Семинары

Уважаемые коллеги!
На свидетельстве участника семинара, который будет сгенерирован в случае успешного выполнения Вами тестового задания, будет указана календарная дата Вашего он-лайн участия в семинаре.

Семинар "Врожденные иммунодефицитные состояния у детей"

Автор:

Проводит: Республиканский Медицинский Университет

Рекомендован по специальностям: Педиатрия/Неонатология, Семейная медицина/Терапия

Просмотров: 4 002

Дата проведения: с 29.09.2014 по 29.09.2015


Актуальность проблемы

Первичные иммунодефицитные состояния в клинической практике встречаются  редко (1-2% от всего количества иммунодефицитных состояний), однако в связи с тяжестью клинического течения, недостаточной эффективностью современных методов лечения они являются проблемным разделом педиатрии. Средняя частота первичных иммунодефицитов в популяции составляет 2/1000. Распространенность отдельных форм первичных иммунодефицитов колеблется в диапазоне 1/300  5/1 000 000. Одной из особенностей первичных иммунодефицитов является преобладание в структуре заболеваемости мальчиков (до 80%).

Больные с дефицитом антител составляют 50-75% от общего количества больных первичными иммунодефицитами. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность наблюдается у 10-25% детей с первичными иммунодефицитами. Изолированная недостаточность клеточного иммунитета (Т-лимфоцитов) не превышает 10%. У 18% больных иммунодефицитами наблюдается патология фагоцитоза, у 2% диагностируют дефекты системы комплемента.

Вторичные иммунодефицитные состояния встречаются значительно чаще, данные об их распространенности неоднородны, их частота коррелирует с частотой первичных заболеваний, приводящих к развитию иммунодефицитов.

Общая цель.

Усовершенствовать знания и умения по диагностике и лечению первичных иммунодефицитных состояний у детей.

Конкретные цели.

Выделить основные клинические признаки иммунодефицитных состояний, составить план обследования пациента, поставить наиболее вероятный клинический диагноз первичного иммунодефицитного состояния, составить план адекватных лечебно-профилактических мероприятий.

 Содержание обучения.

Теоретические вопросы.

  1. Онтогенез иммунной системы
  2. Особенности иммунитета новорожденного
  3. Причины развития первичных иммунодефицитов
  4. Классификация первичных иммунодефицитных состояний у детей
  5. Основные признаки иммунодефицитов у детей
  6. Лабораторная диагностика иммунодефицитов
  7. Клинические проявления различных форм иммунодефицитных состояний
  8. Ведение пациента с врожденным иммунодефицитом

Ориентировочная основа деятельности

Во время подготовки к занятию необходимо ознакомиться с основными теоретическими вопросами посредством изучения  источников литературы.

Терминология

Ранний онтогенез иммунной системы

Закладка и активация органов и клеток иммунной системы в онтогенезе происходит согласно полученной генетической информации, сформировавшейся в результате эволюции иммунного ответа. Иммунная система плода, несмотря на свое несовершенство, способна осуществлять как иммунологический надзор, так и противоинфекционную защиту.

Ключевой особенностью внутриутробного развития иммунной системы является формирование отношений мать-плод, что обусловливает супрессорную направленность вектора ее функционирования.

Первые стволовые клетки – предшественники иммунных клеток появляются с 4-й недели в кровяных островках желточного мешка. С 5-й недели кроветворение начинается в фетальной печени, которая может рассматриваться как орган иммунной системы плода.

На 5-7 неделе происходит закладка костного мозга, который с этого момента выполняет функции центрального органа иммунной системы.

С 4-й по 12-ю недели происходит закладка и формирование тимуса. К 6-й неделе тимус приобретает эпителиальную структуру, на 7-9 неделях заселяется лимфоцитами, морфологическое формирование тимуса заканчивается на 12-й неделе внутриутробной жизни. С этого времени Т-лимфоциты, созревающие в тимусе, приобретают способность распознавать антигены.

Закладка вторичных лимфоидных органов начинается на 5-6-й неделе с формирования лимфатических узлов. Миндалины глоточного кольца образуются на 9-14 неделях внутриутробного развития. На 16-20 неделе формируются вторичные лимфоидные органы пищеварительного тракта – Пейеровы бляшки.

Несмотря на то, что закладка первичных и вторичных лимфоидных органов происходит на ранних сроках гестации, их окончательное созревание происходит гораздо позже – в постнатальный период.

Формирование неспецифических механизмов иммунологической реактивности.

Врожденный иммунитет является одним из основных и быстро реагирующих механизмов защиты макроорганизма, способен эффективно работать без стимуляции специфическими антигенами. Неспецифические механизмы защиты включают в себя поверхностные барьеры (кожа и слизистые оболочки), клеточные (нейтрофилы, моноциты, макрофаги, дендритные клетки и натуральные киллеры) и гуморальный факторы (комплемент, антимикробные пептиды и др.). Поскольку влияние антигенов на плод ограничено физиологическими условиями пребывания плода, специфический иммунный ответ не обладает достаточной эффективностью.

К ведущим факторам врожденного иммунитета относят:

  • фагоцитоз (нейтрофилы, моноциты, макрофаги);
  • амплификационные системы (система комплемента, фибронектин, образраспознающие рецепторы, система цитокинов)

У новорожденных уровень экспрессии образраспознающих рецепторов (PRR) сопоставим с уровнем взрослых, но их реакция на патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) инфекционных агентов гораздо ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых индивидуумов. Недостаточная активность сигнальных каскадов, участвующих в проведении возбуждения Toll-подобных рецепторов, обусловливают у новорожденных склонность к развитию гнойных инфекционных заболеваний (чаще стрептококковой и стафилококковой этиологии). Активность функционирования PRR-ассоциированных сигнальных путей увеличивается по мере роста контакта ребенка с микроорганизмами и уменьшения влияния пассивно переданных антител матери. Именно поэтому зрелость неспецифической защиты зависит от календарного, а не гестационного возраста ребенка.

Фагоцитарная система формируется на 7-12 неделе внутриутробного развития и обеспечивается в основном гранулоцитами, хотя в крови плода присутствуют и мононуклеарные фагоциты. Вследствие пониженного хемотаксиса и несовершенства механизмов внутриклеточной бактерицидности фагоцитоз плода преимущественно носит незавершенный характер.

Дендритные клетки (DC) плода и новорожденного характеризуются выраженной недостаточностью антиген-презентующих функции и низкой способностью стимулировать CD4 Th1 клетки. Созревание DC происходит после контакта с патогенами и коррелирует с возрастом ребенка. Количество натуральных киллеров выше, чем у взрослых, однако их активность значительно снижена.

Компоненты системы комплемента обнаруживаются с 6-й недели внутриутробного развития и их эффекторная активность составляет примерно 50% таковой взрослого человека.

С 10-й недели фетального развития начинается синтез цитокинов. Цитокиновая продукция у плода не превышает 40-50% таковой у взрослых.

Формирование адаптивного иммунитета

В-система лимфоцитов плода

На 8-й неделе гестации в фетальной печени плода начинают синтезироваться пре-В-лимфоциты. С 10-й недели В-лимфоциты приобретают способность экспрессировать молекулы sIgM, а с 11-12-й – sIgA, IgG и IgD.

