Определение

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое мультисистемное заболевание соединительной ткани с многообразными дефектами иммунной регуляции, характеризующимися нарушениями толерантности к аутоантигенам клеточных ядер, цитоплазмы и мембран, и образованием аутоантител к этим структурам.

Аутоантитела (ауто-Ат) обусловливают поражение различных органов и систем как непосредственным воздействием на мишени (анти-эритроцитарные, анти-тромбоцитарные, анти-лимфоцитарные и др. Ат.), так и опосредовано через формирование иммунных комплексов (ИК) в циркуляции и депозицию их в различные структуры или формирование ИК insitu с активацией каскадных систем, индукции воспалительного ответа и развитием клинической картины, характеризующейся широким спектром и разнообразными проявлениями, неоднозначным клиническим течением и прогнозом, а также ответом на проводимую терапию.

Эпидемиология

СКВ является одним из наиболее тяжелых и распространенных заболеваний соединительной ткани. Распространенность СКВ в различных регионах Мира довольно широко варьирует – от 12,5 случаев на 100 000 населения в Англии до 39 и 40 на 100 000 в Швеции и США соответственно.  Среди лиц женского пола в возрасте от 18 до 65 лет СКВ наблюдается в 200 случаях на 100 000 человек. Представлены убедительные данные о существенном повышении распространенности за последние 3-4 десятилетия. В возрастных группах от 15 до 64 лет заболеваемость СКВ у женщин в 6-10 раз превышает таковую у мужчин. В тоже время, у лиц младше 15 лет и старше 65 лет половые различия в заболеваемости нивелируются.

Этиология и патогенез

Этиология СКВ остается неустановленной. В последние годы наблюдается интенсификация исследований, посвященных изучению роли вирусной инфекции в развитии СКВ, что объясняется установлением наличия отчетливых взаимоотношений молекулярной иммунологической мимикрии между протеинами вируса Эпштейн-Барра и некоторыми ауто-Ат при волчанке у человека и экспериментальных животных.

Представлены довольно веские доказательства наличия генетической предрасположенности к СКВ у человека. Показано наличие семейной и этнической предрасположенности к СКВ и связь заболевания с различными генетическими факторами. Так, если заболеваемость СКВ в общей популяции варьирует от 1 : 10 000 до 1 : 1 000 населения, то у родственников первой степени родства она составляет от 1 : 250 до 1 : 20. Заболеваемость СКВ у монозиготных близнецов достигает ≥ 60%, а у дизиготных приближается к таковой у родственников первой степени родства. У лиц негроидной расы заболеваемость СКВ в 3 раза выше, чем у лиц европеоидной расы.

Среди генетических факторов, определяющих предрасположенность к развитию СКВ, ведущее место отводится генам главного комплекса гистосовместимости. У больных СКВ выявляется превалирование определенных гаплотиповHLA-системы I, II и III классов. При наличии таких гаплотипов существенно повышается риск развития СКВ.

На определенную роль половых гормонов в развитии СКВ указывает существенное превалирование заболевания у женщин репродуктивного возраста.Представлены доказательства нарушения метаболизма эстрогенов у больных СКВ и их родственников, что представляется важным в свете данных о влиянии половых гормонов на гены, контролирующих иммунный ответ.

В патогенезе СКВ ведущее место занимают иммунные механизмы, многие из которых остаются неясными. СКВ характеризуется изменениями практически всех иммунокомпетентных клеток.

СКВ ассоциируется с многообразием клеточных иммунологических нарушений. Особое место среди них занимают Т-клеточные дефекты, включающие уменьшение количества циркулирующих Т-лимфоцитов, изменение уровней и функциональной активности их субпопуляций. Отмечаемый при СКВ дефицит супрессорной функции ведет к повышению синтеза Ат и к продукции ауто-Ат.

Важное место в развитии СКВ отводится нарушениям систем цитокинов, принимающих участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Одной из характерных особенностей СКВ являются разноплановые В-клеточные нарушения, обусловливающие гиперактивность В-лимфоцитов. У пациентов с СКВ имеет место увеличение количества созревающих В-клеток, а также повышение скорости пролиферации и активации В-клеток и скорости секреции ими иммуноглобулинов. Так, количество иммуноглобулинов, секретирующих В-клетками у больных с высокой степенью активности СКВ, в 50 раз превышает нормальные значения.

К важнейшим факторам патогенеза СКВ относят нарушение процессов, обеспечивающих толерантность к ауто-антигенам, следствием чего является продукция широкого спектра ауто-Ат.

СКВ характеризуется гетерогенным поликлональнымауто-Ат ответом. Среди ауто-Ат наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные Ат, Ат, направленные против различных ядерных компонентов, включая ДНК, РНК, гистоны и нуклеопротеиновые комплексы.

Диагностические критерии

Диагностика СКВ, особенно на начальных этапах заболевания, нередко бывает затруднительной и требует проведения широкого спектра лабораторных и инструментальных исследований, а в части случаев – динамического наблюдения за пациентами, включая мониторирование лабораторных показателей.

Для диагностики СКВ широко используются приведенные ниже пересмотренные в 1982 году критерии Американской Ревматологической Ассоциации, и дополненные Американской Коллегией Ревматологов в 1997 г.

