до конца выясненной. С возрастом количество функционирующих бета-клеток не уменьшается. Ожирение, другое инсулинорезистентное состояние сопровождаются повышением массы бета-клеток. При этом для развития инсулинопении и затем явного СД необходимо снижение массы бета-клеток на 80-90%. Больше того, до конца еще неизвестно, или есть на ранних стадиях развития СД 2-го типа любое снижение бета-клеточной массы. Очевидно, существуют и другие факторы, кроме уменьшения массы бета-клеток, ответственные за ухудшение секреции инсулина. Они могут заключаться в потере чувствительности или отсутствия реакции бета-клеток на увеличение концентрации глюкозы в крови, результатом чего является потеря нормального секреторного инсулинового ответа на гипергликемию.

Обращают на себя внимание публикации о возможном влиянии амилина на дефект в секреции инсулина. Этот пептид, состоящий из 37 аминокислот, секретируется бета-клетками вместе с инсулином. Было показано, что он является предшественником для образования депозитов амилоида, что часто наблюдается у больных СД 2-го типа. Как было установлено на животных моделях, амилин в больших дозах ингибирует секрецию инсулина. После своей секреции амилин накапливается внеклеточно, и эти депозиты могут привести к дисфункции бета-клеток, ухудшая транспорт из крови стимуляторов секреции инсулина или влияя на глюкозочувствительный и/или инсулинсекретирующий аппарат бета-клетки.

Убедительные данные о снижении функции бета-клеток были получены при проведении Британского проспективного исследования сахарного диабета (UKPDS). По данным UKPDS, когда у больных впервые развивалась симптоматика СД 2-го типа, у них уже было потеряно приблизительно 50% функции бета-клеток. Группа исследователей UKPDS анализировала данные о влиянии диеты и терапии препаратами сульфонилмочевины у больных СД 2-го типа без ожирения и влияние диеты, терапии препаратами сульфонилмочевины и метформином у больных СД 2-го типа в сочетании с ожирением на функцию бета-клеток на протяжении первых 6 месяцев терапии. Препараты сульфонилмочевины вначале усиливали функцию бета-клеток, однако впоследствии отмечалось прогрессирующее снижение их функции, начиная с первого года терапии. Функция бета-клеток прогрессивно ухудшалась также и при терапии метформином. Данные исследования показали, что при СД 2-го типа отмечается прогрессирующее снижение функции бета-клеток, которое начинается за многие годы до развития клинической симптоматики заболевания и непрерывно прогрессирует. На этот процесс не влияют ни диетотерапия, ни терапия препаратами сульфонилмочевины или метформином.

Механизм, ответственный за прогрессирующее снижение функции бета-клеток, до конца не выяснен. Отдельные исследования указывают, что увеличения частоты апоптоза и снижения регенерации бета-клеток генетически запрограммированы, то есть являются следствием генетических нарушений. Избыточная секреция инсулина в ранний период инсулинорезистентности может приводить к увеличению апоптоза клеток, а сопутствующая избыточная секреция амилина содействует развитию амилоидоза островков.

Следовательно, в основе развития СД 2-го типа лежит выраженная инсулинорезистентность, однако при отсутствии дефекта секреции инсулина она сама по себе никогда не приведет к развитию СД. Потому функциональная неполноценность бета-клеток поджелудочной железы является пусковым механизмом в развитии СД 2-го типа.

Все механизмы формирования СД 2-го типа (инсулинорезистентность, дефект секреции инсулина, снижение инкретинового эффекта, дефект секреции глюкагона, гиперпродукция глюкозы печенью) неминуемо завершаются развитием выраженной гипергликемии. Длительное существование гипергликемии токсично не только по отношению к периферическим органам и тканям, но и по отношению к бета-клеткам, продуцирующим инсулин. Гипергликемия снижает способность бета-клеток секретировать адекватные количества инсулина в ответ на введение глюкозы и может также в известной степени увеличивать инсулинорезистентность. Этот феномен носит название «глюкозотоксичности». Хроническое увеличение уровня гликемии связано с дальнейшим усилением инсулинорезистентности и печеночной продукции глюкозы с дальнейшим ухудшением способности бета-клеток секретировать инсулин. Следовательно, гипергликемия является не только следствием, но и причиной дальнейшего ухудшения глюкозотолерантности у больного СД. Снижение уровня гликемии любым способом (режим питания, физическая активность, использование препаратов, стимулирующих секрецию инсулина, самого инсулина) приводит к улучшению чувствительности к инсулину и секреции инсулина, снижению продукции глюкозы печенью. Ухудшение работы бета-клеток функционально по своей природе и не может быть вызвано их гибелью. Иначе не наблюдалось бы возобновления функции бета-клеток при улучшении гликемического контроля. Предложены многие механизмы для того, чтобы объяснить как гипергликемия снижает секрецию инсулина. Один из механизмов заключается в том, что увеличение внутриклеточного количества производных глюкозамина ингибирует инсулинозависимый транспорт глюкозы в бета-клетку. Другой механизм обусловлен тем, что снижение уровня внутриклеточного малонил-КоА приводит к увеличению СЖК. Следовательно, на ранних стадиях развития СД 2-го типа секреция инсулина может и не отличаться от аналогичного показателя у здоровых лиц такого же возраста и массы тела. Считается, что первичным нарушением при СД 2-го типа и НТГ является снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, а ухудшение работы бета-клеток возникает вторично как механизм, направленный на компенсацию инсулинорезистентности.