У млекопитающих переход от синтеза низкоаффинных иммуноглобулинов M (IgM) к высокоаффинным IgG осуществлялся в результате мутаций и отбора в герминальных центрах лимфатических узлов, иммунная система плода на этапах эмбриогенеза повторяет этот эволюционный путь развития.

Синтез антител класса IgM плазматическими клетками в эмбриональный период начинается с 20-24-й недели, в это же время в крови определяется присутствие и небольшого количества IgA. Присутствующие в периферическом русле крови плода антитела класса IgG (субклассов IgG1) имеют материнское происхождение. Их трансплацентарная передача начинается с 8-й недели, путем связывания плацентой FS-фрагмента IgG1. До 17-20-й недели гестации концентрация IgG1 в сыворотке крови плода ниже 0,1 г/л. В дальнейшем отмечается быстрое увеличение его концентрации и на 30-й неделе концентрация IgG1 достигает 5-10% уровня, присущего взрослому человеку.

В-лимфоциты новорожденного способны секретировать IgM, но не могут переключаться на синтез IgG и IgA.

Содержание В-лимфоцитов в периферической крови новорожденных достоверно выше, чем у взрослых. Они способны экспрессировать на своей мембране молекулы IgM и IgD. В пуповинной крови новорожденных присутствуют IgM и IgG. Концентрация IgA и IgE очень низкая, может не определяться лабораторно.

У недоношенных детей концентрация IgM и IgG значительно ниже, чем у рожденных в срок. Становление синтеза IgG у ребенка происходит до 3-4-го месяца жизни, но концентрация его остается низкой (30-40% уровня взрослых).

Продукция IgА у новорожденных очень низкая и к концу первого года составляет лишь 25-30% возможностей иммуноглобулинового синтеза взрослых. Секреторные IgA появляются только на 3-4 месяце жизни. Кроме того, новорожденные не способны синтезировать IgE.

Адаптивный иммунитет плода практически полностью обеспечивается материнскими иммуноглобулинами.

Т-система иммунитета плода и новорожденного

Предшественники Т-лимфоцитов – протимоциты (CD7 ) синтезируются в желточном мешке и фетальной печени плода на 7-й неделе беременности. Т-клетки с фенотипом CD4 и CD8 обнаруживаются в крови плода на 14-й неделе гестации.

Как и многие другие системы организма, иммунная система не является полностью функциональной при рождении, и не может обеспечить полноценную защиту новорожденного от инфекционных агентов, поскольку акт рождения – это переход из практически стерильной внутриутробной среды в мир, насыщенный микроорганизмами, механизмы защиты от которых очень ограничены. Первая особенность системы иммунобиологического надзора новорожденного – супрессорная направленность. У плода отсутствуют натуральные Treg клетки, однако в сроке гестации 14-28 недель определяются Т-клетки, которые экспрессируют фактор транскрипции FOXP3, и таким образом обусловливают развитие Treg клеток.

Циркулирующие Т-лимфоциты новорожденного способны экспрессировать маркер тимоцитов CD38 . Среди популяции Т-клеток новорожденного 90% являются наивными Т-лимфоцитами (CD45RA), и только небольшое количество Т-клеток способны формировать иммунологическую память (CD45RO). У плода преобладают СD4 Th2 клетки, что, вполне вероятно, позволяет избегать развития аллоимунного провоспалительного ответа по Th1-типу на антигены материнских тканей.

Т-лимфоциты новорожденных существенно слабее отвечают на антигенные раздражители, чем Т-лимфоциты взрослых.

Уровень цитокинов (IL-1, IL-6, IL-8), продуцируемых Т-клетками составляет только 10-50% уровня взрослых.

Цитотоксическая активность Т-лимфоцитов составляет 30-60% от уровня активности Т-клеток взрослого человека.

Способность Т-системы плода осуществлять реакции «трансплантат против хозяина» проявляется с 13-й недели эмбриогенеза.

Формирование мукозального иммунитета

Мукозальный иммунитет у плода морфофункционально формируется до 28 недели внутриутробного развития, в связи с чем даже недоношенный ребенок старше 28 недель гестации способен продемонстрировать адекватный мукозальный иммунный ответ. С 10 недели гестации эпителиальный барьер способен выполнять барьерную функцию, однако слабость межклеточных контактов обусловливает высокий уровень парацеллюлярной проницаемости, которая способствует во внутриутробном периоде двунаправленному обмену биоактивными молекулами между амниотической жидкостью и сывороткой плода. Уровни амилазы, лизоцима, лактоферрина в слюне плода достаточно высоки и могут осуществлять неспецифическую защиту. Система мукозального иммунитета  плода при отсутствии влияния инфекционных агентов не содержит секреторного IgА, и до рождения ребенка активные В-лимфоциты не концентрируются в лимфоидных фолликулах МАЛТ и БАЛТ. Также отсутствуют клетки, продуцирующие IgD, IgG и IgE. В ротоглоточном секрете с 110-140 дня гестации определяется IgM, а с 180 дня и IgA, преимущественно субклассы IgA1.

После рождения происходит быстрое снижение парацеллюлярной проницаемости эпителиального барьера. Особенно быстрое снижение парацеллюлярного обмена характерно для первых 48 часов жизни ребенка. Быстрое нарастание титров врожденных защитных факторов, таких как лизоцим, амилаза, лактоферрин в течение первых 6 месяцев жизни может обеспечивать достаточную защиту. У новорожденных созревание B-лимфоцитов мукозальной системы иммунитета начинается сразу после рождения и достигает максимума к 12 неделе жизни ребенка.

Секреторный IgM появляется в секретах слизистых оболочек в раннем неонатальном периоде. Продукция IgA хотя и увеличивается в разы во время периода новорожденности и до 4-6 недель жизни достигает своего пика, приближаясь к нижней границе нормального уровня у взрослых только к 18 месяцам, в дальнейшем очень незначительно увеличиваясь в периоде раннего детства. После рождения происходит переключение синтеза секреторного IgA с мономерной на полимерную форму, что также свидетельствует о созревании мукозальной иммунной системы.

Кроме того, в перинатальном периоде преобладают субклассы IgA1, ассоциированные с ответом на белковые антигены, но уровень субклассов IgA2 быстро увеличивается и до 6 месяцев достигает уровня взрослых. Это свидетельствует о постнатальных изменениях в составе и количестве антигенной нагрузки, в частности – преобладании полисахаридных антигенов. У недоношенных новорожденных sIgA появляется в секретах в такие же сроки, как и у доношенных, однако уровни его сохраняются существенно ниже вплоть до 8 месяцев жизни. Процесс дальнейшего развития иммунного ответа слизистой кишечника поддерживается грудным вскармливанием, а также ранней колонизацией кишечника лакто- и бифидумбактериями.

Особенности врожденного иммунитета новорожденного:

  1. Низкий уровень ответа на патоген-ассоциированные молекулярные структуры
  2. Фагоцитоз носит незавершенный характер
  3. Низкая активность естественных киллеров
  4. Дендритные клетки характеризуются выраженной недостаточностью антиген-презентующей функции и низкой способностью стимулировать CD4 Th1 клетки

Особенности адаптивного клеточного иммунитета новорожденного:

  1. Большое количество наивных Т-лимфоцитов (СD45RA)
  2. Отсутствие клеток иммунной памяти
  3. Сложности кооперации Т- и В-лимфоцитов в адаптивный иммунный ответ.

