Семинары

Семинар "СОВРЕМЕННЫЕ ФОРМЫ НАТУРАЛЬНОГО ПРОГЕСТЕРОНА С РАЗЛИЧНЫМИ ПУТЯМИ ВВЕДЕНИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ УГРОЗЫ ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ"

Автор: С.А. Шурпяк

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Акушерство и гинекология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 5 699

Дата проведения:

---

Частота преждевременного прерывания беременности в I и II триместрах продолжает оставаться высокой, составляя основу перинатальных потерь, что и определило направление исследований. В статье представлены данные об изучении эффективности и безопасности применения микронизированного прогестерона у пациентов с угрозой прерывания беременности, привычным невынашиванием беременности и преждевременными родами. В ходе проведенного исследования установлено, что микронизированный прогестерон клинически эффективен при лечении угрозы прерывания беременности, а у беременных из группы высокого риска может профилактировать преждевременные роды.

Ключевые слова: интравагинальный путь введения, сублингвальный путь введения, прогестагены, микронизированный прогестерон, угроза прерывания беременности, преждевременные роды.

 

Вопросы охраны материнства и детства являются приоритетными в современном здравоохранении. Среди них проблемы невынашивания беременности и синдрома потери плода относятся к наиболее актуальным и важным как в научно-практическом, так и медико-социальном аспектах [1–3]. В Украине от 15% до 23% диагностированных беременностей недонашивают до срока своевременных родов, при этом привычноеневынашивание беременности составляет 3–5% всех беременностей [4].

Невзирая на значительные успехи, достигнутые в направлении снижения частоты преждевременного прерывания беременности в І и ІІ триместрах, уровень преждевременного прерывания беременности продолжает оставаться высоким, составляя основу перинатальных потерь [5]. Преждевременные роды, часто являясь следствием некупированной угрозы прерывания беременности или продолжения влияния факторов риска, занимают первое место среди причин неонатальной заболеваемости и смертности, обусловливая 75–95% случаев неонатальной смерти, не связанных с врожденными пороками развития. По данным ВОЗ, ежегодно в мире из 122 млн новорожденных 8 млн детей умирают в неонатальном периоде, при этом около 60% составляют недоношенные дети [6].

Несмотря на многочисленность медицинских, социальных и экологических предикторов потери беременности, в большинстве случаев невынашивание реализуется через сложные взаимодействия иммунной и эндокринной систем, среди которых важную роль играет недостаточность прогестерона [6, 15].

Учитывая изложение выше факты, не удивительно, что предупреждение невынашивания беременности стало одной из приоритетных задач перинатальной медицины. Наиболее целесообразной в этом плане является первичная профилактика самопроизвольных абортов и преждевременных родов, однако в силу социально-экономических и медицинских причин она не всегда возможна и недостаточно эффективна. В связи с этим применяются вторичные меры предупреждения невынашивания беременности, реализуемые путем медикаментозной терапии преимущественно тремя группами препаратов – антипростагландинами, адреномиметиками и гестагенами, при этом последние остаются предметом изучения и дискуссии в отношении приоритетности их применения, эффективности и безопасности [8].

Естественный прогестерон может приниматься перорально, сублингвально, вагинально и внутримышечно. Как правило, при пероральном приеме наблюдается более высокая приверженность к лечению, однако возможно возникновение таких побочных явлений, как тошнота, головная боль, сонливость, при этом в ряде исследований установлен значительный разброс в показателях уровня концентрации прогестерона в крови, что объясняется индивидуальными различиями функционирования пищеварительного тракта [6]. При использовании прогестерона интравагинально наблюдается высокая концентрация препарата в матке и более низкая, но стабильная – в крови [9–12]. Внутримышечное введение хотя и обеспечивает оптимальные уровни прогестерона в крови, однако сопряжено с риском образования абсцессов, олеом и характеризуется меньшей приверженностью пациенток к лечению, особенно при необходимости более длительной терапии [6].

Сублингвальный путь введения имеет преимущества перорального и парентерального введения – высокую приверженность лечению, отсутствие прохождения через пищеварительный тракт, высокую концентрацию препарата в крови и отсутствие побочных эффектов, характерных для внутримышечного введения.

