В последние годы установлено, что гормональный статус женского организма тесно связан с состоянием обменных процессов и энергетических систем, к ключевым регуляторам которых относят инсулин и лептин. Приводятся данные о том, что у женщин с гормональнозависимыми нарушениями функции половой системы часто выявляется инсулинорезистентность и сдвиги в липидном спектре крови атерогенного характера.

О важной роли инсулина в поддержании функции женской половой системы известно давно. В литературе широко обсуждаются проблемы влияния инсулина на количество рецепторов к ЛГ в яичниках, синтез половых гормонов, формирование фолликулярных кист и пр. В последнее время появились данные о том, что гонадотропную функцию инсулин осуществляет в комплексе с инсулиноподобными факторами роста (ИФР). Возможные механизмы стимуляции инсулином/ИФР стероидогенеза в яичнике могут быть разделены на неспецифические и специфические. Неспецифические механизмы заключаются в классическом действии инсулина на метаболизм глюкозы, аминокислот и синтез ДНК. В результате повышается жизнеспособность клетки и, следовательно, усиливается синтез гормонов .Специфические механизмы включают прямое действие инсулина/ ИФР на стероидогенные ферменты, синергизм между инсулином и ЛГ/ФСГ, и влияние на количество рецепторов к ЛГ.

Изучение влияния инсулина на яичник позволило установить, что инсулин может стимулировать быстрое увеличение количества тека-клеток у человека и крысы. Кроме того, у женщин с СПКЯ, циркулирующие уровни инсулина коррелировали с яичниковым объемом. После того как инсулин связывается с рецептором, происходит активизация тирозинкиназы и запуск каскада внутриклеточного фосфорилирования белка и производство иноцитогликанов, что в свою очередь может привести к модуляции инсулином ферментов стероидогенеза.

Возрастающая концентрация андрогенов в яичнике под действием инсулина/ИФР вызывает атрезию фолликулов, что приводит к постепенной элиминации эстроген- и прогестерон-продуцирующих клеток гранулезы, которые прогрессивно замещаются андроген-продуцирующей тканью (тека-клетки, строма). Этим объясняется тот факт, что стимуляция яичникового стероидогенеза инсулином проявляется преимущественно в виде гиперандрогении. Было высказано предположение, что инсулин/ИФР могут стимулировать как ЛГ-зависимую активность цитохрома Р450с17a в яичниках и АКТГ-зависимую активность Р450с17a в надпочечниках, что, по-видимому, объясняет частое сочетание яичниковой и надпочечниковой форм гиперандрогении у пациенток с СПКЯ.

В норме инсулин, соединяясь со своими рецепторами на поверхности клеток мышечной, жировой и печеночной ткани, регулирует процессы захвата глюкозы, аминокислот, синтез гликогена, ДНК, белка, жирных кислот, транспорт ионов, а также подавление липолиза, глюконеогенеза и апоптоза. Однако в ряде случаев биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина оказывается нарушенным и возникает инсулинорезистентность (ИР). При этом, однако, яичники и надпочечники могут сохранять чувствительность к инсулину, вследствие чего инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) продолжают оказывать стимулирующее воздействие на их функцию, что приводит к увеличению синтеза половых стероидов.

Патогенетические механизмы ИР до конца не известны, многофакторны и у подавляющего большинства пациенток с СПКЯ обусловлены не дефектом инсулинового рецептора, а нарушениями на рецепторном и пострецепторном уровне трансдукции инсулинового сигнала в клетку.

Причиной ИР могут быть факторы, повреждающие клетки-мишени (стресс, гипертермия, сепсис, голодание, уремия, цирроз). ИР обнаруживается при синдроме Кушинга, акромегалии, феохромоцитоме, тиреотоксикозе, инсуломе, наличии антител к инсулиновым рецепторам, ожирении и сахарном диабете. ИР также может наблюдаться и при физиологических состояниях – в подростковом возрасте и при беременности.

ИР усиливается в начале пубертата и нормализуется к его окончанию. Пик ИР приходится на собственно пубертатный период. По данным A. Moran с соавт. (1999), от 3 до 8 % здоровых девочек в возрасте 13–15 имеют ИР.