Особенности адаптивного гуморального иммунитета новорожденного:

  1. Неспособность В-лимфоцитов к переключению синтеза иммуноглобулинов с класса IgM на IgG
  2. Позднее начало трансплацентарной передачи материнского IgG
  3. Трансплацентарная передача только субклассов IgG1 и IgG3


Определение понятия 

Первичные иммунодефициты (ПИД) – это группа генетически обусловленных моногенных врожденных нарушений одного или нескольких звеньев системы иммунобиологического надзора.

 Чаще всего первые симптомы ПИД манифестироваться в первые месяцы жизни, однако в некоторых случаях могут проявляться у подростков или взрослых. Больные с тяжелыми ПИД умирают, как правило, в детском возрасте. Хотя при умеренных и легких клинических проявлениях первичных иммунодефицитов больные могут достигать взрослого возраста, практически во всех случаях первичного иммунодефицита прогноз неблагоприятный. В настоящее время описано более 150 различных вариантов первичных иммунодефицитов, однако большинство из них – единичные наблюдения. Несмотря на довольно низкую встречаемость в клинической практике, первичные иммунодефициты отображают строение и функционирование иммунной системы.

  С 1970 Комитет по классификации и определений ПИД при Всемирной организации здравоохранения представляет обновленную информацию по иммунодефицитным состояниям каждые 2 года. На сегодняшний день расшифрована молекулярная основа 150 врожденных иммунодефицитов. Все идентифицированные ПИД разделены на 8 категорий в зависимости от того, в какой части иммунной системы обнаружена дисфункция. Более половины идентифицированных ПИД приходится на долю первичных конституциональных дефицитов антител. Среди других наиболее часто описываемых поражений иммунной системы преобладают поражения системы Т-лимфоцитов, снижение количества или нарушение функции гранулоцитов

  Распространенность отдельных вариантов ПИД значительно варьирует. Так, дефицит IgA встречается с частотой примерно 1: 500 случаев, является наиболее частым, но обычно протекает бессимптомно, в то время как распространенность тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД), синдромов нарушения регуляции иммунной системы, дефектов в системе комплемента 1:100000. Хотя большинство заболеваний относительно редки, в клинической практике они встречаются гораздо чаще, чем принято считать.

  Первичные иммунодефициты чаще характеризуются повышенной склонностью к инфекционным заболеваниям, хотя часть состояний проявляется аутоиммунными и лимфопролиферативными процессами.

  Несмотря на разнообразие клинической картины, первичные иммунодефициты имеют ряд общих признаков, которые позволяют врачу предположить наличие иммунодефицита и провести обследование и лечение (табл.1).

  Табл.1.

«Десять предупредительных признаков» для иммунодефицитных состояний (Pérsio Roxo Júnior, 2009)

1

Более двух случаев пневмонии за год;

2

Более четырех случаев отита за год;

3

Рецидивирующий стоматит или кандидоз в течение двух месяцев;

4

Рецидивирующие абсцессы или экзема;

5

Эпизод тяжелой системной инфекции (менингит, остеоартроз, сепсис);

6

Периодические кишечные инфекции/хроническая диарея;

7

Тяжелая астма, коллагенозы или аутоиммунные заболевания;

8

Побочные эффекты БЦЖ и/или заражение микобактериями;

9

Специфический фенотип, соответствующий синдрому, ассоциированному с иммунодефицитом;

10

Иммунодефицитные состояния в семейном анамнезе.


  Скрининговые методы выявления иммунодефицитов

  1. Общий анализ крови;
  2. Определение количества сывороточных иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA и IgE);
  3. Рентгенограмма пораженных органов, бактериологическое исследование очагов хронической инфекции;
  4. Кожные пробы на гиперчувствительность замедленного типа, определение негативной реакции на вакцинацию живыми вакцинами;
  5. Оценка общей гемолитической активности комплемента (CH50);
  6. Оценка фагоцитоза;
  7. Обследование на ВИЧ;

  После проведения скрининга показана консультация иммунолога, генетика, исследование развернутого иммунного статуса. 

Классификация первичных иммунодефицитов:

МКБ-10:

 D80 Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

 D81 Комбинированные иммунодефициты

 D82 Иммунодефициты, связанные с другими значительными дефектами

 D83 Обычный вариабельный иммунодефицит

 D84 Другие иммунодефициты

В клинической практике используется упрощенная классификация иммунодефицитов, основанная на структурной локализации дефекта в том или ином звене системы иммунитета.

I. Первичный дефицит антителообразования (В-клеточные иммунодефициты)

1. Сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (синдром Брутона);

2. Общий вариабельный иммунодефицит;

4. Селективный дефицит иммуноглобулинов (дисиммуноглобулинемия);

6. Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей (медленный иммунологический старт);

II.Т-клеточные иммунодефициты

1. Синдром Ди Джорджи (гипо-, аплазия тимуса);

2. Хронический слизисто-кожный кандидоз.

III. Комбинированные иммунодефициты: 

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит:

    а) Х – сцепленный;

    б) аутосомно-рецессивный;

2. Атаксия  телеангиэктазия (синдром Луи-Бар);

3. Синдром Вискотта-Олдрича;

4. Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой);

5. Иммунодефицит с карликовостью.

IV. Дефицит системы фагоцитов:

1. Хронический гранулематоз;

2. Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хигаси;

3. Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба);

4. Дефицит экспрессии молекул адгезии.

V.  Дефицит системы комплемента. 

Врожденный ангионевротический отек.

  

Клиническая картина заболевания (симптомы и синдромы)

Клиника наиболее часто встречающихся первичных иммунодефицитов.

  1. Дефицит гуморального (В-звена) иммунитета.

Болезнь Брутона (агаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия).

Локализация дефекта в хромосоме: Xq 21.3  22(b k).

Специфический дефект. Отсутствие В-клеток, низкие уровни всех Ig.

Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими гнойными инфекционными заболеваниями бронхолегочной системы (пневмония, хронический бронхит), носовых пазух (синуситы), среднего уха (отиты), центральной нервной системы (менингиты), кишечника (энтериты, колиты), глаз (конъюнктивиты), кожи (пиодермия), лимфоузлов (лимфадениты), которые вызваны Streptococcus, Haemophilus, Staphylococcus, Pseudomonas и др. Устойчивость к вирусным инфекциям в целом сохранена, хотя встречаются случаи тяжелых энтеровирусных полирадикулоневритов и поствакцинального полиомиелита. Для больных с врожденной гипогаммаглобулинемией типичны гипоплазия небных миндалин и периферических лимфоузлов, отставание в физическом развитии, артриты, агранулоцитоз. Частые инфекционные заболевания, как правило, начинаются на 5-9-ом месяце жизни, когда материнский IgG прекращает защищать организм ребенка.

Заболевание встречается редко (1:50 000), имеет рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Болеют только мальчики; при сборе семейного анамнеза очень важно уточнить, не было ли подобных заболеваний у представителей мужской линии.

Течение заболевание тяжелое, с частыми рецидивами. Важен диагностический симптом  лимфатические узлы, селезенка, печенка не реагируют увеличением на воспалительный процесс.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (общая вариабельная гипогаммаглобулинемия, ОВИН).