1. Скуловая сыпь. Фиксированная эритема (плоская или возвышающаяся над поверхностью кожи) над скулами, имеющая тенденцию к распространению на носогубные складки).
2. Дискоидная сыпь. Возвышающиеся эритематозные очаги с плотно прилежащими кератозными чешуйками и фолликулярными пробками, которые могут быть представлены на любых участках кожи. Со временем в этих очагах может развиваться атрофическое рубцевание.
3. Фотосенсибилизация. Кожная сыпь как результат патологической реакции кожи на солнечные лучи. Констатация пациентом (анамнестически) или врачом.
4. Язвы слизистой рта и/или носоглотки. Язвы слизистой рта чаще безболезненные, устанавливаемые врачом.
5. Артриты. Неэрозивные артриты, включающие не менее двух периферических суставов, характеризуемые болезненностью при надавливании или припуханием мягких периартикулярных тканей, или выпотом.
6. Серозиты. Одно из следующих:

а) плеврит – наличие достоверной плевральной боли и/или шума трения плевры, установленного врачом, и/или рентгенологических доказательств наличия жидкости в плевральной полости, и/или утолщения плевральных листков;

б) перикардит – шум трения перикарда, документированный аускультативно; электрокардиографические, и/или эхокардиографические доказательства наличия жидкости в полости перикарда.

7. Поражение почек. Одно из следующих:

а) персистирующая протеинурия, превышающая 0,5 г/сутки;

б) клеточные цилиндры – эритроцитарные и/или гемоглобиновые, и/или зернистые, и/или тубулярные, и/или смешанные.

8. Неврологические нарушения. Одно из следующих:

а) судорожные припадки – анамнестические данные или констатация врачом при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать судорожный синдром, или таких метаболических расстройств, как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения;

б) психозы – при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать психозы, или таких метаболических расстройств, как уремия, кетоацидоз или электролитные нарушения.

9. Гематологические нарушения. Одно из следующих (при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать эти нарушения):

а) гемолитическая анемия с ретикулоцитозом;

б) лейкопения – уровень лейкоцитов менее 4 х 109/л, выявляемый не менее двух раз;

в) лимфопения – уровень лимфоцитов менее 1,5 х 109/л, выявляемый не менее двух раз;

г) тромбоцитопения – уровень тромбоцитов менее 100 х 109/л;

10. Иммунологические нарушения. Одно из следующих:

а)  Ат к ДНК – Ат к нативной (двуспиральной) ДНК в патологическом титре;

в) анти-Sm-Ат – наличие Ат к Sm-ядерному антигену;

г) положительный тест на антифосфолипидные Ат, включая: патологические сывороточные уровни IgG- и IgM-антикардиолипиновыхАт; положительный тест на волчаночный антикоагулянт при использовании стандартной методики; ложноположительный серологический тест на сифилис, выявляемый на протяжении 6 месяцев и подтвержденный РИБТ или РИФ.

11. Антинуклеарные Ат – наличие патологического титра антинуклеарных Ат, выявляемых посредством иммунофлюоресценции или другими адекватными методиками при отсутствии приема лекарственных препаратов, способных вызывать «лекарственную волчанку».

Диагноз СКВ считается достоверным при наличии четырех и более из перечисленных выше 11 критериев, выявляемых одновременно или последовательно, или в течение всего периода наблюдения (чувствительность критериев – 96%, специфичность – 96%). Необходимо подчеркнуть, что обсуждаемые критерии не всегда представлены у больных СКВ в количестве, достаточном для констатации СКВ не только в начале заболевания, но даже и при длительном его течении

Лабораторная диагностика СКВ

Серологические параметры занимают важное место в диагностике СКВ, оценке ее активности, а также эффективности проводимой терапии. Среди ауто-Ат наиболее специфичными для СКВ являются антинуклеарные ауто-Ат, направленные против антигенов клеточных ядер (антинуклеарные Ат), ядрышек (антинуклеолярныеАт) и цитоплазмы (антицитоплазматическиеАт). Среди выявляемых при СКВ антинуклеарных ауто-Ат особое значение в диагностике заболевания придается ауто-Ат к нативной (двуспиральной) ДНК. Известно также об ассоциациях наличия антител к Ro(SSA) у больных СКВ с фотосенсибилизацией, интерстициальным пульмонитом, тромбоцитопенией, лимфопенией, сухим синдромом и ВГН.

Наличие в сыворотке антифосфолипидных ауто-Ат (АФАт), включающих волчаночный антикоагулянт, Ат к кардиолипину и Ат, ответственные за образование ложноположительных реакций на сифилис, ассоциировано с рекуррентными артериальными и/или венозными тромбозами, повторными самопроизвольными абортами, тромбоцитопенией, неврологическими и другими нарушениями.

Антиэритроцитарные ауто-Ат при СКВ представлены IgG «теплового» типа, реагирующими с не-Rh-связанными антигенами на поверхности эритроцитов; они играют роль в развитии аутоиммунной гемолитической анемии и выявляются с частотой 10-50%, обусловливая положительный прямой тест Кумбса.

Антитромбоцитарнымауто-Ат отводится важная роль в развитии тромбоцитопении при СКВ, однако рутинная оценка антитромбоцитарныхауто-Ат не находит широкого распространения в клинике из-за недостаточно высокой воспроизводимости результатов используемых методов (иммунофлюоресцентных, с агглютинацией, радиоиммунных).

Ревматоидные факторы (РФ) представляют гетерогенную группу Ат, реагирующих с антигенными детерминантами Fc-фрагмента IgG. При СКВ РФ представлены преимущественно Ат класса IgM и выявляются обычно в относительно невысоких сывороточных титрах. В зависимости от используемого метода  частота их обнаружения составляет при СКВ 20-60%.