Наиболее изучен механизм развития гиперинсулинизма и ИР при питании с большим количеством жира. Полагают, что избыток жира в пище может прямо вести к его избытку в крови и по закономерностям глюкозожирнокислотного цикла может переключать метаболизм основных клеток-мишеней на преимущетвенное потребление и окисление жирных кислот. В этом случае тормозится инсулинзависимый транспорт глюкозы, возникает инсулинорезистентность, для компенсации которой развивается гиперинсулинизм.

Для выявления ИР широко используют такие показатели, как FGIR (fasting glucose/insulin ratio) и QUICKI (quintative insulin sensitivity chec index, рассчитывается по формуле 1/log уровня инсулина log уровня глюкозы) [van Hooff M.H.A. et al., 2000]. По данным исследований последних лет, в подростковом возрасте достаточно информативным и простым является индекс HOMA (homeostasis model assesment), который вычисляется по формуле: уровень Ин ^х уровень глюкозы)/22,5 [Porte D., 2006]. К настоящему времени доказано, что индекс НОМА у здорового человека в любом возрасте не должен превышать 3,5 у.е.

Результаты обследования здоровых девочек 13-17 лет с регулярным менструальным циклом представлены в таблице 1.

Таблица 1. Особенности показателей состояния углеводного обмена у девочек-подростков в зависимости от индекса массы тела (ИМТ)

Гиперинсулинемия у девочек-подростков с нарушениями менструальной функции (НМФ) регистрируется у 10-26 при дефиците массы тела (в том числе у 10% – при гипоменструальном синдроме, при 26% – при пубертатных маточных кровотечениях), у 7-37% – у больных с нормальными значениями ИМТ (в том числе у 7% пациенток с вторичной аменореей, наступившей в результате потери массы тела, у 37% – у больных с пубертатными маточными кровотечениями, у 12% – у девочек с гипоменструальным синдромом), у 44-46% больных с избыточной массой тела и ожирением независимо от типа НМФ. ИР выявляется в среднем у 37,6 % девочек с НМФ. Причем ее наличие регистрируется не только при ожирении, но даже у каждой четвертой пациентки с нормальной массой тела и ее дефицитом (рис. 1).

Рисунок 1. Частота инсулинорезистентности среди девочек-подростков с нарушениями менструальной функции

Следует помнить, что длительно существующая гиперинсулинемия в конечном итоге может привести к истощению функциональных возможностей ß-клеток поджелудочной железы и возникновению инсулинзависимого сахарного диабета.

Представляет интерес возможность прогнозирования наличия инсулинорезистентности у девочек-подростков с пубертатными маточными кровотечениями (ПМК) [Дынник А.А, 2012] с использованием специальной таблицы. Проводится последовательное сложение прогностических коэффициентов ПК, при сумме более 13 баллов диагностируется инсулинорезистентность (табл. 2).

Таблица 2. Прогностическая таблица для выявления инсулинорезистентности

Зависимость гормональных показателей (индекс свободного тестостерона, индекс свободного эстрадиола) от величины индекса НОМА обнаружены у девочек-подростков с вторичной аменореей. Имеются данные о более высоком уровне триглицеридов у девочек-подростков с НМФ с ИР, чем при нормальных значениях индекса НОМА.

В литературе широко представлены исследования, подтверждающие ингибирующий эффект инсулина на производство в печени глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Установлено, что у больных с НМФ с ИР сниженные значения ГСПГ были в два раза чаще, а повышенные – почти в 3,5 раза реже, чем у девочек с нормальными значениями индекса НОМА (рис. 2).

Рисунок 2. Удельный вес больных с различными уровнями ГСПГ

Можно предположить, что у части девочек с небольшими задержками менструаций инсулинорезистентность играет компенсаторную роль, приводя к снижению уровня ГСПГ, а, следовательно, повышая содержание в крови свободных фракций половых гормонов.

Как уже упоминалось ранее, еще в 50-е годы прошлого столетия было установлено, что сроки и темпы полового развития девочки самым тесным образом связаны с массой тела. К настоящему времени доказано, что вступление в пубертат обусловлено не столько непосредственно с массой тела, сколько с повышением в крови уровня лептина – гормона белой жировой ткани при достижении определенной массы жировой ткани. Этот гормон не только ответствен за чувство насыщения, но и служит сигналом о достаточном количестве энергии, необходимой для процесса полового созревания, обеспечения регулярности менструаций и способности к репродукции [М.Р. Межлумян, 2008]. Лептин оказывает как прямое, так и опосредованное влияние на синтез половых гормонов яичниками и регулирует овариальный фолликулогенез через контроль секреции гонадотропинов. Уровень лептина в крови повышается параллельно с увеличением процента жировой ткани в общей массе тела. Лептин в период полового созревания стимулирует продукцию ЛГ-РГ, ЛГ и ФСГ, стимулирует и нормализует (совместно с инсулином и ИФР-1) процессы фолликулогенеза в яичниках и продукцию эстрогенов как путем непосредственного влияния на клетки гранулезы фолликулов, так и через центральные механизмы этого процесса. Однако у подростков с ожирением и повышенным уровнем лептина в крови перечисленные пути влияния лептина на функцию яичников не реализуются в связи с возникновением при ожирении лептинорезистнетности.

При определении содержания в крови лептина у 219 девушек-подростков с НМФ установлено, что его средние значения при всех клинических вариантах патологии не отличаются от контрольных. Однако концентрация этого гормона в крови закономерно связана с массой тела – значительно повышена при ожирении и избыточной массе и снижена при ее дефиците у девочек с олигоменореей (ОМ) и вторичной аменореей (ВА), а при ПМК и ВА обнаруживается достоверное снижение его уровня и при нормальном ИМТ (рис. 3).

* – Рu<0,05 по сравнению с контролем

Рисунок 3. Уровень лептина в крови девочек-подростков с НМФ

Анализ индивидуальных показателей уровня лептина выявил их значительную неоднородность. Повышение средних значений концентрации лептина в крови при избыточной массе тела обусловлено довольно часто наблюдающейся гиперлептинемией (53,9 %). У абсолютного большинства девочек с дефицитом массы тела (81,9 %) содержание лептина в крови снижено (уровень лептина 9,4 нг/мл и ниже). Лишь у больных с нормальным ИМТ частота разных уровней лептина зависит от клинического варианта НМФ. Гиполептинемия на фоне нормального ИМТ регистрируется более чем у половины больных с ПМК, достоверно реже, но также довольно часто при ОМ и ВА (рис. 4). Согласно рассчитанной величине отношения шансов, вероятность возникновения НМФ при нормальной массе тела увеличивается в 3,22 раза при снижении уровня Л ниже 9,50 нг/мл, а при дефиците массы тела – в 12 раз.

Рисунок 4. Частота гиполептинемии у девочек с НМФ на фоне нормального ИМТ

Полученные результаты можно расценить как недостаток энергетических возможностей организма, необходимых для поддержания ритмичности и продолжительности менструаций в подростковом возрасте. Очевидно, дефицит энергетических ресурсов относится к важным звеньям патогенеза ПМК у половины девочек с нормальным ИМТ. Это же может быть и причиной нарушений ритмичности менструаций.

Известно, что содержание лептина в сыворотке крови отражает количество энергии, запасенной в организме, и прямо пропорционально количеству жировой ткани, что демонстрирует наличие тесных прямых корреляционных связей между уровнем лептина и ИМТ как у здоровых лиц, так и у девочек-подростков с НМФ.

Однако в ряде исследований было показано, что уровень лептина зависит и от изменений в калорийности пищи. Chan J.L. было показано, что у лиц с нормальными значениями ИМТ при 72-часовом голодании уровень лептина может снижаться от 10 до 40% от исходного показателя без изменения процента жировой ткани в организме. Согласно данным Левенец С.А., Андреевой В.О., подавляющее число больных с ОМ и ВА, возникших после регулярного менструального цикла, с нормальными показателями ИМТ ограничивали себя в еде, что и может объяснять высокую частоту снижения у них уровня лептина. Следует отметить, что это может приводить к снижению показателя Л/ИМТ, что является неблагоприятным фактором в отношении восстановления менструального цикла таких пациенток.

Несмотря на высокий уровень лептина у девочек с избыточной массой тела и ожирением, он не оказывает своего специфического влияния на организм в связи со сформировавшейся лептинорезистенстностью. Индекс Лептин/ИМТ у здоровых девочек колеблется в пределах 0,7-0,9, при избыточной массе тела и ожирении он, как правило, превышает единицу.

Таким образом, определение уровня лептина, инсулина и величины индекса НОМА у девочек-подростков с НМФ позволяют уточнить ряд звеньев патогенетических механизмов формирования патологии.

Список литературы

1. Марчук Н.Ю. Диагностика гиперинсулинемии у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников / Н.Ю. Марчук, А.А. Сергиенко // Здоровье женщины. – 2005. – № 4 (24). – С. 100-102.

2. Мкртумян А.М. Взаимосвязь между гормонами яичников, массой жировой ткани и инсулинорезистентностью / А.М. Мкртумян // Пробл. репродукции. – 2005.- № 5.- С. 55-59.

3. Роль инсулинорезистентности в патогенезе гиперандрогении у женщин с нарушением репродуктивной функции / Е.К. Комаров [и др.] // Проблемы репродукции. – 2005.- № 5.- С. 25-30.

4. Шестакова В.М. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / В.М. Шестакова, О.Ю. Брескина // Эндокринология.- 2002.- Т. 4, № 10.- С. 1-4.

5. Инсулинорезистентность при нарушениях менструальной функции в подростковом возрасте / С.А. Левенец [и др.] // Охрана репродуктивного здоровья – будущее России. – Белгород, 2010. – С. 147–150.

6. Левенец С.А. Содержание лептина и инсулина в крови девочек-подростков с нарушениями менструальной функции на фоне разной массы тела / С.А. Левенец, Т.А. Начетова // Нейроэндокринологоия – 2010: тез. докл. VIII Всероссийской конф. – СПб., 2010. – С. 88–89.

7. Гоженко А.И. Роль лептина в физиологии и патологии репродуктивной системы / А.И. Гоженко // Патология. – 2005. – Т. 2, № 2. – С. 12-16.

8. Пат. 2363002, RU, МПК G01N33/74. Способ прогнозирования восстановления менструальной функции у пациенток с нервной анорексией / В.О. Андреева; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное учреждение Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по новым медицинским технологиям. – № 2008121776/15; заяв. 30.05.08; опубл. 27.07.09

9. Body fat mass, leptin and puberty / W. Kiess [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab.- 2000.- N 13.- P. 717-722.

10. Hyperinsulinemia and human chorionic gonadotropin synergistically promote the growth of ovarian follicular cysts in rats / L. Poretsky, J. Clemons, K. Bogovich et al. // Metabolism. – 1992. – N 8. – P. 903-910.

11. Hyperinsulinemia in polycystic ovary syndrome: relationship to clinical and hormonal factors / A. Vidal-Puig, [et al.] // Clin. Investig.- 1994. – N 11. – P. 853-857.

12. Insulin resistance during puberty: results from clamp studies in 357 children / A. Moran [et al.] // Diabetes.- 1999. – N 10.- P. 2039-2044.

13. Insulin, androgen, and gonadotropin concentrations, body mass index, and waist to hip ratio in the first years after menarche in girls with regular menstrual cycles, irregular menstrual cycles, or oligomenorrhea / van Hooff M.H.A. [et al.] // The journal of clinical endocrinology and metabolism. – 2000. – Vol. 85, N 4. – P. 1394-1400.

14. Lee J.H. Leptin resistance in associated with extreme obesyty and aggregates in families / International journal of obesity and related metabolic disorders / J.H. Lee // J. Inter. Assoc. study obesity. – 2001. – Vol. 25, N 10. – P. 1471-1473

15. Macut D. Leptin and human reproduction / D. Macut, D. Micic // Med. Pregl.- 1998.- Vol. 51, N 9-10.- P. 410-414.

16. Mantzoros C. S. Role of leptin in reproduction / C. S. Mantzoros // Ann. N. Y. Acad. Sci.- 2000.- Vol. 900.- P. 174-183.

17. The impact of insulin secretion on the ovarian response to exogenous gonadotropins in polycystic ovary / A.M. Fulghesu [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. – N 2.- P. 644-648.

18. The Insulin-Related ovarian regulatory system in healh and disease / L. Poretsky [et al.] // Endocrine Reviews.- 1999.- N 4.- P. 535-582.