Локализация дефекта в хромосоме: 6p21.3

Специфический дефектСнижение уровня IgM, IgA, IgG. Количество В-лимфоцитов в норме или снижено. Дефицит антителообразования. Часто встречаются дефекты функции гепатоспленомегалия, постинфекционное отставание в физическом развитии, артриты,

Т-лимфоцитов. 

ОВИН- первичное иммунодефицитное состояние, проявляющееся у лиц любого пола повторными бактериальными инфекциями. Заболевание может возникать в любом возрасте, хотя у детей чаще всего манифестирует в раннем возрасте.

Лабораторная диагностика ОВИН основывается на выявлении (минимум двукратном) суммарной сывороточной концентрации IgG, IgA, IgM. По сути, ОВИН представляет собой вариант наследственной гипогаммаглобулинемии (D80.0) и требует такого же комплекса лечебно-диагностических мероприятий, как врожденная гипогаммаглобулинемия.

Селективный дефицит иммуноглобулинов (дисгаммаглобулинемия).

Специфический дефектснижение уровня Ig.

Клинические особенностиЗаболевание обусловлено снижением в сыворотке крови уровня одного-двух, но не трех основных классов Ig при нормальном или повышенном содержании других. Чаще встречается селективный дефицит IgA (1:500-700 лиц) и редко IgG и IgM. Самые тяжелые клинические проявления наблюдаются при снижении уровня IgG2. Могут болеть взрослые.

Избирательный дефицит иммуноглобулина А (ИД IgA) (синоним – селективная недостаточность иммуноглобулина А) – первичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся обнаружением у детей старше 1 года сывороточной концентрации IgA  при отсутствии признаков вторичного ИДС (например, атаксии-телеангиэктазии). Избирательный дефицит иммуноглобулина А может обнаруживаться случайно у практически здоровых людей. Однако этому ИДС сопутствует повышенная частота респираторных инфекций, инфекций ЛОР-органов, кожи, слизистых, мочеполовых и кишечных инфекций. Помимо повышенной восприимчивости к инфекциям, ИД IgA предрасполагает к аллергии (атопическому дерматиту и бронхиальной астме), ИД IgA сопутствует повышенная частота аутоиммунных заболеваний (склеродермии, ревматоидного артрита, витилиго и др.)

Преходящая гипогаммаглобулинемия детей (ПГД) (медленный иммунологический старт) (синонимы: транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста) – иммунодефицитное состояние, диагноз которого ставится детям в возрасте от 1 года до 5 лет при снижении сывороточной концентрации одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM при исключении других иммунодефицитных состояний.

Специфический дефектнизкие уровни Ig. Транзиторная гипогаммаглобулинемия является доброкачественным иммунодефицитным состоянием и по существу представляет собой затяжной (пролонгированный) вариант физиологического состояния гипогаммаглобулинемии, свойственной детям в возрасте 3-6 месяцев, когда запасы полученных внутриутробно материнских IgG истощаются, а собственный синтез еще недостаточен. Такое «естественное иммунодефицитное состояние» встречается у 5-8% грудных детей и обычно проходит до 1,5-4 лет. Характерно наличие неизмененных лимфатических узлов и миндалин. Транзиторная гипогаммаглобулинемия может обнаруживаться у практически здоровых детей как случайная находка. Однако у детей с транзиторной гипогаммаглобулинемией может обнаруживаться повышенная частота респираторных инфекций, инфекций кожи, слизистых, мочеполовых и кишечных инфекций.

Клинические особенности. Рецидивирующие гнойные заболевания, в семьях  часто иммунодефицит. Начало заболевания с 3-5 месяцев до 2-4 лет. Заболевание характеризуется тем, что здоровый (чаще всего 5-6-месячный) ребенок внезапно, без видимых причин начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почек, дыхательных путей.

  1. Дефицит клеточного (Т-звена) иммунитета

Синдром Ди Джорджи (Ди Георге) (гипо-, аплазия тимуса) – изолированный Т-клеточный иммунодефицит.

Характеризуется триадой клинических проявлений: гипоплазия тимуса и/или паращитовидных желез и врожденным пороком сердца. Составляет 5-10% общего количества первичных иммунодефицитов.

Специфический дефектДизэмбриогенез: порок развития третьего-четвертого глоточных карманов, возникающий между шестой и десятой неделями гестации, приводящий к нарушению развития тимуса, щитовидной и паращитовидной желез. Вовлечение первого и второго жаберных карманов приводит к пороку развития лицевых структур, а заинтересованность пятого кармана проявляется широким спектром врожденных пороков сердца с частым вовлечением дуги аорты.

Клинические особенности. У большинства больных отмечаются диспластичные черты лица. Наиболее характерны диспластичные ушные раковины, гипертелоризм, широкая переносица, “рыбий рот”, антимонголоидный разрез глаз. У части детей наблюдаются и более грубые аномалии, такие как микрогнатия и незаращение твердого и мягкого неба. Гипокальциемия различной степени тяжести и отсутствие тени вилочковой железы при рентгенографии грудной клетки относятся к частым проявлениям. Гипопаратиреоидизм проявляется гипокальциемическими судорогами, которые возникают с первых дней жизни. У всех больных отмечается задержка умственного развития. Врожденные пороки сердца и магистральных сосудов также относятся к наиболее характерным и тяжелым признакам заболевания. Т-клеточный иммунодефицит приводит к рецидивирующим вирусным, паразитарным, бактериальным инфекциям и микозам. Однако уровень сывороточных иммуноглобулинов у таких больных не нарушен. У детей могут возникать необычные, вплоть до смертельного исхода, реакции при вакцинации живыми, аттенуироваными вакцинами вируса кори, полиомиелита, при вакцинации БЦЖ. 

Хронический слизисто-кожный кандидоз.

Специфический дефект. Селективный дефицит ответа Т-клеток на Candida-антиген. Гуморальный ответ не нарушен.

Клинические особенностиХарактеризуется хроническим поражением кожи, ногтей, волосистой части головы и слизистых оболочек, которые вызывает Candida albicans. В основе заболевания лежит уникальный дефект реагирования Т-звена иммунитета: на фоне нормального количества Т-лимфоцитов и их нормального пролиферативного ответа на фитогемагглютинин отмечается резкое снижение способности Т-лимфоцитов к  активации и продукции лимфокинов (в частности, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов) в присутствии антигена Candida albicans. При этом ответ на другие антигены может быть не нарушен. Кожные тесты гиперчувствительности замедленного типа на антиген Candida также негативные. Вместе с тем, гуморальный ответ на антиген Candida не нарушен. Характерны аутоиммунные эндокринные заболевания.

  1. Комбинированные Т- и В-иммунодефициты.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит.

Х-сцепленный тип.

Специфический дефект. Нарушение дифференцировки ствольной клетки в В- и Т-лимфоциты. Дефект гамма-цепи рецептора к интерлейкину 2 (IL-2) на Т-лимфоцитах..

Аутосомно-рецессивный тип.

Локализация дефекта в хромосоме: Xq 13-21.1.

Специфический дефект. Мутация гена тирозинкиназы ZAP-70  трансдуктора сигнала в Т-лимфоцитах, необходимого для их пролиферации. Характерно отсутствие CD8 клеток в периферической крови.

Клинические особенности. Рецидивирующие инфекционные заболевания, исхудание, задержка развития. Характерны лимфопения и гипоплазия тимуса. Количество и функция Т-лимфоцитов снижены. Гипогаммаглобулинемия, снижение уровня В-лимфоцитов. Снижены кожные тесты и продукция антител. Больные умирают в первые 1-2 года жизни от вирусной, бактериальной, протозойной инфекции или микоза.