Наличие клинических, лабораторных и цитологических признаков недостаточной функции желтого тела беременности и выработки плацентой прогестерона служит показанием для терапии препаратами прогестагенов (синонимы: прогестины, гестагены). С появлением и непрерывным совершенствованием вспомогательных репродуктивных технологий область применения прогестагенов расширилась – их с успехом используют в программах оплодотворения invitro (ЭКО) для поддержки лютеиновой фазы при индукции суперовуляции, а также в качестве заместительной терапии у женщин с нефункционирующими яичниками в программе донации яйцеклеток (например, при синдроме Шерешевского–Тернера). В этих случаях прогестагены незаменимы, поскольку при отсутствии или несостоятельности (недоразвитии, резистентности) яичников гормональная стимуляция продукции эндогенного прогестерона при помощи хорионического гормона человека (ХГЧ) лишена смысла.

Основными мишенями специфической гормональной активности прогестерона являются репродуктивные органы (матка, влагалище), грудные железы и центральная нервная система (ЦНС). Именно в них обнаружены самые высокие концентрации клеточных рецепторов прогестерона, через которые реализуются его биологические и фармакологические эффекты. Помимо специфической гестагенной активности, прогестерон проявляет высокую антиэстрогенную активность, умеренный антиандрогенный и достаточно выраженный антиминералокортикоидный эффекты, которые обусловлены взаимодействием с клеточными рецепторами андрогенов и альдостерона, с 5α-редуктазой стероидов.

Прогестерон ингибирует вызываемую эстрогенами пролиферацию и корнификацию эпителия слизистой оболочки влагалища, уменьшает образование и повышает вязкость шеечной слизи. Он снижает тонус миометрия, его возбудимость. В грудных железах гормон оказывает влияние на железисто-альвеолярные структуры, подавляет пролиферативный и секреторный процессы в протоках грудных желез. Он участвует в регуляции секреции гонадотропных гормонов гипофиза по типу отрицательной обратной связи, ингибирует овуляцию путем воздействия на нейроэндокринные центры мозга, влияет на психофизиологические функции. Известны многочисленные проявления влияния прогестерона на иммунную систему (супрессия), обмен веществ, мочевыделительную функцию почек и т.д. Общеизвестна ключевая роль прогестерона в гестационном процессе, в частности для сохранения беременности. Оплодотворение яйцеклетки и образование трофобласта предотвращают лизис желтого тела. Его структура и гормональная активность поддерживаются и стимулируются хорионическим гонадотропином. Прогестерон, вырабатываемый желтым телом беременности во всевозрастающем количестве, обеспечивает развитие и сохранение беременности на протяжении первых 12 нед. После 12-й недели основным источником прогестерона становится трофобласт. Динамика содержания прогестерона в крови беременной характеризуется непрерывным ростом; с 25 нг/мл на 5-й день беременности до 130–160 нг/мл в конце 38-й недели. После этого срока уровень гормона снижается. Прогестерон необходим для обеспечения рецептивности эндометрия к оплодотворенной яйцеклетке, ее имплантации в эндометрий и последующего развития. Повышая порог возбудимости маточных мышц, он предотвращает отторжение эмбриона, т.е. обеспечивает сохранение беременности. Большое значение имеет иммуносупрессивный эффект прогестерона для обеспечения толерантности иммунной системы материнского организма к антигенам плода.

Различают натуральные и синтетические прогестагены. Из натуральных прогестагенов только прогестерон имеет практическое применение. Обычно его получают химическим путем, используя в качестве сырья (как и при производстве многих других стероидов) диосгенин, экстрагированный из растения диоскорея. Получаемый продукт ничем не отличается от природного прогестерона.

Среди синтетических аналогов максимальное химическое сходство с прогестероном имеет дидрогестерон (ретро-прогестерон), в молекуле которого (в углеродном кольце В) имеется дополнительная двойная связь, а атом водорода, расположенный у 9-го углеродного атома, и метильная группа в позиции С19 пространственно инвертированы относительно аналогичных атомов в молекуле прогестерона. Эта, казалось бы, незначительная модификация структуры придает стероиду дополнительные свойства, которые нельзя не учитывать. Например, уменьшается в 25 раз, т.е. практически утрачивается присущая прогестерону способность блокировать действие натрийзадерживающего гормона альдостерона на уровне клеточных минералокортикоидных рецепторов в канальцах почек, миокарде, эндотелии сосудов. При наличии отеков это может оказаться неблагоприятным моментом. Отсутствует также присущее прогестерону мягкое и не опасное для плода женского, и тем более мужского пола, антиандрогенное действие, которое объясняют конкуренцией прогестерона с тестостероном в отношении фермента 5α-редуктазы, превращающего эндогенный тестостерон в активную форму – 5α-дигидротестостерон. Последнее считается важным для предотвращения возможного вирилизирующего влияния эндогенных андрогенов на плод женского пола, особенно при их избытке у матери, например, в случае врожденной гиперплазии коры надпочечников или при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Не имея активных 5-α и 5-β метаболитов синтетические аналоги не оказывают благоприятного действия на развитие плода. С другой стороны, не будучи производным 19-нортестостерона (как многие синтетические прогестагены), дидрогестерон не обладает андрогенной активностью.