Система комплемента представляет группу протеинов плазмы и клеточных рецепторов, последовательно взаимодействующих в процессе клиренса ИК и воздействия на системы воспаления. Оценка системы комплемента может производиться путем измерения его общей гемолитической активности (СН50); иммунохимической или гемолитической оценки отдельных компонентов комплемента. Показано, что снижение уровня СН50 отчетливо ассоциировано со степенью активности СКВ, причем в ряде сообщений представлены данные о том, что уменьшение содержания СН50 у части больных предшествует появлению клинических признаков активизации волчанки.

С-реактивный белок (СРБ) – сывороточный протеин, синтезирующийся клетками паренхимы печени и циркулирующий в крови во фракции γ-глобулинов. СРБ участвует в активации системы комплемента, ингибировании продукции Th-1 и Th-2 цитокинов, модулирует функцию CD8  – лимфоцитов и макрофагов, принимает участие в реакциях опсонизации и агглютинации. Представлены данные о низкой специфичности СРБ при СКВ, поскольку его повышенные уровни выявляются также у больных с ревматоидным артритом, серонегативнымиспондилоартропатиями, различными инфекционными заболеваниями. В настоящее время СРБ используется как один из неспецифических тестов для оценки активности СКВ.

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) представляет неспецифический тест оценки активности заболевания. Повышение СОЭ показывает тесную ассоциацию с лихорадкой, общей слабостью, миалгиями, артритами, алопецией.

Классификация СКВ

К клиническому применению рекомендована классификация СКВ, основанная на определении варианта течения болезни в зависимости от характера ее начала (острое, подострое или хроническое), степени активности заболевания (I степень – минимальная, II степень – умеренная, III степень – высокая в соответствии с клиническими и лабораторными характеристиками), а также клинико-морфологической характеристике поражений внутренних органов и систем.

Таблица 1. Клиническая классификация СКВ

 

Прогноз и летальность

В последние три десятилетия отмечено существенное увеличение выживаемости больных СКВ:

• 1940-1960 гг. – 5- и 10-летняя выживаемость составила соответственно <50% и<10%;
• 1990-2000 гг. 10- и 20-летняя выживаемость – 75-85% и 70%.

По данным крупных проспективных исследований конца XX века: Европейского – (1000 больных СКВ и Канадского (644 больных) 5-летняя выживаемость составила 95 и 93%.

Существенный прогресс был достигнут за счет: улучшения ранней диагностики и своевременного назначения адекватной терапии, строго обоснованного назначения глюкокортикоидов, препаратов цитотоксического действия, выбора их оптимально эффективных дозировок и комбинаций, обеспечивающих высокую эффективность с низким уровнем побочных эффектов, более широким применением противомалярийных препаратов, использованием эффективных антибактериальных, гипотензивных, антиангинальных, антикоагулянтных и гиполипидемических средств, а также широким и эффективным использование терапии замещающей почки (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почек).

Однако летальность при СКВ (особенно в «развивающихся странах») превышает таковую в общей популяции, что может быть связано в частности с недостаточным общеобразовательным уровнем населения, отказом от рекомендуемой терапии и низким уровнем медицинской помощи (социально-экономические причины, квалификация медицинского персонала, поздняя диагностика, плохой контроль за проводимой терапией и др.).

В таблице 2 представлена структура летальности среди больных с СКВ по результатам двух крупномасштабных исследований: Европейского («EUROLUPUS») и английского («Лондонское»), посвященных различным аспектам СКВ.

Таблица 2. Причины летальных исходовбольных СКВ

Как отмечает D. D’Cruz в обзоре посвященном СКВ (2006), в последние 20 лет показано, что СКВ не является редким заболеванием, его лечение обычно успешное, а большинство больных сегодня способны вести практически нормальный образ жизни.

Лекарственная волчанка

Определение

Лекарственная волчанка (ЛВ) – синдром, характеризующийся продукцией ауто-Ат с развитием клинической картины подобной таковой при СКВ, обусловленный применением ряда лекарственных препаратов (ЛП). Через несколько недель после отмены таких препаратов обсуждаемый синдром разрешается самопроизвольно. В зарубежной литературе в качестве альтернативы широко используется термин «лекарственная аутоиммунная реакция» (ЛАИР), под которым понимают не сопровождающуюся клиническими проявлениями продукциюауто-Ат, развивающуюся при приеме ЛП и прекращающуюся после их отмены. Иммунологическая сущность феноменов ЛВ и ЛАИР однотипна; их различают по степени выраженности иммунопатологических реакций и наличием или отсутствием клинических проявлений при ЛАИР.

Наиболее высокий риск развития ЛВ отмечен для прокаинамида и гидралазина.

В таблице №3 приведены лекарственные препараты, использование которых может сопровождаться развитием ЛВ.

Таблица 3. Лекарственные препараты, способные вызвать лекарственную волчанку

По эпидемиологическим оценкам, ежегодно в США регистрируется 15-20 тыс. новых случаев ЛВ. Среди больных с ЛВ умеренно преобладают женщины, но значительно меньше, чем при СКВ.

Клинико-лабораторные проявления ЛВ подобны таковым при СКВ. Развитие ЛВ обычно начинается спустя продолжительное время (не менее 1 мес.; обычно более 6 мес.) после начала приема ЛП. Возникновение клинических проявлений может быть как острым, так и постепенным.

Среди клинических проявлений ЛВ превалируют лихорадка, артралгии, артриты, миалгии, серозиты (плевриты, перикардиты). Существенно реже, чем при СКВ, развиваются скуловая эритема, дискоидная сыпь, фотосенсибилизация, алопеция, язвы слизистой рта и носоглотки, поражение почек и ЦНС.