Синдром Луи-Бар, атаксия  телеангиэктазия с аутосомно-рецессивным типом наследования.

Локализация дефекта в хромосоме: 11q 22.3(atm)

Специфический дефект. Нарушение функции Т- и В-лимфоцитов. Снижение уровней Ig А, Ig E и IgG. Гипоплазия тимуса, селезенки, лимфатических узлов, миндалин.

Клинические особенности. Телеангиэктазия кожных покровов и глаз; прогрессирующая атаксия мозжечка; рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей вирусной и бактериальной природы; бронхоэктатическая болезнь; повышение уровня альфа-фетопротеина. В перспективе  поражение нервной, эндокринной, сосудистой систем, злокачественные опухоли. Заболевание чаще диагностируется в 5-7-летнем возрасте одинаково часто у мальчиков и девочек. У половины больных отмечается отставание в умственном развитии, адинамия, ограниченность интересов. В редких случаях продолжительность жизни больных составляет 20-40 лет.

Синдром Вискотта-Олдрича (СВО, ИД сцепленный с Х-хромосомой)

Локализация дефекта в хромосоме: Xp.11-11.3 (WASP)

Специфический дефект. Нарушение активация CD4 и CD8 клеток. Нарушение продукции IgM к капсульным бактериям (пневмококки). Уровень IgG в норме. Уровень IgА и IgE повышен. Изогемагглютинины снижены или отсутствуют. Количество В-лимфоцитов, как правило, в норме.

Клинические особенности. СВО- первичное иммунодефицитное состояние Х-сцепленного типа, проявляющееся триадой симптомов, определяющихся у мальчиков с раннего возраста: 1) повышенная восприимчивость к инфекционным заболеваниям (частые ОРЗ, бронхолегочные инфекции, инфекционные заболевания кожи, слизистых  оболочек, мочевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта);

2) геморрагический синдром, обусловленный тромбоцитопенией;

3) атопический дерматит и экзема.

Первые проявления заболевания возможны с 2  5 месячного возраста, наблюдается триада  экзема, тромбоцитопения, частые пиогенные инфекционные заболевания. Впоследствии развиваются аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, геморрагический синдром (мелена, пурпура, носовые кровотечения). С возрастом возможна стабилизация состояния. 

Иммунодефицит с повышенным уровнем иммуноглобулина М (сцепленный с Х-хромосомой).

Локализация дефекта в хромосоме:Xq 26.27.

Специфический дефект. Отсутствие на Т-хелперах CD40 лиганда. Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов за счет контакта молекул Сd40лиганд – CD40 является критическим событием, необходимым для переключения В-клеток с синтеза IgM на синтез иммуноглобулинов других изотипов и формирования клонов плазматических клеток соответствующей специфичности. Низкие уровни IgG, А и Е.

Клинические особенности. Болеют мальчики. Характерны рецидивирующие бактериальные инфекции, повышена частота оппортунистических инфекций, в частности, обусловленных Pneumocystis carinii.

Метафизарная хондродисплазия Мак-Кьюсика(синдром коротконогих карликов, синдром хрящево-волосистой гипоплазии). Для иммунодефицита с синдромом коротконогих карликов характерен аутосомно-рецессивный тип наследования.

Клинические особенности: непропорциональное телосложение с момента рождения, низкорослость, конечности короткие и толстые; вокруг шеи, конечностей выраженные кожные складки, зубы малых размеров, неправильной формы, сплющивание тел позвонков, поясничный лордоз, сплющивание грудной клетки, искривление нижних ребер наружу, искривление нижних конечностей, гипермобильность суставов, которая сопровождается расширением амплитуды движений, дефекты формирования волос. Характерен синдром кишечной мальабсорбции, целиакия, рецидивирующие инфекционные заболевания.

  1. Дефекты фагоцитоза.

Синдром Чедиака-Стейнбринка-Хигаси.

Специфический дефект. Потеря нейтрофилами способности высвобождать лизосомальные ферменты при сохранении способности к слиянию фагосом и лизосом. Нарушение хемотаксиса.

Клинические особенности. Характеризуется альбинизмом, фоточувствительностью кожи и тяжелыми рецидивирующими пиогенными инфекциями, которые вызваны, прежде всего, стрепто- и стафилококками. У таких больных нейтрофилы содержат гигантские лизосомы, которые сохраняют способность сливаться с фагосомами, но теряют способность высвобождать ферменты, содержащиеся в них. Как следствие этого развивается нарушение переваривающей способности микроорганизмов.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е (синдром Джоба).

Специфический дефект. Снижена продукция γ-интерферона  Тh1. Повышена продукция IgE; высвобождается гистамин который нарушает хемотаксис нейтрофилов.

Клинические особенности. Характеризуется рецидивирующими, так называемыми холодными абсцессами кожи и подкожной клетчатки, лимфоузлов, повторными гнойными отитами с холодным течением, хронической экземой. Абсцессы получили название холодных из-за отсутствия нормальной воспалительной реакции. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в т.ч. деструктивных (в 50%), абсцессы печени. Характерными соматическими признаками являются атипичный “атопический дерматит”, диспластические черты лица, спонтанные переломы трубчатых костей.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ)

Специфический дефект. Нарушена бактерицидная функции нейтрофилов вследствие неспособности последних вырабатывать активные формы кислорода, необходимые для кислород-зависимого киллинга фагоцитированных микроорганизмов.

Преобладающий тип наследования – Х-сцепленное (80% больных – мужского пола), однако существует также аутосомно-рецессивная форма заболевания.

Клинические проявления: Болезнь обычно начинается в раннем детстве, но изредка ее манифестация задерживается до подросткового возраста. Наблюдаются гнойные инфекции кожи, подкожно-жировой клетчатки, лимфатических узлов, деструктивные пневмонии, остеомиелиты, абсцессы печени. Характерны рецидивирующие инфекции, обусловленные грамотрицательными и грамположительными микроорганизмами, вырабатывающими каталазу (Staph. aureus, Serratia, Escherichia, Pseudomonas). Вирусные и паразитарные инфекции не свойственны. Наблюдаются различные виды грибковой инфекции из родов Aspergillus, вызывающие пневмонии или диссеминированные инфекции, и Candida, поражающая преимущественно слизистые оболочки и мягкие ткани.

Для больных ХГБ характерно задержка физического развития, холодные абсцессы после вакцинации BCG. Может возникать нарушение проходимости желудочно-кишечного и мочеполового трактов (образование гранулем). 

  1. Дефицит системы комплемента. 

Дефицит компонентов системы комплемента. Первичный дефицит компонентов системы комплемента встречается реже, чем другие первичные иммунодефициты: частота их составляет всего 1% общего количества первичных иммунодефицитов. Генетические дефекты описаны для большинства компонентов комплемента  Clq, Clr, Cls, С2, С4, СЗ, С5, С6, С7, С8 и С9. Все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу; гетерозиготы могут быть обнаружены при лабораторном обследовании: у них уровень дефектного белка комплемента снижен наполовину по сравнению с нормой. Наиболее часто в человеческой популяции встречается дефицит С2: приблизительно один из 100 человек является гетерозиготным по дефекту этого белка.