В то же время во всем мире признана целесообразность применения в период беременности прогестерона в микронизированном виде для вагинального применения или же кристаллического прогестерона в виде масляного раствора для внутримышечных инъекций. Вопрос о допустимости применения синтетических прогестагенов – производных 19-нортестостерона – в США, Австралии и ряде других стран решен однозначно: они включены в категорию абсолютно противопоказанных лекарственных средств, ввиду того что, по данным экспериментальных и клинических исследований, являются потенциально тератогенными (Н. Черкасский, 2001). В ежегодном издании Американской медицинской ассоциации DrugRvaluations прогестерон (в форме вагинальных суппозиториев и масляного раствора для инъекций) упоминался как единственный прогестаген, который можно использовать при угрозе выкидыша и привычном невынашивании беременности. Такое отношение к синтетическим прогестагенам сохраняется даже в том случае, если в экспериментальных исследованиях тератогенный эффект не обнаружен.

В Европе этот вопрос продолжает обсуждаться и решается по-разному в разных странах, что видно на примере даже такого ближайшего аналога прогестерона, как дидрогестерон. Если в России, Украине, Великобритании, Венгрии разрешено его применение с целью сохранения беременности и в программах IVF, то в Германии, Франции, Испании, Греции, Швейцарии, Австрии, Бельгии, Ирландии, Финляндии и других странах, по данным справочной фармакологической литературы, противопоказано или не фигурирует в списке показаний к применению.

В странах постсоветского пространства в отношении синтетических прогестагенов наблюдается другая крайность. В известном справочном руководстве М.Д. Машковского (1998 г.) среди прогестагенов, используемых для сохранения беременности, кроме прогестерона и 17α-гидроксипрогестеронакапроната описаны аллилэстренол, ацетомепрегенол, причем аллилэстренол рекомендуется применять вплоть до седьмого месяца беременности.

Сегодня этот вопрос приобретает особую остроту, поскольку представления о потенциальной тератогенности лекарственных средств значительно расширились (А.Г. Резников, 1994, 1998, 2001). Появилось такое понятие, как «функциональный тератогенез» (термин предложен проф. Г. Дорнером, Германия). Проблема состоит в том, что отсутствие маскулинизирующего или феминизирующего действия лекарственного препарата, применяемого в период беременности, на морфогенез половых органов плода недостаточно для заключения о его безопасности. Результаты многочисленных экспериментов и ряда клинических исследований свидетельствуют о том, что применение некоторых гормональных, антигормональных и нейротропных препаратов в период так называемого программирования у плода развития полового и других форм поведения, а также нейроэндокринной регуляции овариального цикла (половая дифференциация мозга – ПДМ) может нарушать этот процесс. Вызванные этими препаратами патологические изменения обнаруживаются только по достижении половой зрелости и сохраняются на протяжении всего репродуктивного периода жизни индивидуума.

Цель обзора: анализ накопленных данных относительно применения микронизированного прогестерона с сублингвальным и интравагинальным путями введения.

В исследовании, проведенном R. Miles (1994), сравнивали концентрацию прогестерона в эндометрии при различных путях введения в организм: внутримышечном и интравагинальном. В ходе исследования было отмечено, что при интравагинальном пути введения концентрация активного вещества в эндометрии была почти в 10 раз выше.

В одном из исследований (Сicinelli E., 2001), в котором использовали прогестерон, меченный изотопом 99mTc-пертехнетатом, пациенткам одной группы его вводили внутривенно, а другой – интравагинально. В группе интравагинального введения исключили возможность проникновения контрастного вещества через канал шейки матки в полость матки. При внутривенном введении слабое контрастирование матки отмечалось через 6 ч, а при интравагинальном матка контрастировалась уже через час. Приведенные результаты подтверждают возможность резорбции прогестерона непосредственно слизистой оболочкой влагалища.

Данные исследования E.B. DaFonceca подтвердили результаты, свидетельствующие об эффективности прогестерона в предупреждении преждевременных родов [13–17]. Реальный механизм его действия еще не полностью ясен. Однако его клиническая эффективность подтвердилась в данном исследовании снижением числа преждевременных родов с 28,1% в группе плацебо до 13,8% – в группе прогестерона. Различие между двумя группами не может быть объяснено с точки зрения эпидемиологических характеристик, акушерского анамнеза, частоты разрыва плодного пузыря, поскольку эти параметры статистически не отличались. Высокую частоту спонтанных преждевременных родов у пациенток связывают с наличием в анамнезе, как минимум, одних преждевременных родов. Роль прогестерона в пролонгировании беременности окончательно не выяснена. Известно, что прогестерон подавляет действие эстрогенов, ингибируя активность их рецепторов; оказывает прямое действие на биометрические процессы в матке через ее клеточные рецепторы [18–20]. Таким образом, сократительная способность находится под влиянием прогестерона, что доказано в эксперименте на примере стимулируемой электричеством матке кроликов и крыс. В процессе беременности перед самыми родами у некоторых млекопитающих происходит снижение уровня прогестерона и волнообразное возрастание секреции эстрогена и возникают окситоциновые рецепторы в миометрии [20]. Однако у приматов таких изменений не происходит [18, 20]. У людей соотношениепрогестерон–эстроген в сыворотке крови перед родами значительно не изменяется. Уровень прогестерона в крови не снижается, нет выраженных экстраплацентарных мест выработки прогестерона [13, 14]. Однако отмечается уменьшение числа рецепторов прогестерона в миометрии в родах. Этот механизм может играть роль в запуске родов у женщин как при обычной беременности, так и при недоношенности [14, 20–22]. Таким образом, концепция снижения уровня прогестерона перед родами как проблема биологического феномена у людей не может быть оставлена без внимания. Во-первых, такие механизмы доминируют в мире млекопитающих. Во-вторых, во время нормального менструального цикла снижение уровня прогестерона происходит после овуляции и перед ней [13, 14, 21]. В-третьих, удаление желтого тела до 8 нед беременности приводит к спонтанному аборту, аборт также следует за применением фармакологических антипрогестероновых агентов в ранние сроки беременности [15, 16].

В тоже время S. Daya [15], P. Goldstein и соавторы [26] раздельно провели мета-анализ по оценке эффективности прогестинов, и пришли к противоположным заключениям, так как использовали различные агенты. По данным S. Daya, натуральный прогестерон оказался эффективным для предотвращения преждевременных родов, в то время как P. Goldstein, применявший различные синтетические гестагены, получил негативные результаты. Еще одно исследование с применением мета-анализа провел М. Keirse [7]. Он доказал, что 17α-гидроксипрогестеронакапроат является эффективным в профилактике преждевременных родов и преждевременных рождений со степенью 0,43 (0,2–0,89) и 0,5 (0,3–0,85) соответственно. Возможность родов в срок была выше в группе, получавшей прогестерон, β- миметические средства были более эффективны при их совместном применении с прогестероном по сравнению с группой плацебо. Этот важный результат свидетельствует о том, что стероиды могли бы использоваться для стимуляции синтеза сурфактанта альвеолярными клетками второго типа в этот период. В данном исследовании установлено, что вагинальное применение прогестерона у беременных с высоким риском может снижать частоту преждевременных родов.

В исследовании изучали эффективность применения микронизированного прогестерона для интравагинального введения у 30 женщин с маточной одноплодной беременностью и привычным невынашиванием беременности. У женщин, получавших в І и ІІ триместре интравагинально натуральный прогестерон, не отмечено ни одного случая прерывания беременности до 22 нед. У 2 из 30 пациенток в сроке 32–33 нед возникла угроза преждевременных родов. У 26 пациенток беременность завершилась рождением живых доношенных детей с массой тела от 3000,0 до 3450,0 г. Проведенное исследование продемонстрировало клиническую эффективность интравагинального пути введения прогестерона в лечении угрозы прерывания беременности. При своевременно начатой терапии удается пролонгировать беременность до срока 37–38 нед у 86,7% пациенток с начальным низким уровнем эндогенного прогестерона в сыворотке крови [28].

В другом исследовании, в котором изучали особенности и преимущества интравагинального применения гестагенов в клинике невынашивания беременности [27], была продемонстрирована хорошая переносимость прогестерона для интравагинального применения и отсутствие местных и системных побочных реакций. Также при интравагинальном пути введения прогестерона отмечена высокая клиническая эффективность в купировании угрозы прерывания беременности: в течение первых семи дней симптоматика редуцировалась у 10% пациенток, через 5 нед – у 33%. А при своевременно начатой терапии удается пролонгировать беременность у 100% пациенток с исходным низким уровнем эндогенного прогестерона в сыворотке крови.

В то же время в исследовании оценивали влияние микронизированного прогестерона с вагинальным путем введения в период лютеиновой фазы на формирование пиноподий – маркера окна имплантации в программе вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [29]. Результаты данного исследования свидетельствуют о необходимости проведения поддержки лютеиновой фазы в цикле ВРТ с целью повышения рецептивности эндометрия к нидациибластоцисты. А использование микронизированного вагинального прогестерона в дозе 500 мг/сут обеспечивает более полноценное развитие пиноподий в период окна имплантации.

В ходе исследования изучали особые причины потери беременности во ІІ триместре [30]. Был проведен анализ серийных ультразвуковых исследований, изучена зависимость длины шейки матки от наличия дисплазии соединительной ткани. Установлено, что наличие недифференцированных соединительнотканных дисплазий (ДНСТ) у беременной является предпосылкой бессимптомного укорочения шейки матки и цервикальной недостаточностью, что дает основания дополнить подход к профилактике потери беременности во ІІ триместре с позиций прогнозируемого риска, ассоциированного с врожденной аномалией соединительной ткани. В группу риска цервикальной недостаточностью, по мнению авторов, следует включить женщин с НДСТ, с укорочением шейки матки менее 30 мм в сроке до 22 нед, с формированием воронкообразной дилатации канала шейки матки до 50% его длины. В то же время профилактическое использование вагинального микронизированного прогестерона женщинами с НДСТ приводит к снижению у них риска цервикальной недостаточности и преждевременных родов. Авторы считают, что учитывая распространенность дисплазий, которая составляет около 30%, такой подход дает реальную возможность снизить показатель недоношенности на популяционном уровне. Получение данные согласуются с мнением о том, что преимущества прогестерона могут проявляться по-разному в различных группах риска.

По мнению коллектива авторов, в украинской популяции с учетом ассоциативной связи недонашивания с НДСТ следует расширить общепринятые показания к назначению прогестерона (преждевременные роды в анамнезе, экстремальное укорочение шейки менее 15 мм, многоплодная беременность и др.), рассматривая прогестероновую поддержку беременных с НДСТ как способ профилактики преждевременных родов.

О.М. Феськов и соавторы [31] провели исследование по использованию микронизированного прогестерона для лечения бесплодия эндокринного генеза у женщин с гиперпластическими процессами в эндометрии. Комплексное обследование и лечение выполнено у 90 пациенток с эндокринным бесплодием с наличием гиперпластических процессов в эндометрии, которые были разделены на 2 клинические группы по 45 человек в каждой. Для индукции овуляции пациенткам обеих групп назначали Клостилбегит по стандартной методике, но во второй группе проводили предварительную коррекцию гиперпластических процессов эндометрия назначением микронизированного прогестерона. Предложенный метод подготовки женщин с эндокринным бесплодием в сочетании с гиперпластическими процессами в эндометрии способствовал увеличению числа наступления беременности с 33,6% до 62,2% и уменьшению самопроизвольных абортов в сроке до 12 нед – с 37,5% до 14,2%.

По данным Кокрановской библиотеки [32], был проведен обзор, посвященный влиянию прогестерона на преждевременные роды, в ходе которого были проанализированы11 рандомизированных контролируемых исследований с участием 2714 женщин и 3452 новорожденных. Анализ показал, что применение прогестерона (в некоторых исследованиях внутримышечно, в некоторых – вагинально) имеет позитивное воздействие, в том числе пролонгирует беременность.

Особый интерес вызывает исследование, проведенное профессором Т. Пашковским, по оценке переносимости применения природного прогестерона при его интравагинальном введении в І триместре беременности.

Срок беременности на момент включения пациенток в исследование колебался от 5 до 12 нед (средний показатель–    7 нед). Все выбранные для исследования пациентки были госпитализированы в связи с появлением симптомов угрозы выкидыша (незначительное / обильное кровотечение из матки с сопутствующими болевыми ощущениями в подчревной области).

Полученные результаты исследований подтверждают, что беременность, осложненная симптомами угрозы выкидыша, является беременностью с высокой степенью риска, которая требует особенного гинекологического наблюдения до момента родов. У пациенток, прошедших курс лечения интравагинальным прогестероном в І триместре беременности, не наблюдались осложнения в околородовой период, а у их детей отсутствовали врожденные дефекты. Ни одно из осложнений беременности и родов, отмеченное в исследуемой группе, не имело вероятной причинно-следственной связи с применением прогестерона. 81,6% исследуемых пациенток доносили беременность до срока и родили здоровых новорожденных. Результаты исследования свидетельствуют об очень хорошей как местной, так и системной переносимости прогестерона при его использовании в форме интравагинальных таблеток на ранних стадиях беременности.

Также KrzysztofCzajkowski и соавторы получили интересные данные относительно маточно-плацентарного кровообращения на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания, при сопутствующем применении вагинального микронизированного прогестерона или перорального дидрогестерона. Исследователи установили, что применение вагинального прогестерона, но не лечение пероральным дидрогестероном, приводило к снижению пульсации спиральной артерии и индекса резистентности, а также систоло/диастолического соотношения. Незначительное уменьшение индекса пульсации и индекса резистентности маточной артерии наблюдалось в период более 9 нед, и не было связано со схемой терапии. Лечение дидрогестероном сопровождалось только уменьшением систоло/диастолического соотношения маточной артерии. Это свидетельствует о том, что сопутствующий прием вагинального прогестерона нормализует повышенную сосудистую сопротивляемость в данных сосудах, что может привести потенциально к улучшению доставки кислорода и питательных веществ к эмбриону [33].

Также, говоря об использовании прогестерона, следует вспомнить рекомендации Общества акушеров и гинекологов Канады (SocietyofObstetriciansandGynaecologistsofCanada, SOGC) TheUseofProgesteroneforPreventionofPretermBirth (2008). Согласно им, лечение прогестероном показано беременным с предшествующим анамнезом невынашивания беременности, преждевременных родов, а также тем, у которых при трансвагинальном ультразвуковом исследовании на 22–26-й неделе беременности длина шейки матки была менее 15 мм. Терапия прогестероном должна начинаться после 20 нед и завершаться при уменьшении риска прерывания беременности. При отягощенном анамнезе рекомендовано назначать прогестерон интравагинально в суточной дозе 100 мг в день, а беременным с длиной шейки матки менее 15 мм на 22–26-й неделе доза препарата должна составлять 200 мг.

Комитет Экспертов Польской Ассоциации Гинекологов по вопросу места прогестерона в современной гинекологии иакушерстве акцентирует внимание на следующих ключевых вопросах применения прогестагенов:

1. Вагинальное применение микронизированного прогестерона имеет преимущество над пероральным или внутримышечным в связи с более выгодным профилем безопасности и переносимости.
2. Благодаря уникальной фармакодинамической характеристике прогестеронотерапию вагинальными таблетками можно проводить двумя дозами в сутки.
3. Вагинальное применение прогестерона в форме таблеток дает более чем 10-кратное повышение концентрации прогестерона в эндометрии при 7-кратно меньшем уровне в сыворотке крови в сравнении с внутримышечным введением. Это является возможным благодаря механизму, описываемому в литературе как «влагалищно-маточная транспортная система». В результате этого вагинальная прогестеронотерапия связана с минимальной, по сравнению с другими формами введения, нагрузкой для организма гормоном и его метаболитами.
4. Долгосрочное использование прогестерона в форме вагинальных таблеток не влияет на параметры функций печени, липидный профиль сыворотки крови и на уровни ФСГ, ЛГ, кортизола и альдостерона [34].