Характер серологических нарушений при ЛВ, вызываемый различными ЛП, идентичен. С высокой частотой выявляются антинуклеарные Ат и реже (в отличие от СКВ) – Ат к двуспиральной ДНК, Sm, Ro (SS-A) и La (SS-B). Часто в периферической крови наблюдаются LE-клетки. Обычно при ЛВ имеет место повышение уровней СОЭ и СРБ.

Ведущим подходом к ведению больных с ЛВ должно быть прекращение приема ЛП, обусловившего ее развитие. Применение глюкокортикоидов следует резервировать  для больных с тяжелыми клиническими проявлениями ЛВ, такими, как плеврит, перикардит с наличием умеренного или большого количества жидкости в полостях, а также полиартрит. При этом глюкокортикоидная терапиявысоко эффективна. Малоприемлемо применение при ЛВ препаратов цитотоксического действия и противомалярийных препаратов.

Клиническая картина

Клиническая картина при СКВ характеризуется необычайно широким разнообразием. Практически нет ни одного органа или системы организма, риск вовлечения  которых в патологический процесс мог бы отсутствовать.

Кроме представленных критериев диагностики СКВ, представленных нами в I части, клинические проявления, наблюдаемые у больных СКВ, включают феномен Рейно, синдром Шегрена, алопецию, лихорадку, лимфоаденопатию, гепатомегалию, спленомегалию, анорексию, похудание, утомляемость, снижение работоспособности и др.

Следует отметить существенную вариабельность в частоте клинических и лабораторных проявлений СКВ, сообщаемых различными авторами, что показано в таблице №4.

Таблица 4. Частота некоторых клинических проявлений СКВ.

Такую вариабельность, очевидно, можно объяснить рядом факторов, включающих обследование неоднородных групп больных, по полу, возрасту и расовой принадлежности, использования неунифицированных лабораторных и инструментальных диагностических методик, различную длительность наблюдения и др.

СКВ у части больных начинается остро, характеризуясь высокой лихорадкой и/или выраженной общей слабостью, и/или артритами, и/или миалгиями, и/или перикардитами, и/или плевритами, и/или миокардитами, и/или симптомами поражения ЦНС. У других больных заболевание начинается исподволь с появления недомогания и/или субфебрильной температуры, и/или артралгий, и/или миалгий, и/или эритематозных высыпаний, и/или язвочек слизистой рта, и/или носоглотки. В связи с неоднозначным началом СКВ и широким спектром клинических и лабораторных проявлений нередко диагноз устанавливается с большим опозданием (месяцы и даже годы).

Конституциональные (системные) симптомы

Лихорадка

В сообщениях многих авторов частота лихорадки наблюдается на различных стадияхзаболевания в 41-86% случаев. У части больных на начальных этапах лихорадка может быть единственным проявлением заболевания. Выраженность лихорадки варьирует от субфебрильных до фебрильных цифр (при высокой активности может достигать 41°С) и не имеет каких-либо специфических для СКВ характеристик.

Похудание

Снижение аппетита, анорексия и постепенная потеря массы тела в течение нескольких месяцев, обычно не превышающая 10% от исходной, наблюдается у 35-51% больных СКВ на различных этапах заболевания (прежде всего, при персистенции активности патологического процесса).

Недомогание, утомляемость, снижение работоспособности

Является одним из самых частых симптомов СКВ. В части случаев (особенно на начальных этапах заболевания) недомогание и утомляемость являются ведущими проявлениями СКВ и нередко неверно интерпретируются.

Опорно-двигательный аппарат

Суставы, мышцы и поддерживающие их структуры вовлекаются в патологический процесс при СКВ на различных стадиях заболевания у подавляющего большинства больных (более, чем у 80-90%), что находит отражение в соответствующих жалобах и клинических симптомах. Приблизительно у 50% больных боль в суставах, миалгии, являются первоначальными проявлениями заболевания.

Суставы

В патологический процесс могут вовлекаться все крупные и мелкие суставы. Тяжесть поражения суставов варьирует в широких пределах – от артралгий до тяжелых артритов. Артриты характеризуются рецидивирующим течением, симметричны; деформация суставов наблюдается относительно редко (приблизительно в 10% случаев) частота эрозивных артритов составляет около 4-6%. Ведущие клинические проявления волчаночного поражения суставов включают боль, скованность, припухание. Синовиты в большинстве случаев преходящие, мигрирующие.

У большинства больных с волчаночными артропатиями хороший клинический эффект достигается применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). При недостаточном эффекте НПВП показана их комбинация с противомалярийными препаратами (ПМП). В случае сохранения припухлости и болевого синдрома при использовании такой комбинации показано назначение минимальных или умеренных доз глюкокортикоидов (Гк), а при необходимости – в комбинации с препаратами цитотоксического действия (ПЦТД).

Подкожные узелки выявляются у 2-12% больных СКВ. Их размеры от нескольких мм до 2 см в диаметре; узелки болезненные при пальпации; могут исчезать и рецидивировать.

Миалгии, миозит, миопатии.

Клинические признаки вовлечения скелетных мышц в волчаночный процесс характеризуются миалгиями, мышечной слабостью и снижением силы. Терапией выбора при миозите являются Гк, используемые в высоких дозировках (50-60 мг/сут преднизолона или эквивалентные дозировки его аналогов).

Асептический остеонекроз (АОН)

АОН, обозначаемый также как аваскулярный остеонекроз или ишемический остеонекроз, является одной из ведущих причин морбидности или серьезного ухудшения качества жизни больных СКВ.