Самым частым клиническим симптомом, который ассоциируется с дефектами ранних компонентов комплемента (С1, С2, С4), является иммунокомплексное заболевание. В то же время врожденные дефекты поздних компонентов комплемента (С5, С6, С7, С8) ассоциируются с рецидивирующей гонококковой и менингококковой инфекцией. Дефицит СЗ клинически проявляется рецидивирующей пиогенной инфекцией. Таким образом, найденные клинико-иммунологические ассоциации подтверждают важность системы комплемента: 1) в элиминации и/или солюбилизации (разрушении) иммунных комплексов; 2) в антибактериальной защите; 3) в механизмах опсонизации.

В клиническом плане важными являются также врожденные дефекты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора (С1 ингибитора эстеразы) и СЗb-инактиватора (фактор I). Дефицит С1-ингибитора клинически проявляется врожденным ангионевротическим отеком. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Такие больные склонны к рецидивирующим атакам подкожных отеков, которые могут локализоваться в любой части тела. 

Врожденный ангионевротический отек.

Специфический дефект. Недостаточность ингибитора первого компонента комплемента,  С1-ингибитора (С1-ИНГ).

Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Основным клиническим симптомом заболевания является рецидивирующий отек кожи и слизистых оболочек без признаков воспаления. Самая частая локализация отека: конечности, лицо, слизистая оболочка полости рта, зева, гортани, желудка и кишечника.

Клинические особенности врожденной формы ангионевротического отека, отличающие его от аллергического отека: 1) ограниченность по площади; 2) плотная консистенция; 3) белая расцветка; 4) относительная безболезненность при локализации в коже; боль, тошнота и диарея при отеке слизистой оболочки желудка и кишок; 5) отсутствие зуда; 6) изредка – наличие макуло-папулезной и эритематозной сыпи, которая не зудит; 7) отсутствие ассоциации с крапивницей.

Отек слизистой оболочки кишечника может быть причиной непроходимости, а отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей  привести к асфиксии.

К факторам, которые провоцируют развитие отека, относятся:

1.  травматические:

а) манипуляции с зубами;

б) тонзилэктомия;

в) эндотрахеальные манипуляции;

г) случайная травма;

2.  физическое перенапряжение;

3.  менструация;

4.  беременность;

5.  эмоциональный шок;

6.  тревога, стресс.

В 1/3 случаев причинные факторы развития отека не установлены. Достаточно часто больные указывают на то, что за несколько часов до развития отека в этом месте они чувствуют покалывание или ощущение сжатия.

Длительность ангионевротического отека, как правило, 24-72 часа. Этот признак также можно использовать для дифференциальной диагностики с аллергическим ангионевротическим отеком, для которого характерное более быстрое исчезновение.

Частота появления отека у разных больных варьирует. Некоторые больные не имеют отеков в течение нескольких лет, но вслед за этим могут переносить его неоднократно в течение короткого времени. У других отеки развиваются постоянно. Интересно, что в последние два триместра беременности и во время родов ангионевротический отек не развивается.


Диагностика первичных иммунодефицитов. 

Собирают анамнез и проводят физикальное исследование. Это позволяет предположить, какое звено иммунитета преимущественно поражено, и запланировать лабораторные исследования.

I. Анамнез

1. Рецидивирующие инфекции дыхательных путей  типичное проявление иммунодефицитов. Наиболее распространенные возбудители  Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, а также некоторые анаэробные бактерии.

Особенности инфекций дыхательных путей при иммунодефицитах:

– Хроническое течение, осложнения, например хронический гнойный средний отит, мастоидит, менингит, сепсис.

– Затяжной характер обострений, низкая эффективность лечения.

– Тяжелое течение бактериальных инфекций. Любой рецидив тяжелой инфекции требует тщательного обследования для исключения иммунодефицита.

Следует помнить, что дефекты системы фагоцитоза сопровождаются развитием заболеваний, вызванных каталазапозитивными микроорганизмами (Staphylococcus aureus), дефицит системы комплемента  заболеваниями, инициированными Neisseria spp.

2. Атопические заболевания в анамнезе (в том числе семейном) нехарактерны для иммунодефицитов. Следует учитывать, что проявления атопических заболеваний могут быть схожи с проявлениями иммунодефицита. 

3. Задержка развития. Наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного иммунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Другие причины задержки развития при иммунодефицитах  хронические инфекции.

4. Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при любом иммунодефиците и обычно обусловлены инфекциями, вызванными Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеропатогенными штаммами Escherichia coli или вирусами, например ротавирусами или цитомегаловирусом.

5. Гестационный возраст и вес при рождении. У недоношенных, гестационный возраст которых составляет менее 30-32 нед, из-за недостатка материнских IgG, поступивших через плаценту, отмечается гипогаммаглобулинемия.

6. Вакцинация живыми вирусными вакцинами может вызывать инфекционные осложнения у больных с недостаточностью клеточного иммунитета.

II. Физикальное исследование. Для больных с тяжелым иммунодефицитом характерны бледность, вялость, раздражительность, похудание. При нормальном развитии и уровне физической активности ребенка диагноз иммунодефицита маловероятен. При физикальном исследовании обращают внимание на следующее.

1. Рост и вес ребенка. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета часто отмечается задержка развития, поскольку у них часто наблюдается хроническая диарея. Большинство детей с недостаточностью гуморального иммунитета развиваются нормально. Динамика физического развития ребенка служит показателем эффективности лечения иммунодефицита.

2. Лимфатическая система. При недостаточности гуморального и клеточного иммунитета небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефицитах, например  синдроме гиперпродукции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии наблюдаются увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

3. Кожные покровы и слизистые оболочки. У детей с недостаточностью клеточного иммунитета (синдром Ди Джорджи, синдром Вискотта-Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит), в отличие от здоровых грудных детей, наблюдается кандидоз кожи и слизистых, который характеризуется тяжелым и длительным течением. Для кандидоза, протекающего на фоне иммунодефицита, характерно следующее: 1) отсутствие предрасполагающих факторов (лечение антибиотиками или кортикостероидами, заражение при кормлении грудью); 2) затяжное течение; 3) неэффективность лечения; 4) рецидивирующее течение; 5) кандидоз пищевода; 6) стойкое поражение кожи.

При недостаточности фагоцитов часто наблюдается пародонтит.

Иммунодефициты, особенно тяжелая недостаточность клеточного иммунитета, часто сопровождаются изъязвлением языка, слизистой рта и кожи вокруг заднего прохода.

Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки характерны для недостаточности фагоцитов. При нарушении адгезии лейкоцитов и синдроме гиперпродукции IgE возможны хронические абсцессы. Среди других кожных проявлений иммунодефицитов можно отметить следующие:

– Сыпь, напоминающая себорейный дерматит,  при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

– Диффузный нейродермит  при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта-Олдрича, синдроме гиперпродукции IgE и гипогаммаглобулинемии.

– Поражение кожи, напоминающее таковое при красной волчанке,  при недостаточности компонентов комплемента C1q, C1r, C4, C2, C5, C6, C7 и C8, изолированном дефиците IgA и общей вариабельной гипогаммаглобулинемии.

– Дерматомиозит  при X-сцепленной агаммаглобулинемии и иногда при дефиците C2.