Хроническая гипергликемия и глюкозотоксичность – основные инструменты прогрессирования СД 2-го типа и потери инсулинсекретирующей функции бета-клеток поджелудочной железы.

В развитии и прогрессировании СД 2-го типа можно выделить несколько этапов. Впервые предположение о поэтапном угасании бета-клеток поджелудочной железы при СД 2-го типа изложил американский ученый Г.Вейр (G.C. Weier), который работает в Джослиновском центре (Бостон, США). Согласно его гипотезе, выделяют 5 этапов потери массы и функции бета-клеток при СД (таблица 3).

Таблица 3

Этапы прогрессирования СД 2-го типа

Согласно G. Weier, при СД 2-го типа возможный переход не только от I стадии к IV, но и в обратном направлении (от IV к II или даже I стадии). Это возможно сугубо гипотетически при своевременном начале лечения СД 2-го типа и при применении препаратов, которые способствуют сохранению и возобновлению функционирующей массы бета-клеток.

       Основные патофизиологические аспекты СД 2-го типа в пожилом возрасте

Известно, что старение организма сопровождается физиологичной перестройкой всех органов и систем. С возрастом неминуемо возникают проблемы в работе сердца, легких, нервной системы. Начиная с 50-60 лет в части людей происходит необратимый процесс снижения толерантности к глюкозе, которая рассматривается как основной патогенетический механизм развития СД 2-го типа.

Возрастные изменения толерантности к глюкозе характеризуются следующими тенденциями. После 50 лет за каждые дальнейшие 10 лет гликемия натощак увеличивается на 0,055 ммоль/л, а гликемия через 2 часа после еды увеличивается на 0,5 ммоль/л.

Как видим, наибольшие изменения испытывает постпрандиальная гликемия, тогда как гликемия натощак изменяется незначительно. Что же лежит в основе возрастных нарушений толерантности к глюкозе?

Для ответа на этот вопрос необходимо проследить, как изменяются с возрастом основные механизмы, которые отвечают за метаболизм глюкозы: чувствительность тканей к инсулину; секреция инсулина поджелудочной железой в ответ на пищевую нагрузку; продукция глюкозы печенью.

У лиц пожилого возраста лет с помощью гипергликемического клэмпа выявлено снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и, соответственно, снижению увлечения глюкозы периферическими тканями. Этот дефект по большей части оказывается у лиц с избыточной массой тела.Исследования с использованием молекулярно-биологических технологий показали, что инсулинорезистентность в пожилом возрасте не связана с патологией рецепторов к инсулину. В то же время с возрастом выявлено четкое снижение активности тирозинкиназы рецепторов инсулина в мышечной ткани. На сегодня нет четкого понимания, или инсулинорезистентность является обычным процессом старения организма, или она возникает в результате изменения образа жизни в старшем возрасте, то есть изменения характера питания, снижения физической активности, развития абдоминального ожирения.

Безусловно, люди старшего возраста по различным причинам (в том числе социально-экономическим) отдают преимущество дешевой калорийной еде, которая содержит избыток насыщенных жиров и легкоусвояемых сахаров. Многие люди имеют сопутствующие заболевания и принимают ряд препаратов, которые могут оказывать отрицательное влияние на углеводный обмен (например, тиазидные диуретики, неселективные бета-блокаторы, стероидные препараты, психотропные средства и др.). Нередко сопутствующие заболевания (патология сердца, легких, опорно-двигательного аппарата и др.) ограничивают физическую активность пожилых людей. Поэтому с возрастом растет число лиц с признаками МС. Частота ожирения увеличивается к 70-летнему возрасту, а затем, обычно, снижается. Для описания пожилых людей иногда употребляют термин «саркопеническое ожирение», которое характеризует лиц с чрезмерной массой тела, нарушением толерантности к глюкозе или СД, которые имеют существенное снижение мышечной силы и мышечной массы.

Механизм развития «саркопенического ожирения» связан с замещением мышечной ткани жировыми клетками. Снижение мышечной массы – одна из весомых причин развития инсулинорезистентности у лиц пожилого возраста, поскольку мышечная ткань принадлежит к тем периферическим тканям, которые в норме захватывают глюкозу из кровотока, тем же снижая гликемию.

К причинам снижения мышечной массы у лиц пожилого возраста принадлежат низкая физическая активность и детренированность; гормональный дисбаланс (снижение активности эндогенных половых стероидов, которые обеспечивают анаболические процессы в организме); активация субклинического воспаления, которое истощает и разрушает мышечные волокна; процессы гликозилирования белков, которые входят в состав мышечных волокон; снижение запаса витаминов и развитие анемии (в частности, дефицит эритропоэтина).

У лиц пожилого возраста без избыточной массы тела установлено существенное снижение первой фазы секреции инсулина. Возможно, именно с этим связано выраженное повышение постпрандиальной гликемии (на 0,5 ммоль/л) каждое десятилетие после 50-летнего возраста. Молекулярно-биологические исследования показали, что у летних лиц с нормальной массой тела сниженная активность гена глюкокиназы, обеспечивающего чувствительность бета-клеток поджелудочной железы к стимулирующему действию глюкозы. Дефект этого гена может объяснить недостаточную секрецию инсулина в ответ на введение глюкозы.

Изменения метаболизма глюкозы в печени не могут лежать в основе выраженных возрастных изменений толерантности к глюкозе. Непрямым свидетельством нормальной продукции глюкозы печенкой у лиц пожилого возраста является тот факт, что гликемия натощак (во многом зависит от выбросов глюкозы печенью в ночное время) с возрастом изменяется несущественно.

Следовательно, у лиц пожилого возраста основными механизмами, которые определяют возрастное нарушение толерантности к углеводам и развитие СД, являются усиление инсулинорезистентности периферических тканей и снижение секреции инсулина (особенно ранней фазы) в ответ на пищевую нагрузку.

Рекомендованная литература

1. Генделека Г.Ф. Превентивная диабетология. – Одесса: ВМВ, 2013. – 608 с.
2. Дедов И.И. Сахарный диабет – опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов // Вестник РАМН. – 2012. – №1. – С.7-13.
3.  Древаль А.В. Распространенность сахарного диабета 2 типа и вторых нарушений углеводного обмена в зависимости вот критериев диагностики / А.В. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков [и др.] // Сахарный диабет. – 2010. – №4. – C.116-121.
4. Кравчун Н.А., Казаков А.В., Караченцев Ю.И. и др. Сахарный диабет 2 типа: скрининг и факторы риска. – Х.: Новое слово, 2010. – 256 с.
5. Сахарный диабет : диагностика, лечение, профилактика. Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. – М.: Медицинское информационное агентство, 2011. – 808 с.
6. Тронько М.Д. Гендерные и половые особенности сахарного диабета. [Текст] / М.Д. Тронько. — К.: РИА Триумф, 2008. — 208 с.
7. Cowie C.C. Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in adults in the U.S. population: National Health And Nutrition Examination Survey 1999-2002 / C.C. Cowie, K.F. Rust, D.D. Byrd – Holt [et al.] // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 1263-1268.
8. Dall T.M., Zhang Y., Chen Y.J. et al. The economic burden of diabetes // Health Aff. – 2010. – Vol.29, №2. – P.297-303.
9. Gregg E.W. Trends in the prevalence and ratio of diagnosed to undiagnosed diabetes according to obesity levels in the U.S. / E.W. Gregg, B.L. Cadwell, Y.J. Cheng [et al.] // Diabetes Care. – 2004. – Vol.27. – P.2806-2812.
10. IDF Diabetes Atlas. Sixth edition. – International Diabetes Federation, 2013. http:  // www.idf.org / diabetesatlas.
11. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus [Text] // Diabetes Care. – 2002. – Vol. 25, Suppl. 1. – P. 5-20.
12. Standards of medical care in diabetes – 2013. American Diabetes Association // Diabetes Care. – 2013. – Vol. 36(Suppl.1). – S.11 – S.66.
13. Wild S., Roglis G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projection for 2030 / S. Wild, G. Roglis, A. Green [et al.] // Diabetes Care. – 2004. – Vol.27, №5. – P.1047-1053.