Частота развития АОН характеризуется существенными колебаниями в различных сообщениях (от 2,8 до 52%). Наиболее часто поражаются тазобедренные, коленные, плечевые и локтевые суставы, а также проксимальные и дистальные отделы бедренной и большеберцовой костей. Часто в патологический процесс вовлекается головка бедренной кости.

Механизмы развития АОН представляются сложными и недостаточно изученными. Показаны ассоциации АОН с васкулитами мелких сосудов, длительным приемом Гк, антифосфолипидным синдромом (АФС) и др. Независимо от предрасполагающих факторов,  непосредственные (местные) механизмы развития АОН однотипны: ишемия (облитерация) обеспечивающих костное кровоснабжение сосудов, ведет к гибели элементов костного мозга (т.е. развитию некроза), что обусловливает дисбаланс между остеобластным формированием кости и процессами остеокластической резорбции, результатом чего является ослабление субхондрального отдела кости и последующими разрывами  при напряжении и, в конечном итоге, разрушению суставной поверхности, развитию артрита и анкилоза.

Ведущей жалобой больных с АОН является боль в кости, локализующаяся в местах повреждения и усиливающаяся при движениях.

Лечение АОН включает как неоперативные, так и различные оперативные вмешательства. Особенности лечебного подхода определяются как рентгенологической стадией АОН, так и его распространенностью.

Легкие

При СКВ в патологический процесс могут вовлекаться фактически все компоненты респираторной системы, включающие верхние дыхательные пути, легочную паренхиму, сосудистую систему, плевру и дыхательные мышцы, что клинически проявляется:

• плевритом с выпотом и без такового;
• острым волчаночным пневмонитом;
• легочными (альвеолярными) геморрагиями;
• хроническим интерстициальным пневмонитом/фиброзом;
• дисфункцией верхних дыхательных путей;
• облитерирующим бронхиолитом;
• легочной гипертензией;
• дисфункцией дыхательной мускулатуры.

Поражение респираторной системы наблюдается более, чем у половины больных СКВ и ассоциируются с увеличением летальности.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)

Поражение ЖКТ при СКВ не является редкостью. Частота вовлечения ЖКТ в патологический процесс довольно широко варьирует в различных сообщениях, что объясняется качеством и глубиной диагностических подходов.

В таблице №5 представлены структура и характеристика волчаночного поражения ЖКТ.

Таблица 5. Структура и краткая характеристика поражения ЖКТ при СКВ.

Кроветворная система

Различные гематологические нарушения часто развиваются при СКВ как в дебюте заболевания, так и в ходе его течения (особенно при обострениях). Наличие, характер и тяжесть гематологических нарушений существенно влияют на прогноз. Гематологические нарушения включают:

• анемию;
• тромбоцитопению и функциональные нарушения тромбоцитов;
• нарушение уровней и функции лейкоцитов.

Частота этих нарушений существенно разнится в различных сообщениях.

Анемии, развивающиеся при СКВ, классифицируются в две основные группы:

• «неиммунные» анемии, включающие т.н. анемию хронического заболевания, железодефицитную анемию, анемии, обусловленные почечной недостаточностью. или побочными эффектами различных лекарственных препаратов;
• «иммунные» анемии, включающие аутоиммунную гемолитическую анемию, лекарственную гемолитическую анемию, апластическую анемию и пернициозную анемию.

Тромбоцитопении и нарушения функции тромбоцитов

Тромбоцитопения, устанавливаемая при количестве тромбоцитов менее 100 000 в 1 мм3 не является редкостью при СКВ. По кумулятивным данным 7 крупных исследований, частота легких и тяжелых тромбоцитопений составляет соответственно 14,5 и 5-10%.  Их развитие ассоциируется с активностью СКВ.

Лейкоцитарные нарушения

Лейкоцитарные нарушения включают лейкопению, эозинофилию, нейтропению, лимфопению.

Уровни лейкоцитов менее 4 000-4 500 в мм3наблюдаются приблизительно у половины больных. Лейкопения ассоциируется с активностью СКВ. В активной стадии СКВ у части больных наблюдается сдвиг лейкоцитарной формулы влево (вплоть до миелоцитов). Применение Гк и/или инфекции у части больных сопровождается развитием лейкоцитоза.

Эозинофилия нехарактерна для СКВ. Ее развитие может быть связано с паразитарными инфекциями или аллергическими реакциями.

Лимфопения является одним из частых гематологических нарушений и ассоциируется с активностью заболевания.

Сердечно-сосудистая система

Поражение сердца при СКВ является одним из тяжелых висцеритов, нередко оказывающим заметное влияние на клиническую картину заболевания, характер его течения и прогноз.

Частота вовлечения сердца в патологический процесс, по данным различных авторов, составляет 52-89%. Спектр кардиальной патологии разнообразен и включает поражение перикарда, миокарда, эндокарда, коронарных артерий и различные нарушения ритма и проводимости.

Поражение перикарда

Поражение перикарда, проявляющееся утолщением его листков и/или наличием экссудата, выявляется в 51-83% случаев аутопсий у больных СКВ.

Перикардит обычно развивается исподволь и часто приобретает подострое или хроническое течение. В большинстве случаев накапливается минимальное или умеренное количество экссудата. Тампонада сердца развивается редко.

Клиническая картина перикардита при СКВ не имеет существенных отличий от таковой при перикардитах другого происхождения.

Поражение клапанного аппарата сердца

По данным аутопсий, частота клапанных поражений сердца при СКВ существенно варьирует, составляя от 13 до 100%.