Позднее отпадение пуповины наблюдается при нарушении адгезии лейкоцитов. Оно обусловлено дефицитом молекул клеточной адгезии CD11/CD18 на поверхности лейкоцитов и проявляется снижением их фагоцитарной активности.


Лабораторные методы исследования

Скрининговые методы выявления иммунодефицитов

  1. Общий анализ крови
  2. Определение количества сывороточных иммуноглобулинов
    (IgG, IgM, IgA и IgE)
  3. Рентгенограмма пораженных органов, посевы из очагов хронической инфекции
  4. Кожные пробы на гиперчувствительность замедленного типа, определение негативной реакции на вакцинацию живыми вакцинами
  5. Оценка общей гемолитической активности комплемента  (CH50)
  6. Оценка фагоцитоза
  7. Обследование на ВИЧ

С помощью скрининг-тестов можно выявить следующие виды ПИД:

  • Х-сцепленную агаммаглобулинемию
  • Общую вариабельную иммунологическую недостаточность (ОВИН)
  • Гипер-IgM-синдром
  • Селективный дефицит IgA
  • Тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Синдром Вискотта-Олдрича
  • Дефициты в системе комплемента

Общий анализ крови позволяет выявить анемию, лейкопению или тромбоцитопению. Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов. Нейтропения и лимфопения могут быть вторичными, например, при инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, применении некоторых лекарственных средств, особенно иммунодепрессантов. При выявлении нейтропении или лимфопении общий анализ крови повторяют. У больных с недостаточностью клеточного иммунитета часто наблюдается эозинофилия. Нарушение адгезии лейкоцитов сопровождается стойким лейкоцитозом. Для синдрома Вискотта-Олдрича характерно уменьшение числа и размера тромбоцитов. При некоторых иммунодефицитах, например синдроме гиперпродукции IgM и тяжелом комбинированном иммунодефиците, наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения.

Нормальные показатели в общем анализе крови позволяют исключить ряд врожденных иммунодефицитов:

  • Нормальное абсолютное количество лимфоцитов  исключить Т-клеточный дефект;
  • Нормальное абсолютное количество нейтрофилов  исключить врожденную нейтропению и большинство форм нарушения адгезии лейкоцитов;
  • Нормальное количество тромбоцитов  исключить синдром Вискотта-Олдрича;
  • Присутствие телец Хауэлла  Жолли предполагает наличие асплении;
  • Нормальные показатели СОЭ позволяют исключить хроническую бактериальную или грибковую инфекцию.


Количественное определение IgG, IgM и IgA. Результаты оценивают с учетом возрастных норм. Нормальным считается уровень иммуноглобулинов, находящийся в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для данного возраста. При снижении уровня иммуноглобулинов более чем на 2 стандартных отклонения от возрастной нормы ставят диагноз гипогаммаглобулинемии.

Оценку клеточного иммунитета проводят с помощью кожных проб, основанных на аллергических реакциях замедленного типа. Антигены для проведения проб подбирают на основании данных анамнеза. Положительная реакция позволяет исключить тяжелую недостаточность клеточного иммунитета, отрицательная же неинформативна, если отсутствуют анамнестические сведения о контакте с антигенами, использованными для постановки проб. Примерно у 85% здоровых взрослых реакция с одним или несколькими антигенами положительна (диаметр волдыря превышает 5 мм). У детей положительные реакции с теми же антигенами наблюдается реже, чем у взрослых, с возрастом частота положительных реакций возрастает. У детей младше 2 лет для кожных проб используют антигены Candida albicans.

Гемолитическая активность комплемента позволяет оценить функциональную активность компонентов классического пути его активации (C1C9). Нормальная гемолитическая активность комплемента не исключает недостаточность его отдельных компонентов или нарушение альтернативного пути активации.

Наиболее информативно при диагностике недостаточности комплемента одновременное определение гемолитической активности комплемента и уровней C3 и C4.

– Одновременное снижение уровней C3 и C4 и гемолитической активности комплемента свидетельствует об активации комплемента по классическому пути, например вирусами при остром вирусном гепатите или иммунными комплексами.

– Нормальный уровень C3 при низком уровне C4 и сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность C4. Это наблюдается при наследственном отеке Квинке, малярии, у некоторых больных СКВ.

– Нормальный уровень C4 при низком уровне C3 и сниженной гемолитической активности комплемента наблюдается при врожденной недостаточности C3, недостаточности ингибитора C3b и активации комплемента по альтернативному пути, например эндотоксинами грамотрицательных бактерий. Уровень C3 также снижен у новорожденных, при обширных ожогах и истощении.

– Нормальное содержание C3 и C4 при сниженной гемолитической активности комплемента указывает на недостаточность других компонентов комплемента. В этом случае показаны дополнительные лабораторные исследования.

Дополнительные лабораторные исследования

Если результаты основных лабораторных исследований не позволили поставить или подтвердить диагноз, проводят дополнительные расширенные лабораторные исследования. Поскольку нарушение разных звеньев иммунитета нередко наблюдается одновременно, при выявлении патологии показано полное исследование иммунной системы. Его обычно проводят в специализированных лабораториях. До постановки диагноза лечение не начинают.

Исследование фагоцитоза показано при хронических и рецидивирующих бактериальных инфекциях, если исследование гуморального и клеточного иммунитета не выявило отклонений от нормы. Недостаточность фагоцитов может быть обусловлена нарушением миграции, хемотаксиса, адгезии фагоцитов, а также нарушением собственно фагоцитоза. Кроме того, недостаточность фагоцитов может быть обусловлена дефицитом опсонинов (антител и комплемента) и нарушением метаболизма фагоцитов.

Оценка фагоцитарной активности  наиболее информативный способ исследования опсонинов и функционального состояния фагоцитов. В норме в течение 2 ч фагоцитами поглощается и разрушается около 95% бактерий. При хронической гранулематозной болезни число разрушенных бактерий не превышает 10%, а внутри лейкоцитов обнаруживаются жизнеспособные бактерии. Присутствие живых бактерий в лейкоцитах при инкубации с сывороткой здорового свидетельствует о нарушении переваривания бактерий в отсутствие снижения способности к захвату бактерий. Повышенное содержание жизнеспособных бактерий в надосадочной жидкости при инкубации с сывороткой больного свидетельствует о дефиците опсонинов.

Пренатальная диагностика и генетическое консультирование. На сегодняшний день установлено, что многие иммунодефициты являются наследственными заболеваниями: известен тип их наследования, выявлена локализация дефектного гена, определен продукт этого гена. В настоящее время стало возможным выявление носительства дефектного гена.

 

Лечение заболевания 

Больные с иммунодефицитами требуют особого внимания и нуждаются не только в постоянной медицинской помощи, но и в психологической и социальной поддержке.

Основные принципы лечения больных с врожденными иммунодефицитами:

1. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

2. Генная терапия

3. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов и белками продуктами дефектных генов

4. Антимикробная терапия и профилактика инфекционных осложнений иммунодефицита

5. Иммуномодулирующая терапия (интерферон-гамма, гранулоцит-колониестимулирующий фактор)

6. Иммунопрофилактика управляемых инфекций (по возможности).

Трансплантация стволовых клеток предполагает введение в организм пациента с врожденным иммунодефицитом донорских стволовых полипотентных клеток, которые имеют нормальный геномный состав и формируют лимфоидный и миелоидный ростки кроветворения. У ряда пациентов (с ТКИД, синдромом Вискотта-Олдрича и др.) удается достигнуть полного восстановления иммунологических функций после проведения трансплантации стволовых клеток.