Также следует отметить, что на рынках Украины и Казахстана присутствует уникальный по способу введения микронизированный прогестерон, который обладает рядом преимуществ:

• Имеет уникальные формы выпуска: таблетки сублингвальные, вагинальные, что дает возможность модификации путей введения для исключения первичного метаболизма в печени.
• Высокая биодоступность как при вагинальном, так и сублингвальномпути введения.
• Максимальная концентрация в тканях при вагинальном применении и стабильная концентрация в крови при сублингвальном приеме.
• Наличие возможности для индивидуального подбора дозировки в зависимости от показаний и ожидаемого терапевтического эффекта.
• Единственный микронизированный прогестерон в дозировке 50 мг обеспечивает удобство применения и коррекции дозы при необходимости.
• Характеризуется отсутствием нежелательных метаболических эффектов: андрогенного, глюкокортикоидного, минералокортикоидного, эстрогенного.
• Препарат также не влияет на свертывающую систему крови, углеводный обмен, липидный обмен; не вызывает задержку жидкости, развитие гирсутизма; не приводит к увеличению массы тела; не имеет тератогенного и эмбриотоксического действия.

ВЫВОДЫ

Проведенный анализ демонстрирует хорошую переносимость микронизированного прогестерона для интравагинального применения и отсутствие местных и системных побочных реакций. Интравагинальный путь введения показал высокую клиническую эффективность в купировании угрозы прерывания беременности. Кроме того, вагинальное применение микронизированного прогестерона у беременных с высоким риском может снижать частоту преждевременных родов. Однако механизмы действия прогестерона еще полностью не ясны и необходимо дальнейшее изучение в этом направлении.

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Моісеєнко Р.О. Актуальніпитанняохорони материнства і дитинства в Україні / Р.О. Моісеєнко // Здоровье женщины. – 2008. – № 4 (36). – С. 64–70
2. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения / [Чайка В.К., Демина Т.Н., Коломийцева А.Г. и др.]. – Севастополь: Вебер, 2001. – 268с
3. Шубина Т.И. Плацентарная недостаточность и комплексный подход к ее лечению в клинике привычного невынашивания / Т.И. Шубина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2009. – Т. 8, № 1. –С. 36–41.
4. Стан здоров’яжіночогонаселення в Україні за 2009 р. Міністерствоохорониздоров’я. Центр медичної статистики. – К., 2010. – 211 с.
5. Weiss J.L., Malone F.D., Vidaver J., Ball R.H., Nyberg D., Comstock Ch.H. et al. Threatened abortion: a risk factor for poor pregnancy outcome, a population-based screening study / Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004. – № 190. – Р. 745–750.
6. Di Renzo G.C., Mattei A., Gojnic M., Gerli S. Progesterone and pregnancy / Curr. Opin. Obstet. Gynecol. – 2005. – № 17.– Р. 598–600.
7. Keirse M.J.N. Progestogen administration in pregnancy may preventpreterm delivery. Br J ObstetGynaecol 1990; 97: 149–154.
8. Costabile L., Gerli S., Manna C., Rossetti D., Di Renzo G.C., Unfer V. A prospective randomized study compar- ing intramuscular progesterone and 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate in patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer cycles / Fertil.Steril.–2001.–№76.–Р. 394–396.
9. Cicinelli E., Schonauer L.M., GalantinoP.,MatteoM.G.,Cassetta R., Pinto V. Mechanisms of uterine specificity of vaginal proges- terone/Hum.Reprod.–2000.–№ 15 (suppl.) – Р. 59–65.
10. Cicinelli E., Ziegler D. New hypothesis: transvaginal progesterone: evidence for a new functional “portal sys- tem” flowing from the vagina to the uterus / Hum. Reprod. Update. – 1999

– № 5. – P. 365–372.

11. Gibbons W.E., Toner J.P., Hamacher P., Kolm P. Experience with a novel vaginal progesterone preparation in a donor oocyte program / Fertil. Steril. – 1998. – № 69. – Р. 96–101.
12. Miles R., Paulson R.J., Lobo R.A., Press M.F., Dahmoush L., Sauer M.V. Pharmacokinetics and endometrial tissue levels of progesterone after administration by intramuscular and vaginal routes: a comparative study / Fertil. Steril. – 1994. – № 62. – Р. 485–490.
13. Keelan J.A., Myatt L., Mitchell M.D. Endocrinology and paracrinologyof parturition. In: Preterm labor. Philadelphia: ChurchillLivingstone1977; 457–491.
14. Mazor M., Hershkomitz R., Cham W. et al. Human preterm birth isassociated with systemic and localchanges in progesterone andestradiol ratios. Am J ObstetGynaecol 1994; 171: 251–256.
15. Daya S. Efficacy of pregestarone support for pregnancy in womenwith recurrent miscarriage: a meta-analysi of controlled trials. Br JObstetGynaecol 1999; 96: 275–280.
16. Chack J.F.I., Lee G., Epstein R., Vetter B. Increased rate of pretermdeliveries in untreated women with luteal phase deficiencies. GynaecolObstet Invest 1992; 33: 183–184.
17. Papiernik-Berkhauer E. Etude en double aveugle d’un medicamentprevenant la survenueprematuree de 1’accouchement chez les femmesarisqueeleved’accouchementprema- ture. In: Edition Shering, Serie4, fiche; 65–68.
18. Amon E. Pretermlabour. In:E.A. Reece, J.C. Hobbins, eds. Medicineof the fetus abd mothers. Philedalohia: Lippincott-Raven 1999; 1529–1579.
19. Fuchs F., Stakeman G. Treatment of threatened premature labor withlarge doses of progesterone. Am J ObstetGynaecol 1960; 79: 172.
20. Fuchs A.R., Fuchs F. Endocrinology of human parturition: a review. BrJObstetGynaecol 1984; 91: 948–957.
21. CunninghamF.G., Macdonald P.G., Gant N.F. et al. Preterm andpostterm pregnancy and fetal growth retardation. In: William’sobstetrics. 20 ed. New Jersy: Prentice-Hall International 1997; 797–826.
22. Bittar E.R., Yamasaki A.A.,Sasaki S., Zugaib V. Cervical fetal fibronectinain patients at increase risk of preterm delivery. Am J Obstet Gynaecol1996; 175: 178–181.
23. Johnson J.W.C., Austin R.L., Jones G.S. et al. Efficacy of 17a- hydroxyprogesteronecaproate in the prevention of premature labor.NEngl J Med 1975; 239: 675–680.
24. Yemini M., Borestein R., Dreazen E. et al. Prevention of prema- turelabor by 17a-hydroxyprogesterone caproate. Am J Obstet Gynaecol1985; 151: 574–577.
25. Papiernik-Berkhauer E. Etude en double aveugle d’un medicamentprevenant la survenueprematuree de 1’accouchement chez les femmesarisqueeleved’accouchementprema- ture. In: Edition Shering, Serie4, fiche; 65–68.
26. Goldstein P., Berrier P., Rosen J. et al. A meta-analysis of randomizedcon- trol trials of progesterone agents in pregnancy. Br J ObstetGynaecol 1989; 96: 265–274.
27. Пирогова В.І. и соавт., Особенности и преимущества интравагинального применения гестагенов в клинике невынашивания беременности (часть ІІ); ЗдоровяУкраїни,№ 13–14. – 2008.
28. Пирогова В.І. и соавт., Гестагени при звичномуневиношуваннівагітності; Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – Т. І, № 2.– 2011. – 154–158.
29. Гюльмамедова Д. и соавт. Oсобенности формирования эндометриальныхпиноподий при поддержкелютеиновой фазы вагинальным микронизированным прогестероном // ЖіночийЛікар, № 5, 2010. –С. 18–23.
30. Назаренко Л.Г. и соавт. Особые проблемы потери беременности во втором триместре // Здоровье женщины, № 4 (70)/2012.
31. Феськов О.М., и соавт. Використання препарату лютеіна для лікуванняендокринноїбезплідності у жінок з гіперпластичнимипроцесами в ен- дометрії /Материалы конференции с международным участием «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии», Судак, 20–22 мая, 2009, Труды КГМУ. – Т. 145, ч.ІІ.– С. 284–286.
32. Dodd JM, Flenady V, Cincotta R, Crowther CA. Prenatal administration of progesterone for preventing preterm birth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4. Art. No.: CD004947. DOI:10.1002/ 14651858.CD004947.pub2.
33. Krzysztof Czajkowski M.D., Ph.Det. al. Маточно-плацентарное кровообращение на ранних сроках беременности, осложненной угрозой прерывания,при сопутствующем применении вагинального микронизированного прогестерона или перорального дидрогестерона // Репродуктивная эндокринология, 2007.

34.    Позиция Комитета Экспертов Польского Комитета Экспертов по дидрогестерону; Przegladmenopauzalny 6/2004.