Спектр эндокардиальной патологии довольно широк и включает: веррукозный (бородавчатый) эндокардит (эндокардит Либмана-Сакса); неспецифическое утолщение клапанных створок, которое может приводить к развитию клапанной недостаточности или (значительно реже) стеноза отверстия; формирование подклапанного тромбоза; перфорацию створок клапана.

Данные литературы, касающиеся частоты клапанных поражений сердца при СКВ, их особенности характера течения и эффективности патогенетической терапии не многочисленны и довольно противоречивы.

Эндокардит Либмана-Сакса (ЭЛС) рассматривается как классическое, характерное для СКВ, поражение клапанного аппарата сердца. ЭЛС характеризуется развитием веррукозных (бородавчатых) вегетаций, представляющих слегка выступающие неинфицированные образования размерами от 1 до 10 мм в диаметре, плотно спаянные с подлежащим эндокардом. Воспалительные процессы при ЭЛС со временем приводят к фиброзу различных клапанных структур и нарушению их функции. Вальвулярнаярегургитация является преимущественным проявлением поражения клапанного аппарата сердца. Чаще регургитация имеет легкую выраженность, а в 7-14% случаев – умеренную и тяжелую.

Течение ЭЛС может осложняться развитием вторичного инфекционного эндокардита.

Роль иммуносупрессивной терапии в предотвращении развития или прогрессирования ЭЛС остается неустановленной.

Поражение миокарда

Развивающиеся при СКВ патологические процессы в миокарде включают волчаночный миокардит, раннее развитие атеросклероза коронарных артерий, поражение микроциркулятроного сосудистого русла в результате развившегося антифосфолипидного синдрома (АФС).

Волчаночный миокардит

Частота прижизненно диагностируемых волчаночных миокардитов относительно невысока и колеблется от 2,1 до 19%.

Клиническая картина волчаночного миокардита вариабельна – от субклинических форм до случаев, протекающих с развитием сердечной недостаточности.

Атеросклероз при СКВ

В ряде эпидемиологических исследований показано раннее развитие атеросклероза у больных СКВ, клинические проявления которого (ангинальный синдром, инфаркт миокарда, инсульты, внезапная смерть) являются одной из ведущих причин летальных исходов и морбидности.

Волчаночный гломерулонефрит (ВГН)

Развитие ВГН, являющегося одной из ведущих причин летальных исходов у больных СКВ наблюдается в 35-90% случаев, по данным исследования мочи и функции почек. При полноценном морфологическом исследовании почечной ткани, включающем световую, иммунофлюоресцентную и электронную микроскопию, выявляются различные патологические изменения в почечных структурах практически в 100% случаев.

У подавляющего большинства больных СКВ развитие ВГН наблюдается в течение первых 5 лет от начала заболевания.

Клинические проявления ВГН (как и морфологические), характер течения, ответ на проводимую терапию и прогноз широко варьируют. Так, клиническая картина ВГН характеризуется большим разнообразием – от изолированного мочевого синдрома до быстрого развития почечной недостаточности и ее прогрессирования в терминальную стадию.

Диагностика ВГН базируется на данных динамического изучения анализов мочи и показателей, отражающих функциональное состояние почек. Для уточнения диагноза, выяснения особенностей морфологической картины почек у большинства больных проводится прижизненное морфологическое исследование почек. Морфологические особенности поражения почек при ВГН определяют его клинические проявления, характер течении, прогноз, подходы к выбору лечебных режимов и их эффективность. Разнообразие морфологических форм (классов) ВГН объясняется индивидуальными различиями патогенетических механизмов, участвующих в поражении почек. В настоящее время в клинической практике используется морфологическая классификация ВГН, предложенная экспертами Интернациональной Ассоциации Нефрологов и Интернациональной Ассоциации Морфологов, согласно которой выделяется 6 морфологических классов ВГН.

Как мы уже отмечали, за последние 4-5 десятилетий наблюдается существенное увеличение выживаемости больных СКВ, чему в значимой мере способствовали существенные успехи в лечении ВГН. Однако, прогнозирование течения ВГН и его исхода продолжает оставаться сложной задачей.  Однозначно признается, что только комплексная оценка клинических, лабораторных и морфологических параметров позволяет улучшить выбор оптимальных лечебных режимов у больных ВГН, а следовательно, и прогноз.

Течение СКВ в целом и ВГН в частности, характеризуется довольно частыми обострениями, частота которых колеблется от 10 до 65%. Показано неблагоприятное влияние обострений на течение и прогноз ВГН.

Гетерогенность патогенетических механизмов ВГН, его клинической и морфологической картины, естественного течения и ответа на проводимую терапию требуют строго индивидуального подхода к выбору лечебного режима.

В европейских рекомендациях, посвященных тактике ведения больных СКВ отмечается, что комбинация Гк с ПЦТД позволяет не только ингибировать прогрессирование ВГН, но и в части случаев достигать полной клинической ремиссии.

Нейропсихические проявления

Симптомы поражения нервной системы наблюдаются у большинства больных СКВ на различных стадиях заболевания. Они являются отражением патологических процессов в любом из отделов центральной и периферической нервной системы с широким спектром клинических проявлений, варьирующих по тяжести: от недомогания, общей слабости и нарушения внимания до эпилептических припадков, инсультов и комы. Лечебная тактика при волчаночных нейропсихических нарушениях отражена в недавних Европейских Рекомендациях по ведению больных СКВ с нейропсихическими проявлениями и включают следующие стратегические подходы:

• Гк в комбинации с ПЦТД показаны при нейропсихических проявлениях СКВ, обусловленных иммуновоспалительными механизмами (асептический менингит, миелит, краниальные и периферические нейропатии, психозы) при исключении неволчаночной патологии;
• при необходимости показано проведение симптоматической терапии (противосудорожные препараты, антидепрессанты, антигипертензивные средства и др.);
• при персистенции высоких уровней АФАт показана антитромбоцитарная и/или антикоагулянтная терапия.

Кожа и слизистые

Поражения кожи при СКВ полиморфны и представлены широким диапазоном кожных изменений – от эритематозных пятен до тяжелых буллезных высыпаний. Вовлечение кожи в патологический процесс наблюдается у 55-90% больных.

В 20-30% случаев кожный синдром является первоначальным проявлением СКВ, а у 60-70% – развивается на различных этапах заболевания.

Кожные и слизистые проявления при СКВ включают: поражения слизистых оболочек (язвочки), кожи – эритему в виде «бабочки», подострую кожную красную волчанку, дискоидные высыпания, алопецию, фотосенсибилизацию, люпус панникулит, сетчатое ливедо, синдром Рейно, васкулиты (пальпируемая пурпура и/или инфаркты), диффузную ладонную эритему и др. Нередко они представлены в различных комбинациях.

В типичных случаях кожные симптомы представлены постоянной или интермиттирующей эритемой на лице в виде «бабочки» или дискоидными высыпаниями, которые могут появляться за годы до других проявлений СКВ.

Эндокринная система

Характер взаимосвязи эндокринных нарушений при СКВ изучен недостаточно. В ряде сообщений отмечается более высокая распространенность эндокринных нарушений среди пациентов с СКВ.

Органы зрения

Офтальмологические проявления волчаночного процесса разнообразны и обусловлены поражениями различных структур глаза:

• периорбитальных тканей;
• роговой оболочки;
• соединительной оболочки (конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит при синдроме Шегрена);
• склеры (эписклерит);
• сосудистого тракта (ирит/иридоциклит, хориоидит);
• сетчатой оболочки (ретинопатия);
• зрительного нерва.

Тактика ведения больных СКВ.

Индукционная и поддерживающая терапия

СКВ характеризуется неоднозначностью генетических и иммунологических нарушений, разнообразием клинических, морфологических и лабораторных проявлений. Ее естественное течение характеризуется непредсказуемостью. В связи с этим представляется довольно затруднительным прогнозирование течения и исхода заболевания, а также выбора оптимального варианта патогенетической терапии и прогнозирования ее эффективности у конкретного больного.

Принципиально важным является строго дифференцированный подход к назначению Гк и ПЦТД и выбору их дозировок в зависимости от наличия тяжелых поражений жизненноважных органов и систем или отсутствия таковых.

Нам представляется практически важным выделение «легких» и «тяжелых» клинических вариантов СКВ, что показано в таблице №6.

Таблица 6.Классификация СКВ по тяжести клинических проявлений

Принципиальные подходы к началу и выбору оптимального лечебного режима должны базироваться на установлении ряда факторов:

• есть ли у больного не менее 4-х критериев диагностики СКВ Американской Ассоциации Ревматологов? Если нет, то  уверен ли врач в диагнозе СКВ?
• исключены ли такие заболевания, как лекарственная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, ревматоидный артрит, системные васкулиты, инфекционный эндокардит, опухоли и др.?
• если диагноз СКВ подтвержден, то необходимо установить наличие «легкой» или «тяжелой» волчанки, а также наличие особых клинических и серологических проявлений заболевания (т.е. антифосфолипидный синдром, судорожные припадки, неадекватное поведение, сопутствующие заболевания [5, 6].
• достижение полной или частичной клинической ремиссии за счет индукционной (терапии первого шага) иммуносупрессивной терапии Гк и ПЦТД, используемых в различных дозировках, путях введения и сроках применения (обычно 3-12 месяцев);
• профилактике обострений за счет использования Гк и ПЦТД в поддерживающих дозировках;
• снижение частоты и тяжести побочных эффектов Гк и ПЦТД при сохранении лечебного эффекта;
• профилактика инфекционных, кардиоваскулярных заболеваний и своевременное их лечение антибиотиками, антигипертензивными препаратами, статинами, антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами и др.

Стратегические подходы к лечению больных СКВ, предлагаемые экспертами EULAR показаны на рис. 1 и рис. 2.

Рис. 1 Стратегические подходы к ведению больных СКВ без жизнеопасных поражений органов и систем. Примечание: НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; АРАII – антагонисты рецепторов ангиотензинаII; БКК – блокаторы кальциевых каналов; ПМП – противомалярийные препараты

Рис. 2 Стратегические подходы к ведению больных СКВс наличиемжизнеопасных поражений органов и систем.

Экспертами Европейской Лиги Борьбы с Ревматизмом (EULAR) опубликованы рекомендации по ведению больных с СКВ в клинической практике, основные положения которых заслуживают внимания и практического применения.

1. Оценка больного при каждом посещении (частота посещения определяется индивидуально):
   • оценка активности СКВ (шкалы SLEDAI или BILAG);
   • наличие органного поражения;
   • оценка качества жизни;
   • наличие коморбидности;
   • побочные эффекты патогенетической терапии.
2. Кардиоваскулярные факторы риска:
   • оценка курения, цереброваскулярной и кардиоваскулярной патологии, физической активности, контрацептивы;
   • прием Гк и семейный анамнез;
   • исследование липидограммы, глюкозы крови;
   • измерение АД, индекса массы тела или размеров талии.
3. Другие коморбидности:

Остеопороз:

• адекватное поступление Са и витамина Д, регулярные физические упражнения, прекращение курения;
• оценка минеральной костной плотности у лиц с факторами риска (прием Гк, постменопаузальные женщины);
• профилактические осмотры с целью выявления опухолевых процессов.
4. Риск инфекций:

Необходимо проведение скринингов:

• на наличие ВИЧ-инфекции (при наличии факторов риска);
• на наличие вирусов гепатита C и B (если есть факторы риска) особенно перед назначением иммуносупрессивной терапии (ИСТ), включая высокие дозы Гк;
• на наличие туберкулеза, особенно перед назначением ИСТ, включая высокие дозы Гк;
• Тесты на цитомегаловирус по показаниям.

Вакцинация:

• Показано применение вакцин (профилактика гриппа, пневмоний), особенно больным, получающим ИСТ;

Мониторирование высокого риска интеркуррентных инфекций:

• выраженная нейтропения (< 500 кл/мм3);
• выраженная лимфопения;
• низкие уровни IgG.
5. Частота визитов:
   • При отсутствии активности, коморбидности, поражения внутренних органов – осмотры один раз в 6-12 месяцев.
6. Лабораторная оценка:

Следует мониторировать следующие ауто-Ат и фракции комплемента (С):

• в качестве фоновых – ANA, анти-дсДНК, анти-La, анти-Ro, анти-Sm, антифосфолипидные, С3 и С4 фракции комплемента;
• перед плановыми операциями или при планировании беременности или при назначении эстрогенов, или при развитии психоневрологических и сосудистых осложнений – анти-фосфолипидные Ат. Анти-Ro и анти-LaАт перед планированием беременности.
• при оценке активности – анти-дсДНК и С3, С4 фракции комплемента

При отсутствии активности с интервалом 6-12 месяцев:

• общеклинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов;
• СОЭ;
• СРБ;
• уровни сывороточного альбумина;
• креатинин сыворотки и скорость клубочковой фильтрации (СКФ);
• общеклинический анализ мочи, отношение белка мочи к креатинину.
7. Кожно-мышечные поражения:
   • LE-специфические;
   • LE-неспецифические;
   • обусловленные побочным действием лекарственных препаратов.
8. Почечные проявления:
   • При наличии персистирующих изменений в моче (протеинурия, гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия) и/или повышении уровней креатинина крови и/или снижения СКФ необходимо определение суточной потери белка, микроскопия осадка мочи, УЗИ почек и рассмотреть вопрос о биопсии почки; строгий контроль АД, проведение иммунологических тестов (анти-дсДНК, С3, С4 фракций комплемента)
9. Нейропсихические проявления:
   • Все больные должны мониторироваться на наличие нейропсихических симптомов (эпилептические припадки, парестезии, слабость, головная боль, депрессия, нарушения концентрации, памяти, многоочаговых поражений головного или спинного мозга, миопатии, психопатических расстройств, снижения когнитивной функции)
10. Глазная симптоматика:
    • больным, получающим Гк и/или ПМП, показаны стандартные исследования глаз;
    • у лиц, принимающих Гк, повышен риск развития катаракт;
    • у больных, принимающих ПМП, необходим ежегодный контроль состояния зрительных структур.

Беременность и СКВ

Беременность и ее исход являются серьезной проблемой для большинства женщин, страдающих СКВ, так как заболевание связано с высоким риском развития плодовых и материнскихосложнений. Частота обострений во время беременности до настоящего времени является предметом дискуссии. В исследованиях, посвященных обсуждаемой проблеме, показано, что частота обострений во время беременности и в течение 1 года после родов составляет от 30 до 50%. Большинство обострений наблюдается во время первого триместра. Риск обострений повышен при наличии активности заболевания на момент зачатия. Другими факторами увеличения риска могут быть: отмена противомалярийных препаратов, наличие волчаночного гломерулонефрита или 3 и более обострений. Снижение уровня С3 комплемента ассоциируется с риском обострения заболевания и неблагоприятным исходом беременности.

Женщина с СКВ должна тщательно планировать предстоящую беременность. Требуется мультидисциплинарный контроль и наблюдение ревматолога, акушера и перинатолога.

В таблице №7 представлены рекомендации по мониторированию больных с СКВ при беременности

Табл. №7. Рекомендации по контролю течения СКВ при беременности

Беременность противопоказана при наличии состояний, которые могут представлять серьезную угрозу для жизни матери: миокардит, почечная недостаточность, злокачественная артериальная гипертензия, легочная гипертензия, поражение ЦНС.

При беременности противопоказано использование ряда препаратов, широко применяемых для лечения СКВ. К ним относятся: циклофосфамид, микофенолатмофетил, циклоспорин, метотрексат, ритуксимаб, ингибиторы АПФ и варфарин. Противомалярийные препараты считаются относительно безопасными при гестации и могут снижать частоту обострений заболевания, обусловленных беременностью. Назначение глюкокортикоидов и некоторых НПВП (аспирин, ибупрофен) разрешено во время гестации. По показаниям также могут применяться аферез и внутривенное введение иммуноглобулина. Применение низкомолекулярных гепаринов и низких доз аспирина приемлемо у беременных при наличии АФС. Прием аспирина должен быть прекращен к 28 неделе гестациидля снижения риска несвоевременного закрытия артериального протока.

Грудное вскармливание не противопоказано, за исключением случаев, когда мать принимает цитотоксические препараты, проникающие в молоко.