Генная терапия предполагает введение в клетки больного с иммунодефицитом нормальной копии дефектного гена. В гемопоэтических клетках больного полноценный ген вместе с вирусным вектором встраивается в геном, благодаря чему становится возможным синтез полноценного белка. Происходит восстановление функции иммунной системы, полное или частичное излечение больных первичными иммунодефицитами.

Заместительная терапия предполагает введение в организм веществ, продукция которых нарушена при иммунодефиците. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов является основным методом лечения гипогаммаглобулинемий (кроме селективного дефицита IgA и транзиторной гипогаммаглобулинемии), позволяет восстановить содержание IgG. Заместительная терапия препаратами иммуноглобулина проводится постоянно пожизненно больным с гипогаммаглобулинемией, а такжепациентам с комбинированными иммунодефицитами на этапе подготовки к трансплантации стволовых клеток.

При проведении заместительной терапии внутривенный иммуноглобулин назначается в дозе 400-500 мг/кг каждые 3-4 недели с целью достижения минимального уровня IgG 5 г/л и снижения частоты инфекционных заболеваний. У некоторых пациентов с повышенным уровнем катаболизма иммуноглобулинов возникает необходимость введения больших доз иммуноглобулина.

Кроме препаратов для внутривенного введения в последние годы в некоторых странах используются иммуноглобулины для подкожного введения. Они вводятся еженедельно в дозе 100 мг/кг/неделю. Преимуществом этого метода является меньшая инвазивность процедуры, возможность проведения ее в домашних условиях.

Профилактика инфекций показана всем больным с иммунодефицитами, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците.

Полная изоляция грудных детей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и содержание их в стерильных боксах позволяет устранить контакт с микробами. Неполная изоляция менее эффективна, поскольку тяжелые инфекции при иммунодефицитах вызывают даже непатогенные для здоровых людей микроорганизмы. Для снижения риска инфицирования в домашних условиях необходимо, чтобы больной спал в отдельной кровати, имел собственную комнату, избегал контакта с инфекционными больными.

Антимикробные средства

Лечение инфекцийПри лихорадке и других проявлениях инфекции антимикробную терапию начинают немедленно, не дожидаясь результатов посева и определения чувствительности возбудителя. Если лечение неэффективно, по результатам посева и определения чувствительности возбудителя назначают другой препарат. Схемы лечения те же, что у больных с нормальным иммунитетом. При неэффективности антимикробных средств следует заподозрить микобактериальную, вирусную, протозойную или грибковую инфекцию.

Иммуномодулирующая терапия:

Иммуномодулирующая терапия является неэффективной или малоэффективной при ПИД.

Однако для лечения некоторых форм первичных иммунодефицитов применяется иммуномодулирующая терапия, которая позволяет целенаправленно стимулировать активность или пролиферацию отдельных клеток.

Препараты интерферона-гамма (IFN-γ)применяются в лечении таких первичных иммунодефицитов, как хроническая гранулематозная болезнь и дефекты функции макрофагов с нарушением путей активации в системе IL-12-23/INF-γ с целью стимуляции активности макрофагов и более эффективного уничтожения ними внутриклеточных возбудителей.

Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) как стимулятор гемопоэза занимает важное место в лечении тяжелой врожденной нейтропении, циклической нейтропении.

Рекомендованная литература 

  1. Иммунология детского возраста (под ред. проф. А.Ю.Щербины и проф.Е.Д.Пашанова)- М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2006, 432 с.
  2. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология.  К.: ООО «Полиграф плюс», 2006.- 482 с.
  3. Щербина А.Ю., Косачева Т.Г., Румянцев А.Г. Первичные иммунодефицитные состояния: вопросы диагностики и лечения // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. – 2010. – Т. 9, № 2. – С. 23-31.
  4. Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей// Иммунология. – 2005. – Т. 26, № 1. – С. 36-44.
  5. Rich Robert R. et all. Clinical Immunology. – 2008, Elsevier Limited
  6. Geha R.S. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee/ R.S.Geha, L.D.Notarangelo, J.L.Casanova, H.Chapel, M.E.Conley, A.Fischer, L.Hammarström, S.Nonoyama, H.D.Ochs, J.M.Puck, C.Roifman, R.Seger, J.Wedgwood; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee// J. Allergy Clin. Immunol.  2007.  Vol. 120, № 4.  P. 776-794.

Тестовый контроль

Вопрос 1: Распространенность первичных иммунодефицитов среди всего количества иммунодефицитных состояний составляет:

Вопрос 2: Образование антител в организме угнетается при:

Вопрос 3: Какие из перечисленных особенностей НЕ характерны для иммунодефицита с преимущественной недостаточностью антител:

Вопрос 4: Какие из перечисленных клинических проявлений более характерны для болезни Брутона:

Вопрос 5: Какие из перечисленных лабораторных проявлений более характерны для болезни Брутона:

Вопрос 6: Какие из перечисленных лабораторных проявлений более характерны для селективного дефицита Ig A:

Вопрос 7: Что из перечисленного НЕ характерно для селективного дефицита Ig A:

Вопрос 8: Какое из перечисленных проявлений наиболее характерно для тяжелых комбинированных иммунодефицитов:

Вопрос 9: Какие из перечисленных лабораторных проявлений характерны для синдрома Вискотта-Олдрича:

Вопрос 10: Какие из перечисленных проявлений более характерны для синдрома Вискотта-Олдрича:

Вопрос 11: Какие из перечисленных проявлений более характерны для синдрома Ди Джорджи (гипоплазия тимуса):

Вопрос 12: Какие из перечисленных заболеваний НЕ характерны для синдрома Ди Джорджи (гипоплазия тимуса):

Вопрос 13: Какие из перечисленных проявлений более характерны для синдрома Луи-Бар:

Вопрос 14: Какие из перечисленных заболеваний более характерны для дефектов активации С5 – С9 компонентов комплемента:

Вопрос 15: Показания к назначению препаратов иммуноглобулинов:

Вопрос 16: На приеме у врача мальчик 5-ти лет у которого начиная с  3-месячного возраста в анамнезе рецидивирующий отит, пневмония, диарея, синусит, часто с одновременным наличием двух и более очагов инфекции. Уровни IgA, IgM, IgG снижены. Назовите наиболее вероятный диагноз:

Вопрос 17: Ребенок 11 лет поступает в приемное отделение с предварительным диагнозом: пневмония. Из анамнеза известно, что ребенок несколько раз в год переносит пневмонии и синуситы, вызванные Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza. Иммунологическое обследование наиболее вероятно выявит дисфункцию:

Вопрос 18: Девочка 14 лет, страдающая хроническим ринитом, попала в ДТП. После верификации диагноза разрыва селезенки было запланировано хирургическое вмешательство. В период подготовки к спленэктомии была начата трансфузия компонентов крови. В самом начале трансфузии у девочки развилась гипотензия, отек верхних дыхательных путей. Какое из следующих состояний может объяснить развитие анафилактической реакции?

Вопрос 19: Ребенок 3-х лет на приеме у педиатра по поводу частых заболеваний респираторного тракта и периодически возникающей диареи. При обследовании уровень IgA – 0,05 мг/л. Назовите наиболее вероятный диагноз: